MXPA05005871A - Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa. - Google Patents

Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.

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MXPA05005871A
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alkylene
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Faucher Anne-Marie
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Abstract

En la presente memoria se describen los compuestos de formula Ar1-X-W-Ar2 en la que Ar1 y Ar2 representan grupos arilo caracterizados generalmente como heterociclos aromaticos (p. ej. imidazolilo o tetrazolilo) o carbociclos (p. ej. fenilo o naftalenilo); los grupos arilo estan opcionalmente sustituidos o fusionados con otros heterociclos o carbociclos; los grupos arilo estan opcionalmente sustituidos o fusionados con otros heterociclos o carbociclos; los grupos arilo pueden llevar sustituyentes tales como alquilo, halo u O-alquilo. X es un heteroatomo, un enlace de valencia o un metileno divalente opcionalmente sustituido, y W representa un espaciador; los espaciadores tipicos incluyen alquileno divalente o radicales alquileno-amido,-amido u -oxi, que pueden estar opcionalmente sustituidos (p. ej. hidroxilo u oxo). Un compuesto tipico es un derivado de 2-(N-naftaleniltetrazoliltio)-N-(2-nitrofenil)acetamida. Los compuestos tienen actividad inhibidora contra las cepas de tipo salvaje y doble o simple mutantes del VIH.

Description

INHIBIDORES NO NUCLEOSIDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su uso, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o profilaxis de la infección del VIH, y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos que son activos contra el VIH de tipo salvaje y imitantes resistentes al NNR I.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad conocida como síndrome de inrounodeficiencia adquirida (SIDA) está causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , particularmente la cepa conocida como VIH-1. Para que el VIH sea replicado por una célula huésped, la información del genoma viral debe integrarse en el ADN de la célula huésped. Sin embargo, el VIH es un retrovirus, que significa que su información genética está en forma de ARN. Por lo tanto, el ciclo de replicación del VIH requiere una etapa de transcripción del genoma viral (ARN) en ADN, que es lo inverso de la cadena normal de acontecimientos . Una enzima que ha sido denominada apropiadamente transcriptasa inversa (RT) lleva a cabo la transcripción del ARN vírico en ADN. El virión del VIH incluye copias de la RT junto con el ARN vírico .
Se conocen tres funciones enzimáticas de la transcriptasa inversa; actúa como una ADN-polimerasa dependiente de ARN, como una ribonucleasa, y como una ADN-polimerasa dependiente de ADN. Actuando como una ADN-polimerasa dependiente de ARN, la RT transcribe una copia de ADN monocatenario a partir del ARN viral. Actuando como una ribonucleasa, la RT destruye el ARN viral original, y libera el ADN recién producido del ARN original. Finalmente, actuando como una ADN-polimerasa dependiente de ADN, la RT construye una segunda cadena de ADN complementario, utilizando la primera cadena del ADN como una plantilla. Las dos cadenas forman un ADN de doble varado que se integra en el genoma de la célula huésped mediante otra enzima llamada integrasa. Los compuestos que inhiben las funciones enzimáticas de transcriptasa inversa del VIH-l inhibirán la replicación del VIH-1 en células infectadas. Tales compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de la infección del VIH-l en los seres humanos, como se demostró mediante los inhibidores de RT conocidos tales como 3 ' -azido-3 ' -desoxitimidina (AZT) , 2 ',3'-dideoxiinosina (ddl) , 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (ddC) , d4T, 3TC, Nevirapine, Delavirdine, Efavirenz, Abacavir, y Tenofovir, los principales fármacos aprobados de este modo para uso en el tratamiento del SIDA. Como con cualquier terapia anti-viral, el uso de los inhibidores de la RT en el tratamiento del SIDA conduce finalmente a un virus que es menos sensible al fármaco en cuestión. La resistencia (sensibilidad reducida) a estos fármacos es el resultado de las mutaciones que se producen en el segmento de la transcriptasa inversa del gen pol . Se han caracterizado varias cepas mutantes del VIH y la resistencia a los agentes terapéuticos conocidos se cree que se debe a las mutaciones en el gen de la RT. Uno de los mutantes más comunes clínicamente observados de los inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa es el mutante K103N, en el que una lisina ( ) del codón 103 ha sido mutada en un residuo de asparagina (N) . Otros mutantes, que aparecen con una frecuencia variable durante el tratamiento utilizando los anti-virales conocidos, incluyen los mutantes simples Y181C, G190A, Y188C y P236L, y los mutantes dobles K103N/Y181C, K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I. Como el uso anti-viral en la terapia y prevención de la infección del VIH continúa, se espera que incremente la aparición de nuevas cepas resistentes. Por lo tanto, existe una necesidad actual de nuevos inhibidores de la RT que tengan diferentes patrones de eficacia contra los distintos mutantes resistentes . Los compuestos de esta invención se pueden caracterizar por ser dos grupos de arilo unidos por un espaciador. Relativamente hablando, la estructura de los compuestos de diarilo unidos es mucho más simple que los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 descritos anteriormente. Por consiguiente, es sorprendente el descubrimiento de esta actividad para los compuestos de diarilos unidos. De hecho, la clase general de compuestos de diarilos unidos se ha descrito más a menudo como agentes fotográficos. Por ejemplo, la EP 0436190, la patente Norteamericana No. 5,124,230 y la patente Norteamericana No. 6,221,573. Sólo unas pocas publicaciones han reportado propiedades farmacodinámicas o terapéuticas de esta clase. Tales referencias pueden resumirse como sigue: Patente Norteamericana No. 4,186,131 y la patente Norteamericana No. 4,252,815 describen que ciertas (feniltetrazoliloxi) propil-arilaminas poseen acciones bloqueantes anti-arrítmicas y ß-adrenérgicas . La patente Norteamericana No. 4399285 se relaciona a las amidas sustituidas del ácido tetrazoliloxicarboxilico que se afirma que son herbicidas. Kejha et al., Cesk. Farm., 39, 294 (1990) reportaron que una serie de derivados 1-fenil-5-tio exhiben una actividad analgésica. Toth y Simón, Monatsh. Chem. , 125(8-9), 977 (1994) reportan que ciertos ésteres del ácido carbámico unidos con tetrazol-5-tiol exhiben actividades plaguicida, herbicida y anti-fúngica . La patente Norteamericana No. 5990126 describe que ciertos derivados diarilsulfuro son antagonistas del receptor del ácido N-metil-D-aspártico . La patente Norteamericana No. 6,245,817 Bl y la relacionada WO 98/35955 describen que los compuestos ot-alcoxiamida y -tioalcoxiamida son antagonistas del receptor ???5 y, consecuentemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad. La WO 01/16357 A2 reporta que N- (4-metoxifenil) -2-{ (1-fenil-lfí-tetrazol-5-il) tio} -acetamida es un inhibidor de las fosfatasas de alcohol de azúcar con aplicación posible como agente anti-fúngico . La EP 0035046 Bl y las patentes Norteamericanas relacionadas Nos. 4,540,703, 4,663,323 y 4,766,120 describen derivados de tetrazol que tienen un anillo adicional heterocíclico insaturado; se reivindica que los derivados son fármacos anti-ulcerosos y anti-inflamatorios . Lagoja et al., Helv. Chim. Acta, 85, 1883 (2002) se relaciona a una serie de derivados 1, 2 , 4-triazol que inhiben la replicación del VIS, del VIH-1 y del VIH-2. También, la WO 02/070470 describe una serie de derivados de triarilo conectado a benzofenona como inhibidores de transcriptasa inversa del VIH, útiles en el tratamiento de las infecciones víricas. Además, una búsqueda de CAS Chemical Registry System (2002) reveló las estructuras pero no la utilidad de' numerosos derivados de la JNT-aril-2-arilacetamida. Por ejemplo, 2-{{l-(l-naftalenil) -lH-tetrazol-5-il} tio} -N- (2-nitrofenil) acetamida, No. de registro 310456-59-8; N- (4-bromofenil) -2 - { { 1- (3 , 4-dimetilfenil) -lfí-tetrazol-5-il}tio}acetamida, No. de registro 431890-67-4; 2-{ {l- (2,4-difluorofenil) -lH-tetrazol-5-il} tio} -N-(2 , 6-dimetilfenil) acetamida, No. de registro 335207-29-9; y N-(2,4, 6-trimetilfenil) -2-{ {l- (2,4, 6-trimetilfenil) -lH-tetrazol-5-il} tio}acetamida, No. de registro 385383-12-0.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 1 para la fabricación de un medicamento para tratar la infección del VIH en un humano infectado por el VIH. Los compuestos son potentes inhibidores del tipo salvaje (WT) y cepas doble mutantes de la RT del VIH-1, particularmente la doble mutación K103N/Y181C. En un primer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar la infección del VIH en un humano, el compuesto se representa con la fórmula 1: Ar^X-W-Ar2 (1) en donde Ar1 es (i) un heterociclo de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S; el heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo de (C3.-4) , cicloalquilo de (C3-7) ¡ cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de {C1-3) - , en donde el alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo puede estar monosustituidos con -OH; y/o fenilo cuando el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de N; en cualquier ejemplo, el heterociclo opcionalmente sustituido con: fenilo, fenilmetilo, heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, fenilo fusionado-carbociclo insaturado o saturado de 5 ó 6 átomos, fenilo fusionado(carbociclo insaturado o saturado de 5 ó 6 átomos) }metilo, o fenilo fusionado-heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos; cada uno del fenilo, fenilmetilo, heterociclo aromático, fenilo fusionado-carbociclo, fenilo fusionado- (carbociclo) metilo o fenilo fusionado-heterociclo aromático a su vez está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo de (Ca-6) , cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3^7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2_6) , 0-alquilo de (C1-4) , S-alquilo de (C1-4) , halo, CF3, 0CF3, OH, N02, CN, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci_e) o nitro, fenilmetilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6 o nitro, S02N¾, S02-alquilo de (Cx- , C(0)NH2, CÍOjOR1, R2R3, morfolino o 1-pirrolilo, en donde R1 es H o alquilo de (¾-4) , y en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) ; en donde los sustituyentes son compatibles estéricamente ; o (ii) carbociclo de 5 ó 6 átomos saturado o insaturado sustituido con fenilo o naftilo, el carbociclo saturado o insaturado, o el fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con los mismos sustituyentes 1 a 3 como se definió para los sustituyentes en la sección (i) ; o (iii) benzimidazol opcionalmente N-sustituido con fenilo o un fenilo fusionado-carbociclo como se definió en lo anterior; X es un heteroátomo seleccionado de O, S, SO, S02 o NR4' en donde R4 es H o alquilo de (¾-4) ; o X es un enlace de valencia o CR4AR4B, en donde R4A y RB cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci-4) ; y en donde X es un heteroátomo, que incluye NR4 : W es un radical divalente seleccionado de: (a) (CR5R5A)a_2-C(ZA)NR6 en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci~4) , R6 es H o alquilo de (Ci-4) , y ZA es oxo o tioxo; (b) D-C(ZB) en donde D es alquileno de (¾_ ) , alquileno de (<¾_4) -0 o alquileno de (Ci_4) -NR7 en donde R7 es H o alquilo de (¾-4) , y ZB es oxo o tioxo ; (c) C¾C (Zc)NR7A-alquileno de (Ca_4) en donde Zc es oxo o tioxo y R7A es H o alquilo de (0?-4) ; (d) alquileno de (d-4) -NR7BC (ZD) NR7C en donde R7B y R7C cada uno independientemente es H o alquilo de (Cx- ) , y ZD es oxo o tioxo; (e) alquileno de (Ci_4) opcionalmente sustituido con OH, u opcionalmente disustituido con OH cuando el alquileno de (C1-4) contiene de 2 a 4 átomos de carbono; alquenilo de (C2-4) opcionalmente sustituido con halo;, o cis- o trans- (CH?)^^ / ; o (f) {alquileno de (Ci_4)}-0 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH; (g) {alquileno de (Ci_4)}-NRa opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH, y R8 es H o alquilo de (<- -4) ; (h) alquileno de (Ci_4) -C (ZE) alquileno de (C1-4) en donde ZE es oxo o tioxo; o (j) (CR^K-z-NR6- (CRSR5A)2.2 en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci-4) , Rs es H o alquilo de (C1-4) ; o cuando X es un enlace de valencia: W es {alquenilo de (C2-4) }C (0) NR8A, cis- or irans- {C 2) 2^_^C{0)HR o cis- or trans- .^CiO) R en donde R8A y R8B cada uno son H o alquilo de {C - ) ; o cuando X es CR4AR4B como se definió en lo anterior: W se selecciona de {alquileno de (Ci- ) } C (O) NR8C, S {alquileno de (C1-4) }-C(0)NR8D, 0-{alquileno de (Ci_4) }C(0)NR8E, NR8F- {alquileno de (C1-4)}-NR8G en donde R8C, R8D, R8E, R8F y R cada uno independientemente es H o alquilo de (C3.-4) ; y Ar2 es (i) un fenilo o piridinilo seleccionado de las fórmul s en donde R9, R10 y R11 cada una independientemente representa : H, alquilo de (Ci_s) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2-6) °~ alquilo de (¾_6) , S-alquilo de (C^s) , halo, CF3í OCF3, OH, M02, CN, -NRN1RM2, -C(0)R21, -alquilo de (Ci_3) -C (O) R21, -C(O)0R22, -alquilo de (Ci_3) -C (O) OR22, -S02-alquilo de (C1-3) -C (O) OR22, en donde R21 es alquilo de (Ci_4) y R22 es H o alquilo de (Ca_4) ; C(0)NH2; -alquilo de (C1-3) -C (O) H2, S (O) -alquilo de (Ci-4) , S02-alquilo de (Cx_4) , S02NH2, fenilo, fenilmetilo, fenil-S02-, 2-, 3- o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, N02, alquilo de (Ci-3) y CF3; en donde los sustituyentes R9, R10 y R11 son estericamente compatibles; en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci_e) , por lo cual RN1 y RN2 pueden unirse covalentemente uno a otro para formar juntos con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -O-, -S- o ~NRN3- en donde RN3 representa H, ~C(0)OR22, alquilo de (d-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci_3) , en donde R22 es H o alquilo de (Ci_4) ; o (ii) Ar2 es un fenilo fusionado- (anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (Ci-4) , 0-alquilo de (Ci- ) , S-alquilo de (Ci_ ) , N02 o halo; o (iii) Ar2 es un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, o un fenilo fusionado-heterociclo de 5 ó S átomos, el heterociclo aromático o fenilo fusionado-heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (¾_ ) , 0-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_4) , N02 o halo; o (iv) Ar2 es ftalimida y W es alquileno de (C1-4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. Además, un segundo aspecto de esta invención proporciona compuestos de la fórmula 1: Ar^X-W-Ar2! en donde Ar1 es R representa Cl, Br; COO-alquilo de (C1-4) y si R9 es N02, Cl o Br, entonces R13 puede también representar F o CH3 ; R31 , R3 , R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de [ Cx-6 ) , cicloalquilo de (C3- 7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (C1-3) , alquenilo de (C2.6) , · O-alquilo de (<-V4) , S-alquilo de (¾_4) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, S02NH2, S02-alquilo de (¾_4) , C (O) OR1 en donde R1 es H o alquilo de (¾_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4) ; R30 representa H, Cl, Br, COO-alquilo de (Ci_4) R12C es un fenilo de la fórmula en donde R13C, R1 C y R15C cada uno independientemente representa H, alquilo de (Ca-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ca_3) , alquenilo de [ C2-e ) , O- alquilo de (Ca_4) , S-alquilo de (C1-4) , halo, CF3í OCF3, OH, N02í CN, S02 H2/ S02-alquilo de (C2_4) , CÍOjOR1 en donde R1 es H o alquilo de (¾_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4) ; siempre que al menos uno de R , R y R es de otra manera que hidrogeno; o en donde R30, R31, R32, R33 son como se definieron en lo anterior; y R20A es H, alquilo de (Ci_ ) , cicloalquilo de (C3_7) o cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci-3)-, en donde el alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo pueden estar monosustituidos con -OH; y X es 0 o S W es CH2C(0)NR6 en donde R6 es H o alquilo de (Ci-4) ; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde R9 es halo o N02; y si R13 es Cl o Br entonces R9 también puede representar alquilo de (Ci-3) ; R1D, R11 se seleccionan cada uno independientement del otro del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci_s) cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci-3) , alquenilo de (C2-e) , O-alquilo de (Ci_6) , S-alquilo de (Ci-6) / halo, CF3r OCF3, OH, N02, CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (Ci-3) -C(0)R21, -C(0)OR22, -alquilo de (d-3) -C (O) OR22, -S02-alquilo de (¾-3) -C (O) OR22 , en donde R21 es alquilo de (C1-4) y R22 es H o alquilo de (Ca_4) ; -alquilo de (¾_3) -C (0)NH2, C (0)NH2, S (0) -alquilo de (C1-6) , -S02-alquilo de (Ci-6) , -S02-fenilo, -S02~ NH2, fenilo, fenilmetilo, 2-, 3- o -piridinilo, 1-pirrolilo, por lo que el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (Ci_3) y CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 1 como se definió en lo anterior y más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección por el VIH. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 1 como se definió en lo anterior y más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un profármaco del mismo, en combinación con uno o más fármacos anti-retrovirales . De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula 1 como se define en lo anterior y más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la infección del VIH, que comprende un compuesto de la fórmula 1 como se define en lo anterior y más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéutic mente aceptables. De acuerdo a un sexto aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1 en donde Ar1 y Ar2 son como se definen en lo anterior y más adelante, X es S u 0 y W es (CRSR5A) i-2 C(0)NRs, en donde R5, RSA y R€ cada uno independientemente del otro es H o alquilo de (Ci- ) , que comprende: a) hacer reaccionar un tiol o alcohol de la fórmula Ar^X-H con un éster alquilo ?-halo-alcanoico de la fórmula Y- (CR5R5A) !_2C (O) ORA en donde Y es halo y RA es alquilo de (C^) , en la presencia de una base, para obtener el correspondiente éster de la fórmula Ar1-X- (CR5R5) 1-2C (O) ORA, seguido por la hidrólisis del éster en el correspondiente ácido en donde RA = H, y acoplando el último ácido con una amina aromática de la fórmula general HNRS-Ar2 en la presencia de un fármaco acoplador para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1 en donde Ar1, Ar2, X y W son como se definen en la presente; o b) hacer reaccionar un tiol o alcohol de la fórmula A ^X-H en donde Ar1 y X son como se definen en la presente con una anilida de la fórmula Y- (CR5RSA) 1-2C (O) NR6-Ar2 en donde Y, R5 , R5A, Rs y Ar1 son como se definen en la presente, en la presencia de una base para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Las siguientes definiciones se aplican a menos que se indique de otra manera: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de (Ci_ ) " , solo o en combinación con otro radical, se quiere referir a radicales alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (Pr) , 1-metiletilo (iPr) , butilo (Bu), 2-metilpropilo (iBu) , y 1 , l-dimetiletilo (tBu) , donde se indican las abreviaciones comúnmente utilizados en los paréntesis . Como se utiliza en la presente, el término "O-alquilo de (C3.-4) " , solo o en combinación con otro radical, se refiere a los radicales alcoxi que contienen de uno a cuatro átomos de carbono e incluye metoxi (OMe) , etoxi (OEt) , propoxi (OPr) , 1-metiletoxi (OiPr) , butoxi (OBu) y 1, 1-dimetiletoxi (OtBu) , donde se indican las abreviaciones comúnmente utilizados en los paréntesis . Como se utiliza en la presente, el término "S-alquilo de (C1- ) " , solo o en combinación con otro radical, se refiere a radicales alquiltio que contienen de uno a cuatro átomos de carbono e incluye metiltio, etiltio, propiltio, (1-metiletil) tio, butiltio y (1, 1-dimetiletil) tío. Como se utiliza en la presente, el término "halo" significa a un radical halógeno seleccionado de bromo, cloro, flúor o yodo . Como se utiliza en la presente, el término "alquileno de (Ci-4) " , solo o en combinación con otro radical, significa a un radical de alquilo divalente derivado por la remoción de dos átomos de hidrógeno de un hidrocarburo alifático que contiene de uno a cuatro átomos de carbono e incluye -CH2-, -CH2C¾-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(Me) -, -CH2CH2CH2CH2- y -C¾CH (Me) CH2- . Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de (C2-4) " f solo o utilizado con otro radical, se refiere a un radical alqueno divalente derivado por eliminación de dos átomos de hidrógeno de un hidrocarburo olefínico que contiene de dos a cuatro átomos de carbono e incluye -CH=CH- , -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- y -CH (Me) CH=CH- . El término puede abarcar los isómeros cis y trans, y mezclas de los mismos, del radical alquenilo de (C2-4) . Como se utiliza en la presenté, el término "carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos", solo o en combinación con otro radical, se refiere a un hidrocarburo monocíclico saturado o insaturado que contiene de 5 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, fenilo, 1-ciclohexeno, 1,3-ciclohexadienilo, ciclohexanilo, 1-ciclopentenilo y ciclopentanilo . En lo siguiente, Ph se utiliza como abreviatura de fenilo. Como se utiliza en la presente, el término "fenilo fusionado- (carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos) " o "fenilo fusionado-carbociclo" , solo o en combinación con otro radical, se refiere a un fenilo que se fusiona con un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos. Entre los ejemplos se incluyen naftalenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalenilo, 2 , 3-dihidro-lH-indenilo e indenilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo aromático", solo o en combinación con otro radical, se refiere a un radical monovalente derivado por remoción de un hidrógeno de un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de heterociclos aromáticos adecuados incluyen tetrazolilo, piridinilo, imidazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, isoxazolilo y tiazolilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo". , solo o en combinación con otro radical, se pretende significar a un radical monovalente derivado por remoción de un hidrógeno de un heterociclo (incluido el aromático) saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Entre los ejemplos de heterociclos adecuados se incluyen 1 , 3 -dioxolanilo, pirrolodinilo, pirazolilo y tiazolilo. Como se utiliza en la presente, el término "fenilo fusionado-heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos" , solo o en combinación con otro radical, se pretende significar a un fenilo que se fusiona con un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno. Entre los ejemplos se incluyen lií-benzimidazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo . Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor de replicación del VIH" se refiere a un agente capaz de reducir sustancialmente o de eliminar esencialmente la capacidad de la transcriptasa inversa del VIH-1 para replicar un ADN copiado a partir de una plantilla de ARN. Como se utiliza en la presente, el término "cepas de mutantes simples o dobles" significa que cada uno o dos residuos de aminoácidos presentes en la cepa T del VIH-1 se han reemplazado por los residuos que no se encuentran en la cepa WT. Por ejemplo, el mutante simple Y181C se prepara por mutagénesis dirigida en donde se ha reemplazado la tirosina en el residuo 181 por un residuo de cisteína. De manera similar, en cuanto al doble mutante K103N/Y181C, un residuo de asparagina ha reemplazado la lisina en el residuo 103 y un residuo de cisteína ha reemplazado la tirosina en el residuo 181. Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto que es, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuada para utilizarla en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin efectos secundarios indebidos, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcionado a una proporción del beneficio/riesgo razonable, generalmente agua o aceite soluble o dispersable, y efectivo para su uso pretendido. Cuando sea aplicable y compatible con las propiedades químicas del compuesto de la fórmula 1, el término incluye las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales por adición de base farmacéuticamente aceptables. Las listas de sales adecuadas se encuentran en, por ejemplo; S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66_, pp. 1-19, por el cual se incorpora en la presente se incorpora para en su totalidad. El término "sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico; ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etansulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietansulfónico (ácido isetiónico) , ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metansulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico y similares. La término "sal por adición de base farmacéuticamente aceptable" significa a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de ácidos libres y que no son biológicamente o de otra manera indeseables, formadas con bases inorgánicas tales como amoníaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o catión de metal, como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas, incluyendo naturalmente aconteciendo aminas sustituidas, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietílamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina , etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol , 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio , compuestos de tetraetilamonio, piridina, V, W-dimetilanilina, .W-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenotilamina, 1-efenamína, ?,?' -dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. Cuando un enlace de valencia en un anillo de fenilo o en un anillo heterocíclico se ilustra como sigue: entonces, la indicación es que el enlace de valencia puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en el anillo. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" se refiere a derivados farmacológicamente aceptables, tal que el producto de biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo, como se define en los compuestos de la fórmula 1. Ejemplos de tales derivados incluyen, pero no se limitan a, esteres y amidas (véase Goodman y Gilman en The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9a ed. , cGraw-Hill , Int. Ed. 1995, "Biotransformation of Drugs" , p. 11-16, que se incorpora en la presente para referencia) .
Descripción detallada de las modalidades preferidas De acuerdo a una primera modalidad del primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección del VIH, que comprende administrar a la persona infectada una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula 1 : Ar^X-W-Ar2 1 en donde Ar1 es (i) un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiéne de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; el heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci_4 ) o fenilo cuando el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de N; en cualquier caso, el heterociclo está opcionalmente sustituido con: fenilo, fenilmetilo, heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, fenilo fusionado-carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos, fenilo fusionado- {carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos) }metilo, o fenilo fusionado-heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos; cada uno de los mencionados fenilo, carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido, a su vez, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: . alquilo de (Ci_4) , 0-alquilo de (Ci_4 ) , S-alquilo de (Ci_4 ) , halo, CF3 , OH , N02, CN, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ca-S ) , S02NH2 , S02-alquilo de ( Ci_ ) , C fC OR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ci-4 ) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de ( Ci_4) ; en donde dichos sustituyentes son estéricamente compatibles; o (ii) carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos sustituido con fenilo o naftilo, el carbociclo saturado o insaturado, o el fenilo o naftilo opcxonalmente sustituidos con los mismos 1 a 3 sustituyentes como se define para los sustituyentes en la sección (i) ; o (iii) benzimidazol opcionalmente N-sustituido con fenilo o un fenilo fusionado-carbociclo como se define en lo anterior,- X es un heteroátomo seleccionado de O, S o NR4 en donde R4 es H o alquilo de (Ci-4) ; o X es un enlace de valencia o CR AR4B, en donde R A y R4B cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4) ; y cuando X es un heteroátomo: W es un radical di alente seleccionado de: (a) (CR5R5A) !_2-C (ZA)NR6 en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) , R6 es H o alquilo de (Ca-4) y ZA es oxo o tioxo; (b) D-C(ZB) en donde D es alquileno de (Ci-4) , alquileno de (Ci-4) -O o alquileno de (C1-4) -NR7 en donde R7 es H o alquilo de (C2_ ) y ZB es oxo o tioxo; (c) CH2C (ZC)NR7A-alquileno de (C1-4) en donde Zc es oxo o tioxo y R7A es H o alquilo de (Ci-4) ; (d) alquileno de (C1-4) -NR7BC (ZD) NR7C en donde R7B y R7C cada uno independientemente es H o alquilo de (0?-4) y ZD es oxo o tioxo ; (e) alquileno de (C^) opcionalmente sustituido con OH, u opcionalmente disustituido con OH cuando el alquileno de (Ci-4) contiene de 2 a 4 átomos de carbono; alquenilo de (C2-4) opcionalmente sustituido con halo; o cis- o írans- (CH2)1.2^_^' ; o (f) (alquileno de (Ci_4)}-0 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH; (g) (alquileno de (Ci-4)}-NR8 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH y Ra es H o alquilo de (C1-4) ; (h) alquileno de (C1-4) -C (ZE) -alquileno de (Ca_4) en donde ZE es oxo o tioxo; o 0) cuando X es un enlace de valencia es {alquenilo de (C2-4) }c (0)NR8A, cis- o írans- (CHA ^C(0)Nf B en donde R y R cada uno es H o alquilo de (Ci_ ) ; o cuando X es CR4AR4B como se define en lo anterior: W se selecciona de {alquileno de (Ci_4) }C (O) NR8C, S-{alquileno de (C1-4) } C(0)NR8D, 0-{alquileno de (¾_4) }C (O) NR8E, o NR8F- {alquileno de (Ca-4)}-NR8G en donde R8C, R8D, R8E, R8F y R8G cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4) ; y Ar2 es (i) un fenilo de la fórmula en donde R9, R10 y R11 cada uno independientemente represent : H, alquilo de (C1- ) , O-alquilo de (Ci- ) , S-alquilo de (01- ) , halo, CF3, OH, N02, fenilo, fenilmetilo, (2-nitrofenil) metilo, 2-metilfenilo, -C (O) -alquilo de (Ci_ ) , C(0)NH2, S (O) -alquilo de (CX-4) , S02NH2, 2-, 3- o 4-piridinilo, morfolino o 1-pirrolilo, o -C(0)OR22, en donde R22 es H o alquilo de (Ci-4) ; en donde los sustituyentes R9, R10 y R11 son estéricamente compatibles; o (ii) Ar2 es un fenilo fusionado-anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos que opcionalmente se sustituye con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (C1-4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (¾_4) , N02 o halo; o (iii) Ar2 es un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, o un fenilo fusionado-heterociclo de 5 ó 6 átomos, el heterociclo aromático o fenilo fusionado-heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (Ci_4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_4) , N02 o halo; o (iv) Ar2 es una ftalimida y W es alquileno de (C1-4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo . De acuerdo a la primera modalidad, el uso de esta invención se relaciona, preferiblemente, a un compuesto representado por la fórmula la : en donde X, W y Ar2 son como se definen en lo anterior y 12 es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, alquilo de (Ci- ) , O-alquilo de (Cx^ ) , S-alquilo de (Ci-4) , halo, CF3, OH, N02, CN, Ph, 2-metilfenilo, S02NH2, S02-alquilo de (Ci_4) , C(0)NH2, morfolino, 1-pirrolilo, (2-N02Ph) CH2, PhCH2, C(0)OR16 en donde R16 es H o alquilo de (d_4) ; o R12 es en donde R17 es H, alquilo de (Ca-4) , O-alquilo de (C1-4) , halo, CF3 o NR18R19 en donde R18 y R1S cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) . Más preferiblemente, R13 , R14 y R15 cada uno independientemente representan H, Me, Et, Pr, iPr, tBu, OMe, OEt, OiPr, SMe, SEt, Br, Cl, F, CF3, OCF3, N02, C(0)OH, C (O) OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13, R14 y R15 sea diferente al hidrógeno. Además, más preferiblemente, R17 se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3/ NH2 , NHMe o NMe2. Con relación al uso de la primera modalidad, se prefieren mucho más aquellos compuestos de la fórmula la en donde R12 se selecciona de: en donde R , R y. R cada uno independientemente es Me, Et, OMe, O-iPr, SMe, Br, Cl, F, CF3 o C(0)0Me; o en donde R12 se selecciona de: De acuerdo con la primera modalidad del primer aspecto de esta invención, alternativamente, el compuesto a utilizar es, preferiblemente, un compuesto representado por la fórmula Ib: Ar3 -X-W-Ar2lb en donde X, W y Ar2 son como se definen en lo anterior y Ar3 se selecciona del grupo que consiste de: f¾i2B " R'2C R12D en donde R12A, R12B, R12C y R12D cada uno es un fenilo de fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, alquilo de (C1-4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (C1-4) , halo, CF3, OH, N02, CN, Ph, 2-metilfenilo, S02NH2/ S02-alquilo de (Cx-4) , C(0)NH2, morfolino, 1-pirrolilo, (2-N02-Ph)CH2 PhC¾, C(0)OR16 en donde R16 es H o alquilo de (Ci_ ) ; o R12A, R12B, R12C y R12D cada uno es en donde R17 es H, alquilo de (Ci_4) , O-alquilo de (Ci_ ) , halo, CF3 o NR18R1S en donde R18 y R19 cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) ,- y R20 y R20A cada uno es H o alquilo de (C1-4) . Preferiblemente Ar3 se representa por la fórmula: en donde R12C es como se describe en lo anterior y R20A es H, Me, Et, Pr o iPr. Más preferiblemente, R12C es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente es H, Me, Et, Pr, iPr, OMe, OEt, SMe, SEt, Br, Cl , F, CF3, N02, C(0)OH, C(0)OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13C, R1 C y R15 sea diferente al hidrógeno, y R20A es H, Me o Et; o R12C es en donde R se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3í NH2, NHMe o NMe2; y R20A es H, Me o Et . Se prefiere el uso de acuerdo con la presente invención en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde X es 0 o S, más preferiblemente S. Preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la en donde X es 0 o S y W es CRBR5A-C (0) H en donde R5 y R5A cada uno es independientemente H o Me . Más preferiblemente, X es S y W es CH(R5)C(0)NH en donde R5 es H o Me. Preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la en donde X es O o S y W es D-C(ZB) en donde D es CH2CH20, CH2CH2NH o CH2C¾NMe y ZB es 0. Más preferiblemente, X es S y W es CH2CH20C (O) . Preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la en donde X es 0 o S y W es CH2CH2CH2, CH2CH2CH(OH) , CH2CH(OH)CH2, trans - CH2CH=CH, trans - CH2CF=CH o trans- (CH2).
Más preferiblemente CH2CH (OH) CH2 o irans-(C 2 Preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la en donde X es 0 o S y W es CH2CH20, CH2CH2CH20, CH2CH(OH)CH20, CH2CH2NH, CH(0H)CH2NH, CH2CH2 Me o CH2CH (OH) C¾NH. Más preferiblemente, X es S y W es C¾CH (OH) CH20, CH(0H)CH2NH o C¾CH(0H) CH2NH. Preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la en donde X es un enlace de valencia y W es CH=CHC (O)NH o Preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la, en donde X es CH2 y W es SCH2C(0) H, OCH2C(0) H, NHCH2C(0)NH o NMeCH2C (O) NH . Más preferiblemente, X es CH2 y W es SCH2C(0)NH. Más preferiblemente, el uso se relaciona a los compuestos de la fórmula la en donde X es S y es CH2C(0) H, CH(Me)C(0) H, CH2C¾CH (OH) , C¾CH (OH) CH2 , C¾CH (OH) C¾NH o trans-(CH2) Preferiblemente, el uso se relaciona a de 1 compuestos de. la fórmula la en donde Ar2 es fenilo de fórmula: en donde ¦ R9 y R10 cada uno independíentement representa H, Me, Et, iPr, OMe, OEt, SMe, SEt, Br, Cl , F, I CF3, OH, N02, CN, Ph, C(0)OH, C(0)OMe, C(0)OEt, C(0)Me, C(0)Et C(0)NH2, S02Me, S02NH2, morfolino, 1-pirrolilo, (2-N02Ph)C¾ PhCH2. Más preferiblemente, R9 es halo o N02 y R10 es OMe, halo OH, N02, Ph, C(0)0H o C(0)0Me. Más preferiblemente, Ar2 se selecciona de en donde R5 es Me, Cl, F, Br, l o N02. Aún más preferiblemente, Ar2 se selecciona en donde R9 es Me, Br, Cl, F, I o N02 y R1C es Me, OMe, Cl, F, OH, Ph, C(0)0H, C (O) OMe o CN. Más preferiblemente, Ar2 se selecciona de: en donde R9 es Cl, Br, l o N02; o en donde R9 y R10 cada uno es F; o en donde R9 y R: cada uno es Cl; o en donde R9 es Cl y R10 es OMe, Cl , OH, CN, Ph, C(0)OH o C(0)OMe. Alternativamente, Ar2 es 5- (1,2, 3,4-tetrahidronaftalenilo) . Además, el uso se relaciona preferiblemente a los compuestos de la fórmula Ib en donde Ar3 es en donde R es como se define en lo anterior. Más preferiblemente, el uso de los compuestos de la fórmula Ib en donde Ar3 es como se define en el último caso y R12A es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, Me, Et, Pr, i-Pr, OMe, OEt, SMe, SEt, Br, Cl, F, CF3, N02, C(0)OH, C(0)OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13A, R1 A y R15A sea diferente al hidrógeno; o R12A es en donde R17A se selecciona de H, Me, OMe, Cl , F, CF3, , HMe o NMe2. Más preferiblemente, el uso del compuesto de fórmula Ib en donde Ar3 es en donde R es Preferiblemente, Ar es en donde R es como se define en el primer ejemplo de la presente memoria y R20A es H, Me, Et, Pr o iPr. Más preferiblemente, el uso de los compuestos de la fórmula Ib en donde Ar3 es como se define en la última instancia y R12C es un fenilo de la fórmula: en donde R13c, R1 C y R1SC son, respectivamente como se define en lo anterior para R13A, R14A y R15A; y R20A es H, Me o Et; o R es en donde R17C se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3, N¾, NHMe o Me2 ; y R20A es H, Me o Et . Más preferiblemente, el uso de un compuesto de la fórmula Ib en donde Ar3 es como se define en la última instancia y R12C es Br"A es H o Me De acuerdo a una segunda modalidad del primer aspecto de la presente invención, se proporciona un uso a un compuesto representado por la fórmula la para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección del VIH, que comprende administrar a un humano infectado una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto la: en donde X, y Ar2 son como se define en lo anterior y R es un fenilo de la fórmula en donde R ¦,1'3 R y R cada uno independientemente representa H, alquilo de (Ci_4) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (C1-3) , alquenilo de (C2-.6) O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_4) , halo, CF3/ 0CF3, OH, N02, CN, fenilo, 2 -metilfenilo, S02NH2, S02-alquilo de (Ci_4) , C(0)NH2, morfolino, 1-pirrolilo, (2-nitrofenil) -CH2, fenilmetilo, C(0)OR16 en donde R1S es H o alquilo de (Ci_4) ; o en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de en donde R31, R32 , R cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2.e) , O-alquilo de (C1-4) , S-alquilo de (¾_4) , halo, CF3; OCF3í OH, 02, CN, S02NH2, S02-alquilo de (C1-4) , CÍOOR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ci_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) ; y R30 representa H, Cl, Br, COO-alquilo de (Ci_ ) ; De acuerdo a la segunda modalidad, el uso de esta invención preferiblemente se relaciona a un compuesto de la fórmula la en donde R12 se selecciona preferiblemente entre : R representa F, Cl, Br, C¾, COO-alquilo de (Ci-4) ; R14, R15 , R31, R32, R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (¾_6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (C3.-3) , alquenilo de (C2-6) , O-alquilo de (Ca_4) , S-alquilo de (Ca-4) / halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, S02N¾, S02-alquilo de (d_4) , CÍOjOR1 en donde R1 ' es H o alquilo de (Ci_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4) ; y R30 representa H, Cl, Br, COO-alquilo de (¾.4) ; Más preferiblemente, R12 se selecciona del grupo que consiste de: Se prefiere el uso de acuerdo con presente invención en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde X es O o S, más preferiblemente S. Además, se prefiere el uso de acuerdo con la presente invención en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde-X- - es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de: -S- (CR5R5A) -CO-NR6, -0- (CR5R5A) -CO-NR6, -S-alquileno de (C2^ ) -0- , y -S-alquileno de (C2- )-NR6-, en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4 ) , Rs es H o alquilo de (¾- ) ; y en donde el grupo alquileno de (C2-4) opcionalmente sustituido con OH. Más preferiblemente, -X-W- es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de: -S-CH2 - C0-NH-, -0CH2 - C0-NH-, -S-C¾-CH2-CHOH- , -S-CH2 -CH0H-CH2-, -S- CH2-CHOH- CH2-O-, y -S-CH2-CHOH-CH2-NH- . Un significado más preferido del grupo es CH(R5)C(0)NH en donde Rs es H o Me. Se prefiere el uso de acuerdo con la presente invención en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde R9 es alquilo de (Ci_3) , halo o N02, y R10, R11 se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci_6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2.6) , O-alquilo de (CL_6) , S-alquilo de (Ci_6) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (C1-3) -C(0)R21, -C(0)OR22, -alquilo de (C1-3) -C (O) OR22, -S02-alquilo de (Ca_3) -C (O) OR22, -alquilo de (d-3) -C (O) N¾ , C(0)NH2, -S (O) -alquilo de (¾_6) , -S02-alquilo de (C1-6) , -S02-fenilo, -S02-NH2, fenilo, fenilmetilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinil y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de Ci_3) y CF3; en donde R21 es alquilo de (Ci_4) ; R22 es H o alquilo en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (C1-6) , por lo cual RN1 y RN2 se pueden unir covalentemente uno a otro para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -0-, -S- o -NRN3- en donde RN3 representa H, -C(0)OR , alquilo de (Ci_s) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (C1-3) , en donde R22 es H o alquilo de (Ci_4) ; Más preferiblemente Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde R9 es Cl o N02; en donde R10A es alquilo de (C1-4) y R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (C1-.4 ) , cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (C1-3 ) , alquenilo de [ C2-e) , 0-alquilo de (Ci-S) , S-alquilo de (d.s) , halo, CF3, 0CF3, OH, N02, CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (d-3 ) -C (0) R21, -C(0)0R22, -alquilo de (C1-3) -C (O) OR22, -S02-alquilo de (¾-3) -C (O) OR22, -alquilo de (C^) -C (0) NH2 , C(0) H2, -S (O) -alquilo de (Ci_6) , -S02-alquilo de (0^6) , -S02-fenilo, -S02-NH2, . fenilo, fenilmetilo, fenil-S02-, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (Ci_3) y CF3; en donde R21 es alquilo de (0?-4) ; R22 es H o alquilo de (C1-4) ; en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci_s) , por lo cual R y R se pueden unir covalentemente uno a otro para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -O-, -S- o -NRN3- en donde RN3 representa H, -C(0)OR22, alquilo de (Ci-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci_3) , en donde R22 es H o alquilo de (C1-4) . En las siguientes modalidades preferidas del segundo aspecto de esta invención con la cual está relacionada, se describen nuevos compuestos . De acuerdo con una primera modalidad del segundo aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula 1 Ar^X-W-Ar2! en donde Ar1 es en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de ?? en donde Ra es halo o N02 y R10 es halo; o Ar es en donde R es halo o N02 y R es OMe, halo, OH, N02, fenilo, C(0)OH o C(0)OMe. Más preferiblemente, se representan nuevos compuestos por la fórmula la en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de: y X, ' y Ar2 son como se definen en la última instancia. Alternativamente, de acuerdo con la primera modalidad del segundo aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula 1. Ar^X-W-Ar2! en donde Ar1 es y en donde R12C es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, Me, Et, Pr, iPr, tBu, OMe, OEt, SMe, SEt, Br, Cl , F, CF3, N02, C(0)OH, C(0)OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13C, R1 C y R15C sea diferente al hidrógeno; o R12C es en donde R se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3, H2, NHMe o NMe2; y R20A es H, Me, Et, Pr o iPr. Más preferiblemente, R12 se selecciona del grupo que consiste de: X es S; W es C¾C(0)NH y Ar2 es un compuesto de la fórmula 1 en donde Ar1 es y X, W y Ar2 son como se "definen en la última instancia . De acuerdo con una segunda modalidad del segundo aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula 1 en donde Ar1 es en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de en donde R13 , R14, R15, R32 y R33 son como se definen en lo anterior y más adelante. De acuerdo con esta segunda modalidad, los significados preferidos de los sustituyentes son: R13 representa Cl o Br; y si R9 es N02, Cl o Br, entonces R13 también puede representar F o CH3; R14, R1S, R31, R32, R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci_6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2-6) O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_ ) , halo, CF3, 0CF3í OH, N02, CN, S02N¾, S02-alquilo de (¾_4) , C(0)OR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ci_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Cx_4) ; y R30 representa Cl o Br. Más preferiblemente, W representa CH2C(0) H. Más preferiblemente, -X- es -S-. De acuerdo con esta segunda modalidad, los compuestos más preferidos son aquellos de la fórmula 1, en donde Ar1 es: y en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de 51 preferidos de R12 como se define arriba y R20A es H, Me, Et, iPr o 2-hidroxi-etilo, preferiblemente R0A es metilo o etilo. Además, se prefieren aquellos compuestos de la segunda modalidad de la presente invención en donde Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde R9 es Cl o N02 y R10A es alquilo de (C1- ) ; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Ci_4) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (Cx-3) , alquenilo de (C2_6) · O-alquilo de (Ci_e) , S-alquilo de (Ci_6) , halo, CF3, 0CF3, OH, N02, CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (¾_3) -C(0)R21, -C(0)OR22, -alquilo de (C1-3) -C (0) OR22, -S02-alquilo de (Ci_3) -C (0) OR22, -alquilo de (¾.3) -C (0) NH2, C(0)NH2, -S (O) -alquilo de (Ci_6) , -S02-alquilo de (Ci_6) , -S02-fenilo, -S02-NH2, fenilo, fenilmetilo, fenilo-S02-, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinil y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (Ci_3) y CF3; en donde R21 es alquilo de (Ci_4) ; R22 es H o alquilo de (Ci_4) ; en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci-6) , por lo cual R y R se pueden unir covalentemente uno a otro para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -O-, -S- o -NRN3- en donde RN3 representa H, -C(0)OR22, alquilo de (Cx-s) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci_3) , en donde R22 es H o alquilo de (C^) Más preferiblemente, R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Ci_4) , cicloalquilo de (C3_s) , CF3, OH, -NH2, -COOH, -C(0) H2, -S02-alquilo de (¾_4) , -S02-fenilo, -S02-NH2, por lo cual el fenilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (C1-3) y CF3. Más preferiblemente, Ar2 se selecciona del grupo que consiste de .- Modalidades específicas Incluidos dentro del alcance de esta invención están todos los compuestos de la fórmula 1 como los presentados en las tablas 1 a 8. Los compuestos de la fórmula 1 son inhibidores efectivos del VIH de tipo salvaje como también inhibidores de la enzima con la doble mutación K103N/Y181C. Los compuestos de la invención también pueden inhibir las enzimas con la mutación simple V106A, Y188L, K103N, Y181C, P236L y G190A (entre otras) . Los compuestos también pueden inhibir otras enzimas con doble mutación entre las que se incluyen K103N/P225H, K103N/V108I y K103N/L100I . Los compuestos de la fórmula 1 poseen una actividad inhibidora de la replicación del VIH-1. Cuando se administran en dosis adecuadas, son útiles para el tratamiento del SIDA, ARC y trastornos relacionados asociados con la infección del VIH-1. Por lo tanto, otro aspecto de la invención es un método para tratar la infección del VIH-1 que comprende administrar a un ser humano, infectado por VIH-1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1, como se describe en lo anterior. Tanto si se denomina tratamiento o profilaxis, los compuestos también se pueden utilizar para prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de la madre al bebé, por administración a la madre antes de que dé a luz y al recién nacido en sus primeros días de vida. Los compuestos de la fórmula 1 pueden administrarse en una sola dosis o en dosis divididas por vía oral, parenteral 0 tópica. Una dosis oral adecuada de un compuesto de la fórmula 1 estaría en el margen de aproximadamente de 0.5 mg a 3 g por día. Una dosis oral preferida para un compuesto de la fórmula 1 estaría en el margen de aproximadamente 100 mg a 800 mg por día para un paciente que pese 70 kg . En las formulaciones parenterales , una unidad de dosis adecuada puede contener de 0.1 mg a 250 mg de los compuestos, preferiblemente de 1 mg a 200 mg, mientras que en la administración tópica, se prefieren las formulaciones que contienen del 0.01% a 1% del ingrediente activo. Sin embargo, se debe entender que la administración de dosis podría variar de paciente a paciente. La dosis de cualquier paciente determinado dependerá del juicio del médico, que utilizará como criterios para fijar una dosis adecuada el tamaño y la situación del paciente así como también la respuesta del paciente al fármaco. Cuando los compuestos de la presente invención se administren por vía oral, pueden administrarse como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que los contengan en asociación con un material portador farmacéuticamente compatible. Tal material portador puede ser un material portador inerte orgánico o inorgánico para la administración oral. Ejemplos de tales materiales portadores son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilen-glicoles , vaselina, y similares . Los compuestos de la fórmula 1 pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos anti-retrovirales que conocerá un experto en la técnica, como una preparación combinada útil en la administración simultánea, separada o secuencial para tratar o prevenir la infección del VIH en una persona. Ejemplos de fármacos anti-retrovirales que pueden utilizarse en un tratamiento combinado con compuestos de la fórmula 1 incluyen, pero no se limitan a ellos, los NRTI (tales como el AZT) , los RTI (tales como Nevirapine) , antagonistas de CCR5 (tales como SCH-351125) , antagonistas de CXCR4 .(tales como AMD-3100) , inhibidores de la integrasa (tales como L-870810) , inhibidores de la fusión vírica (tales como T-20) , fármacos anti-fúngicos o anti -bacterianos (tales como el fluconazol) , compuestos de la TIBO del tipo tetrahidro-imidazo [4 , 5 , 1-jk] [1 , 4] -benzodiacepina-2 (1H) -ona y tiona) , compuestos del oc-APA del tipo ( -anilino-fenil-acetamida) , inhibidores de TAT, inhibidores de la proteasa (tales como Ritanovir) , agentes inmunomoduladores (tales como Levamisole) y fármacos en investigación (tales como DMP-450 o DPC-083) . Además, puede utilizarse un compuesto de la fórmula 1 con otro compuesto de la fórmula 1. Las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de la manera convencional y las formas de dosificación finales pueden ser formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas y similares, o formas de dosificación líquidas, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones y similares . Las preparaciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos convencionales tales como conservantes, estabilizantes, emulsionantes, potenciadores del sabor, humectantes, amortiguadores, sales para variar la presión osmótica y similares. La sustancia excipiente sólida que puede utilizarse incluye, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, celulosa metílica, celulosa microcristalina, talco, sílice, fosfato de calcio dibásico y polímeros de gran masa molecular (tales como el polietilenglicol) . Para uso parenteral, puede administrarse un compuesto de la fórmula 1 en una disolución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa en un aceite f rmacéuticamente aceptable o una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos , anti-oxidantes , conservantes, amortiguadores y otros solutos para conseguir que la disolución y la sangre sean isotónicas, espesantes, agentes suspendedores u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, amortiguadores de tartrato, citrato y acetato, etanol, propilenglicol , polietilenglicol, quelantes (tales como EDTA) , anti-oxidantes (tales como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y ácido ascórbico) , polímeros de gran masa molecular (tales como óxidos de polietileno líquidos) para regular la viscosidad y derivados del polietileno de anhídridos de sorbitol . Si es necesario, también se pueden agregar conservantes, tales como ácido benzoico, metilparaben o propilparaben, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario . Los compuestos de esta invención también pueden administrarse como disoluciones de aplicación nasal y pueden contener, además de los compuestos de esta invención, amortiguadores adecuados, ajustadores del tono, conservantes microbianos, anti-oxidantes y auraentadores de la viscosidad en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes usados para aumentar la viscosidad son alcohol de polivinilo, derivados de la celulosa, polivinilpirrolidona, polisorbatos o glicerina. Los conservantes microbianos añadidos pueden incluir cloruro de benzalconio, tiomerosal, clorobutanol o alcohol feniletílico . Adicionalmente, los compuestos proporcionados mediante la invención pueden administrarse como supositorios.
Metodología y síntesis En general, los compuestos de la fórmula 1 se preparan con los métodos conocidos a partir de sustancias de partida fácilmente disponibles, utilizando condiciones de reacción conocidas que son adecuadas para los reactivos. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 1, en donde X es S u O y W es (CR5R5A) 1-2 C(0)NR6 como se define en la presente, se ilustra como sigue: Ar-X-H —-— Ar-X-(CR5 5A)1 C{0)0RA 1(0 1 (ü) l(iii) compuestos correspondiente de la fórmula 1 en donde Ar1 y Ar2 son como se definen en la presente, X es S u O, RA es H o alquilo de (¾-4) e Y es halo, por ejemplo. Br o Cl .
El procedimiento comprende: a) hacer reaccionar un tiol o un alcohol de la fórmula Ar^ -H {l (i) } con un éster alquilo ?-halo-alconoico de la fórmula Y- (CR5R5A) 1-2C (O) 0RA en donde Y es halo y R¾ es alquilo de (C1-4) , en la presencia de una base, para obtener el correspondiente éster de la fórmula Arx-X- (CR5R5) -2 (0) 0RA {l(ii)}, seguido de la hidrólisis del éster en el correspondiente ácido en donde RA = H, y haciendo acoplar el último ácido con una amina aromática de la fórmula general HNR6-Ar2 en la presencia de un agente acoplador para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1 en donde Ar1 y Ar2 son como se definen en la presente memoria, X es S u 0 y W es (CR5R5A) i-2C (0) - RS como se define en la presente memoria; o b) hacer reaccionar un tiol o un alcohol de la fórmula Ar^X-H en donde Ar1 es como se define en la presente memoria 'y X es S u O con una anilida de la fórmula Y-(CR5R5A)i-2C(0)NRe-Ar2 en la presencia de una base para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1. El material de partida necesario de la fórmula Ar^X-H puede prepararse fácilmente haciendo reaccionar un isocianato aromático o isotiocianatos aromáticos comercialmente disponibles con azida de sodio para producir directamente el material de partida deseado. La amina aromática H RS-Ar2 está comercialmente disponible o puede prepararse con los métodos conocidos.
La amida aromática necesaria de la fórmula Y-(CR5R5A)i_ 2-C (O) NR6-Ar2 puede prepararse fácilmente con los métodos conocidos a partir de aminas comercialmente disponibles; por ejemplo, véase el ejemplo 2 más adelante. Aunque pueden utilizarse varios agentes acopladores bien conocidos en el procedimiento anterior, se ha encontrado que el oxicloruro de fósforo es práctico y efectivo. Los procedimientos y reactivos para preparar otros compuestos de la fórmula 1 se ilustran además por los ejemplos más adelante .
EJEMPLOS La presente invención se ilustra en más detalle por los siguientes ejemplos no limitantes. Todas las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno o argón, a menos que se mencione de otra manera. La temperatura ambiente es 18 °C a 22°C (grados Celsius) . Los porcentajes o las proporciones de solución expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se mencione de otra manera. Las abreviaturas o los símbolos usados en la presente memoria incluyen: Boc : tert-butoxicarbonilo; CHAPS : 3-{ (3 - colamidopropil ) dimetilamonio }- 1-propanosulfonato ;¦ DEAD: azodicarboxilato dietílico; DIAD: azodicarboxilato diisopropílico; DMF: N, JV-dimetilformamida; DMSO: dimetil-sulfóxido; dppf : 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno ; DPPBE: éster de ácido 4-difenilfosf nilbenzoico y 2- (trimetilsilil) etilo; DTT: DL-ditiotreitol; Et20: éter dietílico; EtOAc : acetato de etilo; GSH: glutation; HPLC: cromatografía en fase líquida de alta resolución; íPr: isopropilo; LDA: diisopropilamida de litio; MCPBA: ácido meta-cloroperbenzoico ; Me: metilo; MeOH: metanol; MeCN: acetonitrilo; P : fenilo ; TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio ; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; SÍNTESIS Los siguientes ejemplos ilustran los métodos para preparar los compuestos de la invención.
EJEMPLO 1: (ENTRADA 208) N- (2-clorofenil) -2-{{l- (1-naftalenil) -lff-tetrazol-5-il}tio} acetamida a) 1, 2 -Dihidro-1- (1-naftalenil) -5ff-tetrazol-5-tiona A una solución de NaN3 (1.76 g, 27.0 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (25 mL) y agua (25 mL) se agrego 1-naftalenilisotiocianato (5.00 g, 27.0 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla que contiene un sólido blanco se calentó a 102°C durante 2 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agrego una solución acuosa de HCl 1 N hasta alcanzar el pH 2. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (250 mL) . La capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de NaOH 1 N. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCl 6 N y se formó un precipitado blanco. Se filtró la suspensión y se trituró el sólido resultante con Et20/hexano (1/1) para producir el compuesto del título (3.89 g, rendimiento del 63%) como en un sólido blanco. b) Ácido 2 - {{l- (1-naftalenil) -lfí-tetrazol-5-il}tio}acético Se agregaron piridina (0.83 mL, 10.3 mmol) y 1,2-dihidro-1- (1-naftalenil) -5Jí-tetrazol-5-tiona (2.14 g, 9.38 mmol) a una solución de 2-bromocetato de metilo (977 µ?, 10.3 mmol) en DMSO (50 mL) . La solución amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (300 mL) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 250 mL) y salmuera (100 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el éster bruto en THF y se agrego una solución acuosa de NaOH 1 N. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 min. El THF se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en una solución acuosa de NaOH 1 N. Se acidificó lentamente la solución hasta pH 2 a 0°C con una solución acuosa de HC1 1 N. Se filtró la suspensión y se enjuagó el sólido resultante con agua y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.48 g, rendimiento del 92%) como un sólido blanco. c) IV- (2-Clorofenil) -2-{{l- (1-naftalenil) tetrazol-5-il}tio} acetamida Se disolvieron ácido 2- { {l- (1-naftalenil) -1H-tetrazol-5-il}tio}acético (500 mg, 1.75 mmol) y 2 -cloroanilina (202 µ?, 1.92 mmol) en piridina seca (8 mL) . Se enfrió esta solución a 0°C y se agrego P0C13 (0.179 mL) gota a gota. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h, se apago con unas pocas gotas de agua y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el producto bruto en CH2C12 (100 mL) y se lavó sucesivamente la solución resultante con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL) , se secó (MgS0) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante columna de cromatografía instantánea (CH2C12 : (CH3) 2CO, 95:5) para dar el compuesto del título (643 mg, rendimiento del 85%) como un sólido.
EJEMPLO 2: (ENTRADA 101) 2-{{l- (l-Naftalenil) -lH-tetrazol-5-il}tio}-N- (2-nitrofenil) acetamida a) 2-Bromo-27- (2-nitrofenil) acetamida Se agrego bromuro de 2-bromoacetilo (173 µ?, 1.99 mmol) gota a gota a una solución de 2-nitroanilina (250 mg, 1.81 mmol) y piridina (293 µ?) en CH2C12 (9 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 min. Luego se diluyó la mezcla con CH2C12 (10 mL) ,* se lavó con solución acuosa de HCl 1 N (10 mL) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . Se secó (Na2S0) la capa orgánica, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (431 mg, rendimiento del 92%) como un sólido naranja. b) 2-{{l- (1-Naftalenil) -lH-tetrazol-5-il}tio}-W- (2 -nitrofenil) acetamida A una solución de 2 -bromo-iV- (2 -nitrofenil) acetamida (186 mg, 0.718 mmol) en DMSO (4 raL) se agrego piridina (116 µ].,, 1.43 mmol) seguida por 1 , 2-dihidro-l- (1-naftalenil) -5ff-tetrazol-5-tiona (164 mg, 0.718 mmol). Se agitó la solución marrón oscura a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se diluyó la mezcla de reacción con CH2C12 (40 mL) y se lavó con agua (2 x 40 mL) , salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se cargó directamente en gel de sílice. Se purificó la muestra bruta mediante cromatografía instantánea (EtOAc) para dar 140 mg de un sólido amarillo claro que se liofilizó a partir de agua-MeCN para dar (136 mg, rendimiento del 47%) del compuesto del título.
EJEMPLO 3: (ENTRADA 304) 1- (1-Naftalenil) -N- (2 -nitrofenil) -1H-tetrazole- 5 -propanamida a) Ácido 1- (1-naftalenil) -lH-tetrazol-5-propanoico Se agregaron sucesivamente una- solución de DPPBE 0.5 M en THF (20.0 mL, 10.0 mmol) , DIAD (1.97 mL, 10.0 mmol) y TMSN3 (1.33 mL, 10.0 mmol) a una solución de 4- { (1-naftalenil) amino} -4-oxobutanoato de metilo (1.29 g, 5.00 mmol) en THF (30 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 dias . Se agrego la solución de TBAF 1.0 M en THF (5.00 mL, 5.00 mmol; se agregaron 5.00 mi adicionales tras 5.5 h) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6.5 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se tomó el residuo en EtOAc (250 mL) . Se lavó sucesivamente la solución con una solución acuosa de HCl 1 N (25 mL) , agua (25 mL) , una solución acuosa de NaOH 1 N (2 x 15 mL) , agua (15 mL) y salmuera (15 mL) , se secó ( gS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó parcialmente el residuo mediante cromatografía instantánea (hexano : EtOAc : CH2C12, 3:1:1) para producir el áster impuro. Se disolvió el éster en THF (10 mL) y se agregaron MeOH (5 mL) y una solución acuosa de NaOH 1 N (3.0 mL, 3.00 mmol) a la solución. Se calentó la mezcla a 60°C durante 1 h. Se retiraron los disolventes orgánicos bajo presión reducida. Se lavó la solución acuosa resultante con EtOAc (2 x 25 mL) . Se acidificó la capa acuosa agregando una solución acuosa de HCl 1 N (15 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL) . Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (768 mg, rendimiento del 58%) como un sólido blanco. b) Cloruro de 1- (1-naftalenil) -1H- tetrazol-5-propanoilo Se agrego una solución de (C0C1)2 (310 µ?,, 3.45 mmol) en CH2C12 (1 mL) gota a gota a una suspensión de ácido 1- (1-naftalenil) -lH-tetrazol-5-propanoico (738 mg, 2.75 mmol) en CH2C12 (50 mL) y DMF (50 µ?.) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se concentró la mezcla para dar el compuesto del título (789 mg, rendimiento del 100%) . c) 1- (1-Naftalenil) -N- (2 -nitrofenil) -lH-tetrazol-5-propanamida Se agrego lentamente una solución de cloruro de 1- (1-naftalenil) -lH-tetrazol-5-propanoilo (112 mg, 0.39 mmol) en THF (2 mL) a una solución de 2-nitroanilina (54.5 mg, 0.39 mmol) y piridina (79.3 µ? , 0.98 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mL) . Se lavó sucesivamente la solución con una solución acuosa de HCl 1 N (10 mL) , agua (10 mL) , una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 5 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se trituró el residuo con Et20:hexano (1:1) para dar después del secado, el compuesto del título (72 mg, rendimiento del 47%) como un sólido amarillo.
EJEMPLO 4: (ENTRADA 316) trans-5-{{{2- (2-Clorofenil) ciclopropil}metil}tio}-l- (1- naftalenil) -IH- etrazol a) trans-3- (2 -Clorofenil) -2-propen-l-ol Se agrego lentamente una solución de ácido 2- clorocinámico (5.00 g, 27.4 mmol) en THF (50 mL) a una suspensión de NaB¾ (1.24 g, 32.9 mmol) en THF (50 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla hasta que cesó la producción de gas. Luego se agrego una solución de I2 (3.47 g, 13.7 mmol) en THF (50 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrego con mucho cuidado una solución acuosa de HCl 3 N (10 mL) y se extrajo la mezcla con Et20. Se lavaron sucesivamente las capas orgánicas reunidas con una solución acuosa de NaOHl N y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (C¾C12 : (CH3) 2CO, 95:5) para producir el compuesto del título (2.86 g, rendimiento del 62%) . b) trans-2- (2 -Clorofenil) ciclopropanmetanol Se agrego Pd(0Ac)2 (13.3 mg, 0.06 mmol) a una solución de trans-3 - (2 -clorofenil) -2 -propen-l-ol (100 mg, 0.59 mmol) a una solución de CH2N2 en Et20 (ca. 0.6 M, 25 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrego una cantidad adicional de la solución de CH2N2 en Et20 (25 mL) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla con tierra de diatomeas y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (C¾C12 : (C¾) 2CO, 95:5) para producir el compuesto del título (85.5 mg, rendimiento del 79%) . c) trans-5-{{{2- (2 -Clorofenil) ciclopropil}metil}tio}-l- (1-naftalenil) -1 - tetrazol Se agrego DIAD (87 µ?,, 0.44 mmol) gota a gota a una solución de 1 , 2 -dihidro-1- (1-naftalenil) -5H-tetrazol-5-tiona (84.0 mg, 0.37 mmol), trans-2- (2-clorofenil) ciclopropanmetanol (80.5 mg, 0.44 mmol) y PPh3 (116 mg, 0,44 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. Se agitó mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (CH2C12 : (CH3) 2C0, 95:5) para obtener el compuesto del título (81 mg, rendimiento del 56%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 5: (ENTRADA 317) 5-{{3- (2 -Clorofenil) -3-hidroxipropil}tio}-l- (1-naftalenil) -1H-tetrazol a) Metil-2 -cloro- ( -hidroxibencenpropanoato Se agrego acetato de metilo (5.09 mL, 64.0 mmol) gota a gota a una solución fría (-78°C) de LDA [preparada a 0°C a partir de i-Pr2NH (10.5 mL, 74.7 mmol) y 2.0 M de n-BuLi en hexano (37.3 mL, 74.7 mmol)] en THF (50 mL) . Después de 45 min, se agrego la solución de enolato a través de una cánula a una solución fría (-78°C) de 2-clorobenzaldehído (3.00 g, 21.3 mmol) en THF (50 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 1 h. Luego se agrego una solución acuosa saturada de NH4C1 (15 mL) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo se tomó en Et20 (300 mL) y se lavó la solución resultante con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó parcialmente el residuo mediante cromatografía instantánea (CH2C12 : (CH3) 2CO, 95:5) para producir el compuesto del título (2.9 g, rendimiento del 63%). b) 1- (2-Clorofenil) -1, 3-propandiol Se agrego L1AIH4 (1.28 g, 33.8 mmol) a una solución enfriada en hielo de metil-2-cloro-P-hidroxibencenpropanoato (2.90 g, 13.5 mmol) en THF (70 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 2 h. A la mezcla se agrego, sucesivamente, agua (4.0 mL) , solución acuosa de NaOH al 10% (4.0 mL) y agua (12 mL) . Se agrego Et20 (300 mL) y la mezcla se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (hexano :EtOAc , 1:1) para producir el compuesto del título (829 mg, rendimiento del 33%) . c) 5-{{3- (2-Clorofenil) -3-hidroxipropil}tio}-l- (1-naftalenil) -1H- tetrazol Se agrego DIAD (82 µL, 0.42 mmol) gota a gota a una solución de 1 , 2-dihidro-l- (1-naftalenil) -5ff-tetrazol-5-tiona (80.0 mg, 0.35 mmol), 1- (2-clorofenil) -1, 3-propandiol (65.4 mg, 0.35 mmol) y PPh3 (110 mg, 0.42 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. Se agitó mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (CH2C12 : (CH3) 2C0, 95:5) para producir el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 50%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 6: (ENTRADA 318) 5-{{3- (2-Clorofenil) -2- idroxipropil}tio}-l- (1-naftalenil) -1H-tetrazol a) 2-cloro-l- (2, 3 -epoxipropil) benceno Se agrego MCPBA (826 mg, 3,83 mmol) por partes a una solución enfriada en hielo de 2-cloro-l-alilbenceno (487 mg, 3.19 mmol) en CH2C12 (20 mL) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregaron una solución acuosa de Na2C03 al 10% (10 mL) y CH2C12 (100 L) . La solución se lavó sucesivamente con Na2S203 acuoso al 10% (2 x 40 mL) y salmuera (40 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (hexano :EtOAc, 8:2) para dar el compuesto del titulo (512 mg, rendimiento del 95%) . b) 5-{{3- (2-Clorofenil) -2-hidroxipropil}tio}-l- (1-naftalenil) -lH-tetrazol Una solución de 1 , 2-dihidro-l- (1-naftalenil) -5H-tetrazol-5-tiona (50.0 mg, 0.22 mmol), 2 -cloro-1- (2 , 3 -epoxiprop ilo) benceno (36.9 mg, 0.22 mmol) y Et3N (0.15 mL, 1.10 mmol) en MeOH (5 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC utilizando un gradiente de MeCN/H20 que contiene TFA (0,1%) (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 Á) . Se concentraron las fracciones puras para producir el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 14%) como un sólido incoloro.
EJEMPLO 7: (entrada 330) 5-{{3-{ (2-Clorofenil) amino}-2-hidroxipropil}tio}-l- (1-naftalenil) -IH-tetrazol Una solución de 2-cloroanilina (46.1 µ?, 0.44 mmol) , epiclorohidrina (51.4 µ? , 0.66 mmol) y Et3N (0.30 mL, 2.19 mmol) en MeOH (10 mL) se calentó a reflujo durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea. Una solución del intermedio obtenido (93.4 mg) , 1, 2-dihidro-l- (1-naftalenil) -5H-tetrazol-5-tiona (50.0 mg, 0.22 mmol) y Et3N (0.30 mL, 2.19 mmol) en MeOH (10 mL) se calentó a reflujo durante 3 días. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC utilizando un gradiente de MeCN/¾0 que contenía TFA (0.1%) (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5µ, 120 Á) . Se concentraron las fracciones puras para producir el compuesto del titulo (11.7 mg, rendimiento del 13%) como un sólido amarillo claro.
EJEMPLO 8: (ENTRADA 401) 2-{{4- (1-Naftalenil) -lH-imidazol-2-il}tio}-N- (2 -nitrofenil) acetamida 1 a) 1,3 -Di idro-1- (1-naftalenil) -2ff-imidazol-2 - tiona Una solución de 1-naftaleniltioisocianato (893 mg, 4.82 mmol) y 2 -aminocetaldehído dietil acetal (0.70 mL, 4.85 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrego una solución acuosa de HCl 12 N (0.2 mL) y se calentó la mezcla a 110 °C durante 3 h. y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se trituró el residuo con EtOAc caliente para dar el compuesto del título (608 mg, rendimiento del 56%) . b) 2-{{4- (1-Naftalenil) -lfí-imidazol-2-il}tio}-N- (2-nitrofenil) acetamida Se agrego lentamente una solución de 1 , 3-dihidro-l- (1-naftalenil) -2H-imidazol-2-tiona (129 mg, 0.50 mmol) en DMSO (2 mL) a una solución de 2 -bromo-iV- (2-nitrofenil) acetamida (113 mg, 0.50 mmol) y piridina (121 µ? , 1.49 mmol) en DMSO (1 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL) . Se lavó la capa orgánica con agua (3 x) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró ba o presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC utilizando un gradiente de MeCN/H20 que contenía TFA (0.06%) (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5 µ, 120 Á) . Las fracciones puras se reunieron y se liofilizaron para producir el compuesto del titulo (8.4 mg, rendimiento del 4%) .
EJEMPLO 9: (ENTRADA 402) 2-{{4- (1-Naftalenil) -4H- 1, 2 , 4-triazol-3 -il} io} -N- (2-nitrofen il) acetamida a) 2,4-Dihidro-4- (1-naftalenil) -3.?-1.2,4-triazol-3-tiona Una solución de 4- (1-naftalenil) -3 -tiosemicarbazida (4.01 g, 18.4 mmol) y N, N, -dimetilformamida dimetil acetal (2.50 mL, 18.8 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo se tomó en hexano y Et20, y la solución se agitó hasta obtener una suspensión. Se filtró la suspensión y el sólido se trituró con hexano :Et2Ü (4:1) y luego se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (4.19 g, rendimiento del 90%) como un sólido beis. b) 2-{{4- (1-Naftalenil) -4JT-1.2#4-triazol-3-il}tio}-iV- (2-nitrofenil) acetamida Una solución de 2 , 4-dihidro-4- (1-naftalenil) -3H-l,2,4-triazol-3-tiona (129 mg, 0.50 mmol) en DMSO (2 mL) se agrego lentamente a una solución de 2-bromo-N- (2-nitrofenil) acetamida (113 mg, 0.50 mmol) y piridina (121 µ? , 1.49 mmol) en DMSO (1 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (50 mL) . Se lavó la capa orgánica con agua (3 x) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se agrego una mezcla de Et20 y hexano (1:1), se filtró la suspensión resultante y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC utilizando un gradiente de eCN/H20 que contenía TFA (0.06%) (CombiPrep ODS-AQ 50 x 20 mm, 5µ, 120 Á) . Se reunieron y se concentraron las fracciones puras para obtener el compuesto del titulo (4.5 mg, rendimiento del 2%).
EJEMPLO 10: (ENTRADA 406) 2-{{2- (1-Naftalenil) fenil}tio}-íí- (2-clorofenil) acetamida Ácido 2-{ (2-bromofenil) tio}acético Se agrego 2-bromotiofenol (4.00 g( 21.6 mmol) a una solución de 2-bromoace ato de metilo (2.20 mL, 23.3 mmol) y piridina (1.88 mL, 23.3 mmol) en DMSO (50 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (300 mL) y se lavó la solución resultante con agua (2 x 250 mL) y salmuera (100 mL) , se secó ( gS04) , se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (50 mL) , se agrego una solución acuosa de NaOH 1 N (25 mL, 25 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. Se concentró la mezcla y se diluyó la solución acuosa con una solución acuosa de NaOH 1 N. Se enfrió la solución a 0°C y se acidificó lentamente (pH = 2) agregando una solución acuosa de HCl 1 N. Se filtró la suspensión resultante, se lavó el sólido con agua y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (3.71 g, rendimiento del 71%) como un sólido blanco. b) 2-{ (2-bromofenil) t±o}-N- (2 -clorofenil) acetamida Se agrego PC13 (0.39 mL, 4.45 mmol) a una solución enfriada en hielo de ácido 2- { (2-bromofenil) tio}acético (1.00 g, 4.05 mmol) y 2-cloroanilina (0.47 mL, 4.45 mmol) en piridina (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se agrego agua (unas cuantas gotas) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (CH2C12) para producir el compuesto del título (957 mg, rendimiento del 66%) como un sólido amarillo . c) 2-{{2- (1-Naftalenil) fenil}tio} -iV- (2 -clorofenil) acetamida Se agregaron PdCl2 (dppf) (complejo al 1:1 con CH2Cl2/ 41.0 mg, 56,0 umol) y dppf (31.1 mg, 56.1 µp???) a una solución desgasificada (N2, 45 min) de 2- { (2-bromofenil) tio} -N- (2-clorofenil ) acetamida (200 mg, 0.56 mmol) , ácido 1-naftalenoborónico (116 mg, 0.67 mmol) y K3P04 (357 mg, 1.68 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) . Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla enfriada con EtOAc (50 mL) y se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea (CH2C12 : (CH3) 2C0, 98:2) para producir el compuesto del título (147 mg, rendimiento del 65%) como un sólido naranja claro . Las ' tablas 1 a 8 ilustran adicionalmente los compuestos de la presente invención, que se pueden sintetizar por analogía con los métodos que se describen en lo anterior, opcionalmente modificados con los procedimientos que conoce el experto en la técnica.
TABLA 1 TABLA 2 Entrada No. Ar2 MS ES* (MH) 201 362 202 376 203 390 204 404 TABLA 3 TABLA 4 Ar1— X-W-Ar* Entrada Ar1 X w Ar2 MS ES+ (MH) No. 431 s CH2C(0) H 527/529 tBu TABLA 5 TABLA 6 TABLA 7 TABLA 8 ANÁLISIS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (RT) Análisis enzimático (CI50) El análisis enzimático empleado se describe como sigue : el ensayo de la enzima transcriptasa inversa (RT) se ha adaptado al formato de una placa de microtítulo de 96 pocilios y usa PicoGreen™ a modo de agente intercalante fluorescente. Más explícitamente, la enzima RT del VIH-1 se descongeló y se diluyó adecuadamente en Tris/HCl 50 mM a pH 7.8 que contenía NaCl 60 mM, MgCl2»6H20 2 mM, DTT 6 mM, GSH 2 mM y 0.02% p/v de Chaps para obtener 10 nM de la enzima. A 10 µ? de esta solución de la enzima se le agregaron 10 µ].. de solución de inhibidor (de 40 µ? a 78 nM de inhibidor en el mismo amortiguador del análisis que antes, que contenía 4% v/v de DMSO) . La placa se preincubó durante 15 min a temperatura ambiente antes de proceder con la siguiente etapa. En esta etapa de preincubación, las concentraciones inhibidoras mayor y menor fueron 20 µ? y 1.016 nM, respectivamente, y la concentración del DMSO fue de 2% v/v. Entonces se inició la reacción enzimática con la adición de 20 µ? de la solución de sustrato. La mezcla de reacción final contenía Tris/HCl 50 mM a pH 7.8, NaCl 60 mM, MgCl2»6H20 2 mM, DTT 6 mM, GSH 2 mM, CHAPS al 0.02% p/v, DMSO al 1% v/v, poli rC 45 nM, dG15 4.5 nM, dGTP 3.6 µ?, y 2.5 nM de la enzima. En esta etapa de la incubación, las concentraciones inhibidoras mayor y menor fueron 10 µ? y 0.508 nM, respectivamente. Después de agregar el cóctel de sustratos, la placa se cubrió con un cierre de plástico y se incubó durante 50 min a 37°C en un incubador seco. La reacción se extinguió entonces al agregar 5 µL de EDTA 0.5 M. La placa se agitó durante 30 s a media velocidad y se incubó durante 5 min a temperatura ambiente . Luego se agregaron 160 µL de PicoGreen™ a una dilución 1:400 a partir del surtido comercial (diluido en Tris 20mM a pH 7.5 con EDTA 1 mM) y la placa se agitó durante 30 s y se incubó durante 10 min a temperatura ambiente. La placa entonces se analizó mediante un fluorímetro POLARstar Galaxy (BMG Labtechnologies) con unas ?e? y Xem de 485 nm y 520 nm, respectivamente. Cada pocilio se leyó durante 1.25 s. Cada fila contenía en sus extremos un pocilio de blanco y uno de control .
Análisis celular P24 (EC50) (datos identificados con * en la tabla 9) . El análisis p24 es tal y como se describe en la patente internacional WO 01/96338, cuyos conceptos se incorporan en la presente memoria por referencia.
Análisis de la luciferasa VIH-1 en células C8166 (EC50) Plásmido: pGL3 Basic LTR/TA No. 12 El plásmido es el pGL3 Basic Vector (un vector de expresión de la luciferasa sin promotor de Promega, No. de catálogo E1751) al que se le ha añadido la secuencia LTR HxB2 del VIH-1 desde el nucleótido -138 al +80 (Scal-HindIII) en el lado 5 '-del gen de la luciferasa, y con el gen de resistencia a blasticidina clonado en él.
Células: C8166 LTRluc No. A8-F5-G7 Las células C8166 son una línea de linfocitos humanos del cordón umbilical T-linfotrópicos del virus del tipo 1 que no lo expresan pero que están inmortalizadas, y que son muy permisivas a la . infección del VIH-l. Las células delatoras se construyeron al electroporar las células C8166 con el plásmido pGL3 Basic LTR/TAR y luego seleccionando los clones positivos con blasticidina. El clon C8166-LTRluc No. A8-F5-G7 se seleccionó mediante 3 rondas consecutivas de diluciones límite con selección por blasticidina. Medio: el medio completo consiste en: RPMI 1640 + FBS 10% + ß-mercaptoetanol 10'5 M + gentamicina 10 µ9/p?.. Los cultivos se mantienen en medio completo con blasticidina a 5 µg/ml, aunque la selección se retira para los ensayos.
Protocolo para el análisis de la luciferasa Preparación de los compuestos Se preparan diluciones seriadas de los compuestos inhibidores del VIH-l en medio completo a partir de soluciones de reserva en DMSO a 10 mM. Se hicieron 11 diluciones seriadas a una concentración final de 2.5X a 8X en una placa (96 pocilios) de titulación con pocilios profundos de 1 mi. El 12vo pocilio contiene medio completo sin inhibidor y sirve de control positivo. Todas las muestras contienen la misma concentración de DMSO ( 0.1% de DMSO) . Se agrega una alícuota de 25 µ? de inhibidor, a pocilios triplicados, de una placa de microtítulo negra de visión clara de 96 pocilios (Corning Costar, No. de catálogo 3904) tratada de cultivo de tejidos. La última fila se reserva para las células C8166 LTRluc sin infectar para servir de control blanco del fondo, y la primera fila es solamente medio.
Infección de las células Contar las células C81S6 LTRluc y colocarlas en un volumen mínimo de RPMI 1640 completo en un frasco de cultivo de tejidos (por ejemplo: 30 X 106 células en 10 mi de medio/frasco de 25 era2) . Infectar las células con el VIH-1 a una mdi de 0.005. Incubar las células durante 1,5 h a 37°C en un soporte rotatorio en un incubador de CO2 al 5%. Resuspender las células en RPMI completo para dejar una concentración final de 25000 células/175 µ? . Agregar 175 µ? de la mezcla de células a los pocilios de la placa de microtítulo de 96 pocilios que contienen 25 µ? de los inhibidores a 8X. Agregar 25000 células C8166- LTRluc sin infectar por pocilio en 200 µ? de RPMI completo a la última fila para hacer de control del fondo. Incubar las células a 37°C en el incubador de C02 al 5% durante 3 días.
Ensayo de la luciferasa Agregar 50 µ? de Steady Glo (sustrato de la luciferasa, ??/2 = 5 horas, Promega No. de catálogo E2520) a cada pocilio de la placa de 96 pocilios. Determinar las unidades de luz relativas (RLU) de luciferasa con el luminómetro BMG LUMIstar Galaxy. Las placas se leen desde abajo durante 2 s por pocilio con una ganancia de 240. El nivel de inhibición (% de inhibición) de cada pocilio que contiene inhibidor se calculó con la siguiente ecuación: Los valores de% de inhibición calculados se usaron luego para determinar la EC50, la pendiente (n) y la inhibición máxima (Imax) mediante el procedimiento NLIN rütinario de regresión no lineal del SAS utilizando la siguiente ecuación: % ¦ inhibición = inhibidor]" + CI so" Los resultados se listan en la tabla 9 como CI50 (nM) y EC50 (nM) . Leyenda de la tabla: A = >100; B = 100-50; C = <50; NE = No ensayado De acuerdo con esta invención, se prefieren aquellos compuestos que poseen un valor de CI5o contra el mutante resistente K103N/Y181C menor de 50 nM (margen C) , más preferiblemente un valor de EC50 contra el mutante resistente K103N/Y181C menor de 50 nM (margen C) .
TABLA 9 124 reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde-X-W- es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de: -S- (CR5R5A) -CO-NR6, -0-(CR5R5A) -CO-NR6, -S-alquileno de (C2-4) -O- y -S-alquileno de (C2-4)-NR6-, en donde R5 y R5A cada una independientemente es H o alquilo de (Ci_ ) , R6 es H o alquilo de (Ci_ ) ; y en donde el grupo alquileno de (C2_4) opcionalmente sustituido con OH. 11. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde W es CH(R5)C(0) H en donde R5 es H o Me. 12. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde Rs es alquilo de (C3.-3) , halo o N02, R10, R: se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste de H, alquilo de (¾-e) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (C!_3) , alquenilo de (C2-S) , O-alquilo de (0?.6) , S-alquilo de (¾-6) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (C1-3) -C (0) R21, -C(0)0R22, -alquilo de (Ci_3) -C (0) OR22 , -S02-alquilo de (¾.3) -C (0) OR22, i33

Claims (1)

111 REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto de la fórmula 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección del VIH que comprende administrar a un humano infectado una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula 1 : Ai^-X-W-Ar2 (1) en donde Ar1 es (i) un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; el heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci-4) , cicloalquilo de (C3.7) , cicloalquilo de (C3.) -alquilo de (Ci_3)-, en donde el alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo puede estar monosustituido con -OH; y/o fenilo cuando el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de N; en cualquier caso, el heterociclo opcionalmente sustituido con: fenilo, fenilmetilo, heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, fenilo fusionado- (carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos) , fenilo fusionado- {carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos) }metilo, o fenilo fusionado- (heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos) ; cada uno de los mencionados fenilo, fenilmetilo, heterociclo aromático, fenilo fusionado-carbociclo, fenilo fusionado- (carbociclo) metilo o fenilo fusionado-heterociclo aromático está, a su vez, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de : alquilo de (Ci_6) , cicloalquilo de (C3.7) , cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de 112 (C3.-3) , alquenilo de (C2_6) O-alquilo de (C1-.4) , S-alquilo de (Ci-4) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ca_6) o nitro, fenilmetilo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci~6) o nitro, S02 H2, S02-alquilo de (Ci_4) , C(0)N¾, CíOOR1, NR2R3, morfolino o 1-pirrolilo, en donde R1 es H o alquilo de (C1-4) , y en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (C1- ) ; en donde los sustituyentes son estéricamente compatibles; o (ii) carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos que está sustituido con fenilo o naftilo, el carbociclo saturado o insaturado, o el fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con los mismos 1 a 3 sustituyentes como se define para los sustituyentes en la sección (i) ; o (iii) benzimidazol opcionalmente N-sustituido con fenilo o un fenilo fusionado-carbociclo como se define en lo anterior; X es un heteroátomo seleccionado de 0, S, SO, S02 o NR4' en donde R4 es H o alquilo de (Ci-4) ,- o X es un enlace de valencia o CR4AR4B, en donde R4A y R4B cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) ; y en donde X es un heteroátomo, que incluye NR4 :W es un radical divalente seleccionado de: (a) (CR5R5A) i-2-C (ZA) NRe en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) , Rs es H o alquilo de (0?-4) , y ZA es oxo o tioxo; (b) D-C(ZB) en donde D es alquileno de (Ci_4) , alquileno de (Ci_ ) -0 o alquileno de (Ci-4) -NR7 en donde R7 es H o alquilo de (C1-4) , y ZB es oxo o tioxo; (c) CH2C(ZC)NR7A-alquileno de (Ci-4) en donde Z es oxo o 113 tioxo y R7A es H o alquilo de (¾- ) ; (d) alquileno de (Ci_4) -NR7BC (ZD)NR7C en donde R7B y R7C cada uno independientemente es H o alquilo de (0?-4) , y ZD es oxo o tioxo; (e) alquileno de (Ci-4) opcionalmente sustituido con OH, u opcionalmente disustituido con OH cuando el alquileno de (Ci_4) contiene de 2 a 4 átomos de carbono; alquenilo de (C2- ) opcionalmente sustituido con halo,- . o as- o (f) {alquileno de (Ci_4) }-0 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH; (g) {alquileno de (Ci-4) }-NR8 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH, y R8 es H o alquilo de (Cx- ) ; (h) alquileno de (Ca_ ) -C (ZE) alquileno de (Ci-4) en donde ZE es oxo o tioxo; o (j) (CR5R5A) i-2- R6- (CR5R5A)i-2 en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de (0?-4) , R6 es H o alquilo de (Ci-4) ; o cuando X es un enlace de valencia: W es {alquenilo de (C2-4) }C (0)NR8A, cs- or trans- {CH2) 2^_^C(0) R o en donde RBA y R8B cada uno son H o alquilo de (C1-4) ; o cuando X es CR AR B como se definió en lo anterior: W se selecciona de {alquileno de (Ci-4) }c (O) R8C, S-{alquileno de 114 (d-4) }-C (0)NR8D, 0-{alquileno de (¾. ) }C (O) NR8E, o NR8F-{alquileno de (Ci-4)}-NR8G en donde R8C, R8D, R8E, R8F y R8G cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_ ) ; y Ar2 es (i) un fenilo o piridinilo seleccionado de las fórmulas en donde R9, R10 y R11 cada una independientemente representa: H, alquilo de (Ci_e) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (Ci-3) ; alquenilo de (C2-e) / O-alquilo de (Ci_6) , S-alquilo de (Ci_6) , halo, CF3> OCF3, OH, N02, CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (Ci~3) -C (O) R21, -C(0)OR22, -alquilo de (Ci-3) -C (O) OR22 , -S02-alquilo de (Ci_3) -C (O) OR22, en donde R21 es alquilo de (Ci_ ) y R22 es H o alquilo de (C1-4) ; C(0)NH2, -alquilo de (<¾_3) -C (O) N¾ , S (O) -alquilo de (Ca.4) , S02-alquilo de (Ci_4) , S02NH2, fenilo, fenilmetilo, fenil-S02-, 2-, 3- o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, N0 , alquilo de (Ci-3) y CF3; en donde los sustituyentes R9, R10 y R11 son estéricamente compatibles; en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci_6) , por lo cual RN1 y RN2 pueden unirse covalentemente uno a otro para formar juntos con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 115 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -O-, -S- o -NRm- en donde RN3 representa H, -C(0)OR22, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci_3) , en donde R22 es H o alquilo de (Ci- ) ; o (ii) Ar2 es un fenilo fusionado- (anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (Ci_4) , O-alquilo de (C3.-4) , S-alquilo de (C1-4) , N02 o halo; o (iii) Ar2 es un heterociclo aromático de 5 6 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, o un fenilo fusionado-heterociclo de 5 ó 6 átomos, el heterociclo aromático o fenilo fusionado-heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (Cx-4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (C1-4) , N02 o halo; o (iv) Ar2 es ftalimida y es alquileno de (Cx.4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar1 es (i) un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; el heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo de (Ci_4) o fenilo cuando el heterociclo contiene de 1 a 3 átomos de N; en cualquier caso, el heterociclo está opcionalmente sustituido con: fenilo, fenilmetilo, heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos, fenilo fusionado-carbociclo saturado o insaturado de 5 116 ó 6 átomos, fenilo fusionado- { carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos) }metilo, o fenilo fusionado-heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos; cada uno de los mencionados fenilo, carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido, a su vez, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de : alquilo de (0?-4) , O-alquilo de (Ca_4) , S-alquilo de (Ci-4) , halo, CF3, OH, N02, CN, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de (Cx-e) , S02NH2, S02-alquilo de (CX-4) , C (O) OR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ci_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Cx_4) ; en donde dichos sustituyentes son estericamente compatibles; o (ii) carbociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos sustituido con fenilo o naftilo, el carbociclo saturado o insaturado, o el fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con los mismos 1 a 3 sustituyentes como se define para los sustituyentes en la sección (i) ; o (iii) benzimidazol opcionalmente N-sustituido con fenilo o un fenilo fusionado-carbociclo como se define en lo anterior; X es un heteroátomo seleccionado de O, S o NR4 en donde R4 es H o alquilo de (Ca_4) ; o X es un enlace de valencia o CRAR4B, en donde R4A y R4B cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci-4) ; y cuando X es un heteroátomo: W es un radical divalente seleccionado de: (a) (CR5R5A) i_2-C (ZA) NR6 en donde R5 y R5A cada uno independientemente es H o alquilo de ((¼_4) , Rs es H o alquilo de (Ci_ ) y ZA es oxo o tioxo; (b) D-C(ZB) en donde D es alquileno de (Ca.4) , alquileno de (Ci_4) -0 o alquileno de 117 (Ci~4) -NR7 en donde R7 es H o alquilo de (Ci_4) y ZB es oxo o tioxo; (c) CH2C (ZC)NR7A-alquileno de (¾_4) en donde Zc es oxo o tioxo y R7A es H o alquilo de (<¾.-4) ; (d) alquileno de (C1-4) -NR7BC (ZD)NR7C en donde RB y RC cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) y ZD es oxo o tioxo; (e) alquileno de (¾_ ) opcionalmente sustituido con OH, u opcionalmente disustituido con OH cuando el alquileno de (Ci_4) contiene de 2 a 4 átomos de carbono; alquenilo de (C2_4) opcionalmente sustituido con halo; o cis- o írans- ; o (f) {alquileno de (Ci-4)}-0 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH; (g) {alquileno de (Ci.4)}-NR8 opcionalmente sustituido en la porción de alquileno con OH y R8 es H o alquilo de (C1-4) ; (h) alquileno de (0?-4) -C (ZE) -alquileno de (Ci-4) en donde ZE es oxo o tioxo; o (¡} cuando X es un enlace de valencia: es {alquenilo de (C2_4) }C(0)NR8A, ds- o írans- {C 2 .2^_^C{0)H?fB en donde R8A y R8B cada uno es H o alquilo de (Ci_4) ; o cuando X es CR4AR4B como se define en lo anterior: W se 118 selecciona de {alguileno de (Ci._ ) }C (O) NR8C, S-{alquileno de (Ci_4) } C(0)NR8D, 0-{alquileno de (C1-4) }C (O) NR8E, o NRBF-{alquileno de (C^) } -NR8G en donde R8C, R8D, R8E, R8F y R8G cada uno independientemente es H o alquilo de (03.-4) ; y Ar2 es (i) un fenilo de la fórmula en donde R9, R10 y R11 cada uno independientemente representa: H, alquilo de (Ci_4) , O-alquilo de (??-^) , S-alquilo de (C1-4) , halo, CF3, OH, N02/ fenilo, fenilmetilo, (2-nitrofenil) metilo, . 2-metilfenilo, -C (O) -alquilo de (Ca_4) , C(0)NH2, S (O) -alquilo de (C1-4) , S02N¾, 2-, 3- o 4-piridinilo, morfolino o 1-pirrolilo, o -C(0)OR22, en donde R22 es H o alquilo de (Ci_4) ; en donde los sustituyentes R9, R10 y R11 son estéricamente compatibles; o (ii) Ar2 es un fenilo fusionado-anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 átomos que opcionalmente se sustituye con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de (0?-4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Cx-4) , N02 o halo; o (iii) Ar2 es un heterociclo aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S, o un fenilo fusionado-heterociclo de 5 ó 6 átomos, el heterociclo aromático o fenilo fusionado-heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de 119 (Cx-4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_ ) , N02 o halo; o (iv) Ar2 es una ftalimída y W es alquileno de (Ci_4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para tratar las infecciones del VIH que comprende administrar a un humano infectado con el VIH una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado con la fórmula la: en donde X, W y Ar2 son como se define en la reivindicación 1 ó 2, y R12 es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, alquilo de (Ci-4) , cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (C1-3) , alquenilo de (C2_6) , O-alquilo de (Ci-4) , S-alquilo de (C1-4) , halo, CF3, OCF3/ OH, N02, CM, fenilo, 2-metilfenilo, S02NH2, S02-alquilo de (<¾_4) , C(0) H2, morfolino, 1-pirrolilo, (2-nitrofenil) -CH2, fenilmetilo, C(0)OR16 en donde R16 es H o alquilo de (Ci_4) ; o en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de 120 R31, R32, R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-S) , cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (Ci-3) , alquenilo de (C2-6) , 0-alquilo de (Cx-4) , S-alquilo de (<¼_4) , halo, CF3/ 0CF3í OH, N02, CM, S02NH2, S02-alquilo de (¾_ ) , CÍOOR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ci-4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) ; y R30 representa H, Cl, Br, COO-alquilo de (C1-4) . 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula la en donde R12 es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, Me, Et, Pr, iPr, tBu, OMe, OEt, OiPr, SMe, SEt, Br, Cl, F, CF3, OCF3, N02, C(0)OH, C(0)OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13 , R14 y R15 sea diferente al hidrógeno. 121 5. Uso de acuerdo con la reivindicación compuesto es un compuesto de la fórmula la en donde R12 es en donde R se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3, H2, NH e o NMe2; 6. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula la en donde R12 se selecciona de: R representa F, Cl, Br, CH3í COO-alquilo de (Ci-4) y R14, R15, R31, R32, R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (Ca_6) , cicloalquilo de 122 (C3_7) , ciclo.alquilo de (C3.7) -alquilo de (Ci-3) , alquenilo de (C2-6) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_4) , halo, CF3í OCF3, OH, N02, CN, S02 H2, S02-alquilo de (¾_4) , CCC OR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ci_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_4) ; y R30 representa H, Cl, Br, C0O-alquilo de (C^) ,- 7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula la en donde R1 se selecciona de: 123 8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde compuesto es un compuesto de la fórmula la en donde R12 se ecciona del grupo que consiste de : 9. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula 1 en donde X es 0 o S . 10. Uso de acuerdo con una o más de las 125 -alquilo de (CX_3) -C (O) NH2, C(0) H2, -S (O) -alquilo de (CL-6) , -S02-alquilo de ( Q e) , -S02-fenilo, -S02-NH2 , fenilo, fenilmetilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinil y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de ( Ci-3) y CF3 ; en donde 21 es alquilo de (C1-4 ) y R22 es H o alquilo de ( Ci-4) ; y en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci_6) , por lo cual RN1 y RN2 se pueden unir covalentemente uno a otro para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 6 7 átomos puede reemplazarse por -0-, -S- o - NRN3- en donde RH3 representa H, -C(0)0R22, alquilo de (d-6) , cicloalquilo de (C3_.7) o cicloalquilo de ( C3_7) -alquilo de (Ci_3 ) , en donde R22 es H o alquilo de (Ca_ ) . 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde Rs es Cl o N02; R10A es alquilo de (Ci-4 ) ; y R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de ( Ci-4) , cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (C1-3) , alquenilo de (C2-s) / 0-alquilo de ( Ci_6 ) , S-alquilo de (C1-s) , 126 halo, CF3/ OCF3, OH, N02, CN, -NR R , -C(0)R21, -alquilo de (C1.3) -C (0)R21, -C(0)OR22, -alquilo de «¼-3) -C (O) OR22, -S02-alquilo de (C1-3) -C (O) OR22 , -alquilo de (Ci_3) -C (O) ¾, C(0)NH2, -S (O) -alquilo de (Ci-5) , -S02-alquilo de (¾_6) , -S02-fenilo, -S02- H2, fenilo, fenilmetilo, fenil-S02-, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (Ci_3) y CF3; en donde R21 es alquilo de (Ci_4) ; y R22 es H o alquilo de (¾. ) ; en donde RN1, -RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci-6) , por lo cual RN1 y R152 se pueden unir covalentemente uno a otro para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -CH2- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -O-, -S- o - R3- en donde RK3 representa H, -C(0)OR22, alquilo de (0?_6) , cicloalquilo de (C3_7) o cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (Ci-3) , en donde R22 es H o alquilo de (Ca-4) . 14. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar las infecciones del VIH que comprende administrar a un humano infectado con el VIH una cantidad terapéuticamen e efectiva de un compuesto, representado por Ib: Ar3 -X-W-Ar2 Ib en donde X, W y Ar2 son como se definen en la reivindicación 1 y Ar3 se selecciona del grupo que consiste de: 127 en donde R , R y R cada uno independientemente representa H, alquilo de (Ci_4) , O-alquilo de (Ci_4) , S-alquilo de (Ci_4) , halo, CF3/ OH, N02, CN, Ph, 2-metilfenilo, S02 H2, S02-alquilo de (C^) , C(0)N¾, morfolino, 1-pirrolilo, (2-N02- Ph)C¾, PhC¾, C(0)OR16 en donde Rie es H o alquilo de (¾.4) ; o en donde R17 es H, alquilo de (C1-4) , O-alquilo de (Cx_4) , halo, CF3 o NR18R19 en donde R18 y R19 cada uno independientemente es H o alquilo de (C1-4) ; y R20 y R20A cada uno es H o alquilo de (Ci_4) . 15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 , en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula Ib en donde Ar3 es 128 en donde R es como se define en la reivindicación 14 y R20A es H, Me, Et, Pr o iPr. 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula Ib en donde R12c es un fenilo de la fórmula en donde R , R y R1S cada uno independientemente es H, Me, Et, Pr, iPr, OMe, OEt, SMe, SEt, Br, Cl, F, CF3í N02, C(0)OH, C(0)OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13c, R1 C y R15 sea diferente al hidrógeno, y R0A es H, Me o Et; o R12C es en donde R se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3, NH2, NHMe o Me2 ; y R20A es H, Me o Et . 17. Compuesto de la fórmula 1: Ar^X-W-Ar2 1 caracterizado porque Ar1 es en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de 129 R representa Gl, Br, COO-alquilo de (Ci_4) y si R9 es N02, Cl o Br, entonces R13 puede también representar F o CH3; R14, R15, R31, R32, R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci_6) , cicloalquilo de (C3.7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2-6) , 0-alquilo de (Ci_ ) , S-alquilo de (¾_4) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, S02NH2; S02-alquilo de (Ci_ ) , (I(O)OR1 en donde R1 es H o alquilo de (Ca_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci_ ) ; R30 representa H, Cl, Br, COO-alquilo de (Ci_4) ; R12C es un fenilo de la fórmula en donde R13C, R14C y R15C cada uno independientemente 130 representa H, alquilo de (C1-6) , cicloalquilo de (C3_7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2-6) , O-alquilo de (Ci-4) , S-alquilo de (d_4) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, S02NH2f S02-alquilo de (Ci_4) , 0(0)0^ en donde R1 es H o alquilo de (Ci_4) , o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Cx_4) ; siempre que al menos uno de R13C, R14C y R15C es de otra manera que hidrógeno; o en donde R30, R31, R32, R33 son como se definieron en lo anterior; y R20A es H, alquilo de (Ci-4) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (¾.3)-, en donde el alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo pueden estar monosustituidos con -OH; y X es 0 o S W es C¾C(0)NRs en donde R6 es H o alquilo de (Ci_ ) ; y Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde R9 es halo o N02; y si R13 es Cl o Br 131 entonces también puede representar alquilo de (Ci_3) R10, R: se seleccionan cada uno independientemente del otro del grupo que consiste de H, alquilo de (Ci-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3.7) -alquilo de (Ci_3) , alquenilo de (C2-s) , 0-alquilo de (Ci-e) , S-alquilo de (Ci-6) , halo, CF3í OCF3, OH, N02, CN, -NRN1R2, -C(0)R21, -alquilo de (C1-3) -C (O) R21, -C(0)OR22, -alquilo de (¾.3) -C (O) OR22 , -S02-alquilo de (C1-3) -C (0) OR22 , en donde R21 es alquilo de (Ci_4) y R22 es H o alquilo de (Ci_4) ; -alquilo de (¾_3) -C (0) NH2, C (0) NH2 , S (0) -alquilo de (¾.6) , -S02-alquilo de (Ci-6) , -S02-fenilo, -S02-N¾, fenilo, fenilmetilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo que el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (C1-3) y CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. Compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con reivindicación 17, caracterizado porque Ar1 es en donde R se selecciona del grupo que consiste- de 132 e„n dJo„„ndJ„e tR-,13, Rt-,14, TR-,15, TR-.20A, tR-,30, ,R-,31, -R,-,32 „y, ,R,33 so„n c„omo se definen en la reivindicación 17. 19. Compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 18 en donde R13 representa Cl o Br y si R9 es N02, Cl o Br, entonces R13 también puede representar F o CH3; R14, R15, R31, R32, R33 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de (C!-6) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo de (C3-7) -alquilo de (Ca-3) , alquenilo de (C2-6) O-alquilo de (C1-4) , S-alquilo de { X-4) , halo, CF3, OCF3, OH, N02, CN, S02NH2, S02-alquilo de (d-4) , CÍOOR1 en donde R1 es H o alquilo de (C1-4) o NR2R3 en donde R2 y R3 cada uno independientemente es H o alquilo de (Ci- ) ; y R30 representa Cl o Br. 20. Compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque W es CH2C(0)NH. 21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque Ar1 se define como en donde R12 se selecciona del grupo que consiste de en donde es halo o N02 y R es OMe, halo, OH, N02, fenilo, C(0)OH o C(0)OMe. 22. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque Ar1 es y en donde R12C es un fenilo de la fórmula en donde R13C, R14C y R15C cada uno independientemente representa H, Me, Et, Pr, iPr, tBu, OMe, OEt, SMe, SEt, Br, Cl, F, CF3, N02, C(0)OH, C(0)OMe o C(0)OEt, siempre que al menos uno de R13C, R14C y R15C sea diferente al hidrógeno; o R12c es en donde R se selecciona de H, Me, OMe, Cl, F, CF3í N¾, HMe o NMe2; y R20A es H, Me, Et, Pr o iPr. 23. Compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 17 a 22, caracterizado porque Ar1 es : ??? en donde R' 12C se define como R 1'2 en la reivindicación 23 y R' 20A es como se define en la reivindicación 17, preferiblemente es metilo. Compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una más de las reivindicaciones 17 a 24, caracterizado porque Ar2 se selecciona del grupo que consiste de en donde R9 es Cl o N02 y en donde R10A es alquilo de (C1-4) ; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de (Ci-4) , cicloalquilo de (C3-7) , cicloalquilo. de (C3-7) -alquilo de (C1-3) , alquenilo de (C2-s) , O-alquilo de (Ci-6) , S-alquilo de (d.6) , halo, CF3, OCF3, OH, N02; CN, -NRN1RN2, -C(0)R21, -alquilo de (d-3)-C(0)R21, -C(0)OR22, -alquilo de (¾.3) -C (0) OR22, -S02-alquilo de (¾_3) -C (O) OR22, -alquilo de (Ci_3) -C (0) NH2, C(0)NH2í -S (O) -alquilo de (Ci_6) , -S02-alquilo de (Cx.e) , -S02-fenilo, -S02- H2, fenilo, fenilmetilo, fenil-S02-, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 1-pirrolilo, por lo cual el fenilo, piridinilo y pirrolilo pueden tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, N02, alquilo de (C1-3) y CF3 ; en donde R21 es alquilo de (C^) y R22 es H o alquilo de (d_4) ; en donde RN1, RN2 cada uno independientemente representa H o alquilo de (Ci_6) , por lo cual RN1 y RN2 se pueden unir covalentemente uno a otro para formar junto con el átomo de N al que están unidos un heterociclo de 4 a 7 átomos, por lo cual el grupo -C¾- en la posición 4 de un heterociclo de 6 ó 7 átomos puede reemplazarse por -O-, -S- o -NRN3- en donde RN3 representa H, -C(O)0R22, alquilo de (Ci-6) , cicloalquilo de (C3-7) o cicloalquilo de (C3_7) -alquilo de (Ci_3) , en donde R22 es H o alquilo de (¾_4) . 26. Compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizado porque Ar2 es: 27. Uso de un compuesto de la fórmula 1 como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 16 o como se define en una o más de las reivindicaciones 17 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o profármaco del mismo, en combinación con uno o más fármacos anti-retrovirales distintos . 28. Composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula 1 como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 16 o como se define en una o más de las reivindicaciones 17 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un profármaco del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . 29. Composición farmacéutica para tratar o prevenir la infección del VIH, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula 1 como se define en una o más de las reivindicaciones 1 a 16 o como se define en una o más de las reivindicaciones 17 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un profármaco del mismo. 30. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula 1 caracterizado porque Ar1 y Ar2 son como se definen en la reivindicación 1, X es S u O y W es (CR5R5A)1-2 C(0)NR6, en donde R5, R5A y R6 cada una independientemente es H o alquilo de (Ci- , que comprende: a) hacer reaccionar un tiol o un alcohol de la fórmula Ar^X-H con un éster alquilo ?-halo-alcanoico de la fórmula Y- (CR5RSA) 1-2C (O) ORA en donde Y es halo y RA es alquilo de (C1.4) , en la presencia de una base, para obtener el correspondiente éster de la fórmula Ar1-X- (CR5R5) 1-2C (O) 0RA, seguido de la hidrólisis del éster en el correspondiente ácido en donde RA = H, y haciendo acoplar el último ácido con una amina aromática de la fórmula general H R6-Ar2 en la presencia de un agente acoplador para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1 en donde Ar1, Ar2, X y son como se definen en esta reivindicación; o b) hacer reaccionar un tiol o un alcohol de la fórmula Ar^X-H en donde Ar1 y X son como se definen en esta reivindicación con una anilida de la fórmula Y-(CR5R5A)!-2C(0)NR6-Ar2 en donde Y, R5, R6 y Ar1 son como se definen en esta reivindicación, en la presencia de una base para obtener el correspondiente compuesto de la fórmula 1.
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