NO326349B1 - CCR5-antagonister for behandling av AIDS, farmasoytisk preparat inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medisin. - Google Patents

CCR5-antagonister for behandling av AIDS, farmasoytisk preparat inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medisin. Download PDF

Info

Publication number
NO326349B1
NO326349B1 NO20034311A NO20034311A NO326349B1 NO 326349 B1 NO326349 B1 NO 326349B1 NO 20034311 A NO20034311 A NO 20034311A NO 20034311 A NO20034311 A NO 20034311A NO 326349 B1 NO326349 B1 NO 326349B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
mmol
heteroaryl
solution
Prior art date
Application number
NO20034311A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034311D0 (no
NO20034311L (no
Inventor
Michael W Miller
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO20034311D0 publication Critical patent/NO20034311D0/no
Publication of NO20034311L publication Critical patent/NO20034311L/no
Publication of NO326349B1 publication Critical patent/NO326349B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Forbindelser med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller isomer derav, hvor: Q, X og Z er CH eller N; R,og Rer H eller alkyl; Rer H, alkyl, fluoralkyl, Rarylalkyl, Rheteroarylalkyl, alkyl- S0-, sykloalkyl-S0-, fluoralkyl-SO-, Raryl-S0-, Rheteroaryl-S0-,R)-S0-, alkyl-C(O)-, sykloalkyl- C(O)-, fuoralkyl-C(O)-, Raryl-C(0)-, NH-alkyl-C(O)- elleraryl-NH-C(0)-; Rer H og Rer H, alkyl, alkoksyalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, Raryl, Rarylalkyl, Rheteroaryl eller Rhetero- arylalkyl, og når både X og Z er CH, er Ralkoksy, Raryloksy, Rheteroaryl- oksy, alkylC(0)0-, alkylaminoC(0)0-, alkylC (O) NR, alkylOC (O) NR- eller alkylaminoC(0)NR; eller R2 og Rer sammen =0, =NOR, =N-NRReller =CH- alkyl; Rer substituert fenyl, substituert heteroaryl, naftyl, fluorenyl, difenylmetyl, alfasubstituert benzyl eller alfasubstituert heteroarylmetyl; RRer som definert; er beskrevet for behandling av HIV, rejeksjon etter fast- organtransplantasjon, transplantat-mot- vert-reaksjon, inflammatoriske sykdommer, atopisk dermatitt, astma, allergier eller multippel sklerose, så vel som farmasøytiske preparater og kombinasjoner med antivirale midler eller antiinflammatoriske midler.

Description

Bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse angår piperidinderivater som
er anvendelige som selektive CCR5-antagonister og farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene. Videre angår oppfinnelsen anvendelsen av en CCR5-antagonist ifølge denne oppfinnelsen ved fremstiling av medikamenter for behandling av rejeksjon etter fastorgantransplantasjon, transplantat-mot-vert-reaksjon, artritt, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose.
Det er ingen tvil om at HIV, faktoren som forårsaker ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), har ført til en global helse-krise, og selv om nylige fremskritt innen legemiddelterapier har lykkes i å saktne utviklingen av AIDS, er det fremdeles behov for å finne en tryggere, mer effektiv og mindre kostbar måte å kon-trollere viruset på.
Det har blitt rapportert at CCR5-genet spiller en rolle i resistens mot HIV-infeksjon. HIV-infeksjon starter ved at viruset bindes til en målcellemembran gjennom interaksjon med cellereseptoren CD4 og et sekundært kjemokin-koreseptormolekyl, og fortsetter med replikasjon og spredning av infiserte celler gjennom blodet og annet vev. Det finnes mange forskjellige kjemokinreseptorer, men når det gjelder makrofag-tropisk HIV som antas å være den viktigste patogene stamme som replikerer in vivo i de tidlige faser av infeksjon, er den viktigste kjemokinreseptor som er nødvendig for inntrengning av HIV i cellen, CCR5. Å forstyrre interaksjonen mellom virusreseptoren CCR5 og HIV kan derfor blokkere inntrengning av HIV i cellen. Foreliggende oppfinnelse angår små molekyler som er CCR5-antagonister.
Det er rapportert at CCR5-reseptorer formidler celle-forflytning i inflammatoriske sykdommer som artritt, reumatoid artritt, atopisk dermatitt, psoriasis, astma og allergier, og det forventes at inhibitorer av slike reseptorer er anvendelige ved behandling av slike sykdommer og ved behandling av andre inflammatoriske sykdommer eller tilstander som inflammatorisk tarmsykdom, multippel .sklerose, rejeksjon etter fastorgantransplantasjon og transplantat-mot-vert-reaksjon.
Piperidinderivater som er muskarinantagonister anvendelige ved behandling av kognitive forstyrrelser som Alzheimers sykdom, er beskrevet i US-patentene 5 883 096, 6 037 352, 5 889 006, 5 952 349 og 5 977 138.
Piperidin- og piperazinderivater som er anvendelige ved behandling av AIDS, er beskrevet i WO 00/66559 og WO 00/66558.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemo-therapy, 9:187-203 (1998) beskriver nåtidens kliniske behand-lingsmetoder av HIV-l-infeksjoner hos mennesker, inkludert minst triple legemiddelkombinasjoner eller såkalt høyaktiv antiretro-viral terapi ("HAART"); HAART omfatter forskjellige kombinasjoner av nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer ("NRTI"), ikke-nukleoside reverstranskriptaseinhibitorer ("NNRTI") og HIV-protaseinhibitorer ("PI"). Hos legemiddel-naive pasienter som etterlever behandlingsregimet, gir HAART effektiv reduksjon av dødelighet og utvikling av HIV-1 til AIDS. Disse terapiene med flere legemidler eliminerer imidlertid ikke HIV-1, og langtids-behandling fører vanligvis til resistens mot flere legemidler. Utvikling av nye legemiddelterapier for å tilveiebringe bedre HIV-l-behandling er fremdeles prioritert.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er anvendelige som CCR5-antagonister, representert ved strukturformelen I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller isomer derav, hvor: Q er N; X og Z er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av CH og N;
R, R<4>, R<5>, R6 og R<7> er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av H og (Ci-Ce) alkyl;
R<1> er H, (Ci-C6) alkyl, fluor- (Ci-C6) alkyl-, R<9->aryl(Ci-C6) alkyl-, R9-heteroaryl(Ci-C6) alkyl-, (Ci-C6) alkyl-S02-, (C3-C6)-sykloalkyl-S02-, fluor- (Ci-C6) alkyl-S02-, R<9->aryl-S02-, R<9->heteroaryl-S02-, N (R22)(R<23>)-S02-, (Ci-C6) alkyl-C (0)-, (C3-C6) sykloalkyl-C(0)-, fluor-(Ci-C6) alkyl-C (0)-, R9-aryl-C (0)-, NH-(d-C6) alkyl-C(0)- eller R9-aryl-NH-C(0)hvor aryl er fenyl eller naftyl og heteroaryl er tienyl;
R2 er H, og R<3> er (Ci-C6) alkyl, (C3-C10) sykloalkyl-, R<9->aryl, R9-aryl (Ci-C6) alkyl-, R<9->heteroaryl eller R9-heteroaryl (Ci-C6)alkyl-, med det forbehold at ikke både X og Z er N; hvor aryl er som ovenfor angitt og heteroaryl er tienyl, pyridyl eller pyrimidinyl;
eller R2 og R<3> sammen er =NOR<10>;
R<8> er (R<1>4,R15,R<16>)-substituert fenyl, (R14, R15, R16) - substituert heteroaryl eller (R14,R15,R<16>)-substituert heteroaryl-N-oksid, der heteroaryl er pyridyl eller pyrimidinyl,
R<9> er 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av H, halogen, (C1-C6)alkyl, (Ci-C6) alkoksy, -CF3, -0CF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02- og -N (R22) (R23) ;
R<10> er (Ci-C6) alkyl;
R14 og R1<5> er valgt uavhengig av hverandre fra (C1-C6)-alkyl; og
R1<6> er H, OH eller pyridyl-N-oksid.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat for behandling av HIV som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I, i kombinasjon med en farma-søytisk akseptabel bærer. Et annet aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat for behandling av rejeksjon etter fastorgantransplantasjon, transplantat-mot-vert-reaksjon, artritt, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, atopisk dermatitt, psoriasis, astma, allergier eller multippel sklerose, som omfatter en effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foretrukket er forbindelser med formel I hvor Z er CH, og både Q og X er N. Også foretrukket er forbindelser med formel I hvor R1 er R<9->aryl (Ci-C6) alkyl-, R<9->heteroaryl (Ci-C6) alkyl-,., (Ci-C6)alkyl-S02-, (C3-C6) sykloalkyl-S02-, fluor- (Ci-C6) alkyl-S02-, R<9->aryl-S02- eller R9-aryl-NH-C (0) -. Mer foretrukket er R<1> (Ci-C6)-alkyl-S02-, (C3-C6) sykloalkyl-S02- eller R<9->aryl-S02-. R2 er hydrogen og R<3> er (Ci-C6) alkyl, R<9->aryl, R<9->aryl (Ci-C6) alkyl, R<9->heteroaryl eller R9-heteroaryl (Ci-C6) alkyl. R, R5 og R7 er fortrinnsvis hydrogen. R4 er fortrinnsvis (Ci-C6) alkyl, mer foretrukket metyl, når X er N; R<4> er fortrinnsvis H når X er CH. R6 er fortrinnsvis -CH3. R<9> er fortrinnsvis H, halogen, (Ci-C6) - alkyl eller (Ci-C6) alkoksy. Når R<1> eller R<3> omfatter en aryl-eller heteroarylgruppe, er en foretrukket arylgruppe fenyl, og foretrukne heteroarylgrupper er tienyl, pyridyl og pyrimidyl.
I forbindelser med formel I er R<8> fortrinnsvis (R14, R15, R16)-fenyl; (R<14>, R15, R16)-pyridyl eller et N-oksid derav; eller (R14, R15, R16)-pyrimidyl. Når R<8> er pyridyl, er den fortrinnsvis 3- eller 4-pyridyl, og når den er pyrimidyl, er den fortrinnsvis 5-pyrimidyl. R14- og R1<5->substituentene er fortrinnsvis bundet til karbonringelementer som grenser til karbonatomet som binder ringen til resten av molekylet, og R<16->substituenten kan være bundet til hvilket som helst av de gjenværende, usubstitu-erte karbonringelementer. Følgelig kan strukturene for de foretrukne R<8->substituenter fremstilles som følger:
Foretrukne R14- og R1<5->substituenter i forbindelser med formel I er: (Ci-C6)alkyl, spesielt metyl; halogen, spesielt klor; en foretrukket R<16->substituent er hydrogen.
En terapeutisk effektiv mengde av en CCR5-antagonist er en mengde som er tilstrekkelig til å registrere plasmanivåer av
HIV-1-RNA.
Visse forbindelser er sure av natur, f.eks. de forbindelsene som har en karboksylgruppe eller fenolisk hydroks-ylgruppe. Disse forbindelsene kan danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter kan omfatte natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og. sølvsalter. Også salter som dannes med farmasøytisk akseptable aminer slik som ammoniakk, alkyl-aminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende, om-fattes .
Visse basiske forbindelser danner også farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter. Pyrido-nitrogenatomer kan f.eks. danne salter med sterk syre, mens forbindelser som har basiske substituenter slik som aminogrupper, også danner salter med svakere syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er salt-, svovel-, fosfor-, eddik-, sitron-, oksal-, malon-, salisyl-, malin-, fumar-, rav-, askorbin-, eple-, metansulfonsyre og andre mineral- og karboksylsyrer som er vel-kjent for fagkyndige. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne et salt på vanlig måte. De frie baseformene kan gjendannes ved å behandle saltet med en passende fortynnet, vandig baseløsning slik som fortynnet, vandig NaOH, kaliumkar-bonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformene skiller seg fra de respektive saltformer noe med hensyn til visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsnings-midler, men syre- og basesaltene er ellers ekvivalente med de respektive frie baseformer for formål ifølge oppfinnelsen.
Alle slike syre- og basesalter er ment å være farma-søytisk akseptable salter som er innenfor oppfinnelsens omfang, og alle syre- og basesalter betraktes som ekvivalente med de frie formene av de korresponderende forbindelser for formål ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen faget, f.eks. ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i de følgende reaksjonsskjemaer og ved metodene som er beskrevet i eksemplene nedenfor.
De følgende løsningsmidler og reagenser som er anvendt i de generelle reaksjonsskjemaer og de spesifikke eksempler, kan her være betegnet ved forkortelsene som er oppgitt: tetrahydrofuran (THF); metanol (MeOH); etylacetat (EtOAc); trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA); dimetylformaldehyd (DMF); benzotriazol (Bt); 1-hydroksybenzotriazol (HOBT); trietylamin (Et3N) ; dietyleter (Et20) ; tert.-butoksykarbonyl (BOC); N,N,N-diisopropyletylamin (iPr2NEt) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC). Romtemperatur er rt. Ytterligere forkortelser omfatter: fenyl (Ph); metyl (Me); etyl (Et) og acetyl (Ac).
Forbindelser med formel Ia hvor Q er N, Z er CH, X er N, R<2> er H, R<3> er som definert ovenfor, R6 er metyl, og R<1> og R<8> er som definert ovenfor, fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema A (R<4> er oppgitt som metyl, og R, R5 og R7 er oppgitt som H, men forbindelser hvor R, R<4>, R<5> og R<7> er andre variable, kan fremstilles på samme måte):
Ved syntesen av forbindelser med formel Ia beskyttes alkoholen 1 og oksideres til aldehydet 2. En løsning av aldehyd 2, benzotriazol og piperidinopiperazin 3 oppvarmes i toluen eller benzen med fjerning av vann. Løsningen avkjøles, og løsnings-midlet fjernes under vakuum. Adduktet 4 behandles med et Grignard-reagens (P^MgX<1>, hvor R<3> er som definert ovenfor og X<1> er f.eks. Br eller Cl), hvilket gir et derivat med formel 5. BOC-gruppen i 4 fjernes (HC1) , og piperidinet NH kobles til en. aryl-syre, hvilket gir amid 6. 4-metoksybenzylgruppen i 6 fjernes ved sekvensiell behandling med TFAA og vandig 1 N NaOH. Piperidinet kan funksjonaliseres med forskjellige reagenser, f.eks. behandling m,ed R^C^Cl, hvilket gir en forbindelse med formel Ia, hvor R<1> er R<1->S02-.
Lignende forbindelser hvor R6 er hydrogen, kan fremstilles ved bruk av et des-metylpiperidinopiperazin i stedet for forbindelse 3.
Forbindelser med formel Id hvor Q og Z er N, X er CH, R<2> er H, R<3> er definert som ovenfor, og R, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8 >er som definert ovenfor, fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema D:
Aldehydet 8 omsettes med piperazin 14 og benzotriazol for å danne adduktet 15. Benzotriazolgruppen i 15 fortrenges av et Grignard-reagens (P^MgX1) eller et organo-sink-reagens (P^ZnX<1>) for å oppnå 16. Fjerning av BOC-gruppen i 16, etterfulgt av standard koblingsbetingelser som er kjent for den fagkyndige, gir amidet 17. 4-metoksybenzylgruppen i 17 fjernes, og det resulterende sekundære amin funksjonaliseres i henhold til standard-betingelser, hvilket gir forbindelser med den generelle struktur Id.
Piperidinylforbindelser med formel le som ligner piperazinylforbindelser med formel Id, fremstilles i henhold til skjema E:
Aldehydet 8, piperidin 18 og benzotriazol kondenseres for å danne adduktet 19. Benzotriazol- (Bt) gruppen fortrenges i 19, hvilket gir forbindelsen 20. Avbeskyttelse og standard amid-ering gir forbindelsen le.
Oksimer med formel li hvor Q er N, Z og X er CH, R<2> og R<3> sammen er =NOR10, og R10, R, R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er som definert ovenfor, fremstilles i det følgende reaksjonsskjema I:
Ketonet 30 kondenseres med substituerte hydroksylaminer for å danne oksimene 33. 4-metoksygruppen i 33 fjernes og funksjonaliseres som tidligere beskrevet for å danne forbindelsene med formel li.
Forbindelser som er anvendelige ifølge denne oppfinnelsen, er eksemplifisert i de følgende fremstillingseksempler.
Trinn 1;
Alkoholen 1 (2,0 g, 17 mmol), 4-metoksybenzaldehyd (2,5 ml, 21 mmol) og Na(AcO)3BH (4,4 g, 21 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (50 ml) og omrørt ved 25 °C i 22 timer. Løsningen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med vandig 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom Et20 og 1 M HC1. Det sure, vandige sjikt ble ekstrahert med Et20. Det vandige sjikt ble avkjølt til 0 °C. Faste NaOH-pellets ble tilsatt inntil pH = 11-12. Det basiske, vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. CH2Cl2-sjiktene ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvilket ga den benzylbeskyttede piperi-dinoalkohol (2,92 g, 73%).
DMSO (1,3 ml, 19 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (80 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til -40 °C (C02/CH3CN) . Oksalylklorid (1,6 ml, 19 mmol) ble langsomt tilsatt til løs-ningen ved -40 °C. Løsningen ble omrørt ved -40 °C i 0,5 time. N-(4-metoksybenzyl)piperidinoalkoholen (2,92 g, 12 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen ved -40 °C som en løsning i CH2CI2
(15 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved -40 °C i 0,5 time. Et3N (5,2 ml, 37 mmol) ble satt til løsningen ved -40 °C. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt i 20 min-utter ved samme temperatur. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vandig 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede CH2Cl2-sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvilket ga aldehydet 2 i form av en gul olje (2,8 g, 97%) .
Trinn 2:
Aldehydet 2 (392 mg, 1,68 mmol), piperidinopiperazin 3 (500 mg, 1,68 mmol) og benzotriazol (200 mg, 1,68 mmol) ble tatt opp i toluen (20 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp under fjerning av vann (Dean-Stark-felle) . Etter 2 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert, hvilket ga 1,0 g (100%) av benzotriazoladduktet 4 i form av en lysebrun gummi.
Produktet fra trinn 2 (300 mg, 0,48 mmol) ble tatt opp
i THF (4 ml) under N2-atmosfære. En løsning av PhMgBr (0,4 ml, 3,0 M i Et20) ble satt til løsningen ved 25 °C. Løsningen ble omrørt ved denne temperatur 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet NH2C1. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Materialet ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2/1 heksaner/aceton, Si02) , hvilket ga 207 mg (73%) av forbindelse 5a i form av en gul olje.
Forbindelse 5a (200 mg, 0,34 mmol) og 4,0 M HCl i dioksan (1 ml) ble tatt opp i MeOH (5 ml) og omrørt ved 25 °C i 2 timer. Løsningen ble konsentrert, hvilket ga 189 mg (93%) av det avbeskyttede piperidin i form av trihydrokloridsaltet.
Saltet (189 mg, 0,32 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol), HOBT (65 mg, 0,48 mmol), 4,6-dimetyl-3-pyrimidinkarboksylsyre
(73 mg, 0,48 mmol), iPr2NEt (0,4 ml, 2,24 mmol) ble tatt opp i DMF (5 ml) og omrørt ved 25 °C i 17 timer. Løsningen ble fordelt mellom EtOAc og 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natrium-kloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga råproduktet. Rensing ved preparativ tynnsjiktskromatografi (95/5 EtOAc/Et3N, Si02) ga 144 mg (72%) av amid 6a i form av en fargeløs olje. HRMS (MH<+>) målt: 625,4222.
Forbindelse 6a (129 mg, 0,21 mmol) og iPr2NEt (0,11 ml, 0,63 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (6 ml). TFAA (0,080 ml,
0,31 mmol) ble satt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 0,5 time og deretter konsentrert. Residuet ble tatt opp i MeOH, og 1 N NaOH ble satt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 2,5 time og deretter konsentrert. Residuet ble fordelt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvilket ga en blanding av eksempel 6b og 4-metoksybenzylalkohol. Eksempel 6b ble renset ved utkrystalliser-ing av det korresponderende HCl-salt. HRMS (MH<+>) målt: 505,3661.
Den frie base av eksempel 6b (42 mg, 0,08 mmol) og MeS02Cl (0,020 ml) ble fordelt mellom CH2C12 og 1 N NaOH. Løs-ningen ble omrørt ved 25 °C i 4 timer. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med tynnsjiktskromatografi (95/5 EtOAc/Et2N, Si02) , hvilket ga tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje. Bis-HCl-saltet ble dannet ved å oppløse den frie basen i EtOAc etterfulgt av triturering med 2 M HCl i Et20. HRMS (MH<+>) målt: 583,3425.
Ved bruk av en lignende prosedyre og hensiktsmessige reagenser ble forbindelser med strukturen
fremstilt, hvor R1, R<3> og R<6> er definert som i følgende tabell:
Detaljert fremstilling av 1BF:
Produktet fra eksempel 1, trinn 2 (1,0 g, 1,6 mmol) ble tatt opp i THF (10 ml) under en N2-atmosfære, og en løsning av 3-fluorfenylmagnesiumbromid (13 ml, 0,5 M i Et20) ble tilsatt ved 25 °C. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en skilletrakt som inneholdt 25% vandig natriumsitrat. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc, de samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Materialet ble renset ved flashkromatografi (3/1 heksaner/aceton, Si02) , hvilket ga 640 mg (66%) av forbindelse 5b i form av en gul olje.
5b (640 mg, 1,05 mmol) ble avbeskyttet i henhold til prosedyren i eksempel 1, trinn 4, for å danne det avbeskyttede piperidin. Piperidinet (533 mg, 0,32 mmol), EDC (400 mg, 0,48 mmol), HOBT (280 mg, 0,48 mmol), 4,6-dimetyl-3-pyrimidin-5-karboksylsyre (240 mg, 0,48 mmol) og iPr2NEt (0,72 ml, 2,24 mmol) ble tatt opp i DMF (5 ml) og underkastet betingelsene som er beskrevet ovenfor i trinn 4, hvilket ga 414 mg (62%) av 6b i form av en gul olje. 6c (400 mg, 0,62 mmol) ble behandlet i henhold til prosedyren i eksempel 1, trinn 5, for å danne 6d. Den frie basen 6d (0,07 g, 0,13 mmol), syklopropylsulfonylklorid (0,02 g, 0,14 mmol) og Et3N (0,091 ml) ble tatt opp i CH2C12, og løsningen ble omrørt ved rt i 4 timer. Løsningen ble konsentrert på rota-vapor. Residuet ble renset ved hjelp av preparativ tynnsjiktskromatografi (10/1 EtOAc/EtOH, Si02) , hvilket ga 14 mg (17%) av 1BF i form av en fargeløs olje. Bis-HCl-saltet ble dannet som beskrevet ovenfor for 6a. Smp. = 206-210 °C.
Aldehydet 2 (0,93 g, 4,0 mmol), piperidinopiperazin 3 (1,0 g, 3,4 mmol) og Na(AcO)3BH (860 mg, 4,0 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (10 ml) og omrørt ved 25 °C i 18 timer. Løsningen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Rensing ved hjelp av flashkromatografi (aceton/CH2Cl2-gradient 2/5 - 3/5, Si02) ga 1,24 g (71%) av 7 i form av en fargeløs olje.
Forbindelse 7 ble behandlet i henhold til prosedyrene i trinn 4 og 5 i eksempel 1 for å danne tittelforbindelsen.
HRMS (MH<+>) målt: 507,3122.
Ved hjelp av en lignende prosedyre og hensiktsmessige reagenser ble forbindelser med strukturen
fremstilt, hvor R<1> og R<6> er definert som i følgende tabell:
Alkoholen 1 (2,0 g, 17,4 mmol), N-Boc-4-piperidon 11 (3,5 g, 17,4 mmol) og Ti(OiPr)4 (5,7 ml, 19 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (60 ml) og omrørt ved 25 °C i 64 timer. Dietylaluminium-cyanid (42 ml av en 1,0 M løsning i toluen, 42 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen ved 25 °C. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i ytterligere 24 timer. Løsningen ble helt i en kolbe som inneholdt EtOAc og mettet, vandig NaHC03 ved 0 °C. Blandingen ble filtrert gjennom en propp av celitt. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga det rå cyanid (4,87 g, 87%) i form av en gul olje.
Cyanidet (4,87 g, 15 mmol) ble tatt opp i THF (75 ml). CH3MgBr (25 ml av en 3,0 M løsning i Et20) ble satt til reaksjonsblandingen ved 0 °C. Løsningen fikk nå 25 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 18 timer. Løsningen ble fordelt mellom 25 vekt% vandig løsning av natriumsitrat og EtOAc. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing ved hjelp av flashkromatografi (95/5 til 90/10 EtOAc/MeOH, Si02) ga 3,7 g (79%) av piperi-dinopiperidinet 12 i form av en gul gummi.
DMSO (1,26 ml, 17,8 mmol) ble tatt opp i CH2C12
(140 ml) . Løsningen ble avkjølt til -40 °C (CH3CN/C02) . Oksalylklorid (1,6 ml, 17,8 mmol) ble satt dråpevis til løsningen ved
-40 °C. Løsningen ble omrørt ved denne temperatur i 0,75 time. Alkoholen 12 (3,7 g, 11,9 mmol) i CH2C12 ble satt til reaksjonsblandingen ved -40 °C. Den resulterende løsning ble omrørt ved denne temperatur i 0,75 time. Et3N (5,0 ml, 35,7 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen ved -40 °C. Den hvite oppslemmingen ble omrørt ved -40 °C i 0,5 time. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvilket ga 3,5 g (95%) av aldehyd 13 i form av en gul olje.
Piperazinet 14a (133 mg, 0,65 mmol), aldehyd 13
(200 mg, 0,65 mmol) og Na(AcO) 3BH (165 mg, 0,78 mmol) ble tatt opp i CH2C12 og omrørt ved 25 °C i 20 timer. Løsningen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble
ekstrahert med CH2C12. De samlede CH2Cl2-sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Rensing ved hjelp av preparativ tynnsj iktskromatograf i (1/1 heksaner/aceton, Si02) ga 160 mg (46%) av 15a i form av en olje.
Boe-gruppen i 15a ble fjernet, og det resulterende piperidin ble koblet til pyrimidinsyren som beskrevet i skjema A, trinn 4, hvilket ga tittelforbindelsen i form av en olje: HRMS (MH<+>) målt: 535,3765.
Andre R^derivater kan fremstilles via avbeskyttelse av 4-metoksybenzylgruppen og påfølgende derivatisering som beskrevet tidligere i skjema A.
Trinn 1: N-Boc-(S)-metylpiperazin 40 (4,35 g, 21,8 mmol), benz-aldehyd (2,2 ml, 22 mmol) og benzotriazol (2,59 g, 21,8 mmol) ble tatt opp i benzen og oppvarmet under tilbakeløp med fjerning av vann (Dean-Stark-felle). Etter oppvarming ved 110 °C i 4 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert, hvilket ga 8,9 g (kvant.) av benzotriazoladduktet 41 i form av et skum.
Trinn 2: 41 (1,4 g, 3,4 mmol) ble tatt opp i THF (25 ml). En THF-løsning av piperidinyl-Grignardet (13,7 ml av en 1,0 M løsning) ble satt til 41 ved 25 °C. Løsningen ble omrørt ved denne temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en skilletrakt som inneholdt EtOAc og 25 vekt% natriumsitrat. Den vandige løs-ning ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing ved hjelp av flashkromatografi (15/1 CH2Cl2/7 N NH3 i CH3OH, Si02) ga 954 mg (72%) av piperazinpiperidinet 42 i form av en blanding av isomerer.
Trinn 3: 42 (954 mg, 2,46 mmol) ble tatt opp i CH3OH (15 ml), og 3 ml av en 4,0 M HCl-løsning i dioksan ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 25 °C i 18 timer og deretter konsentrert, hvilket ga det avbeskyttede piperazin i form av HCl-saltet. Det rå saltet (2,46 mmol) ble fordelt mellom EtOAc og vann. K2C03 (2,0 g,
14,8 mmol) og allylklorformiat (0,34 ml, 3,2 mmol) ble satt til blandingen. Blandingen ble kraftig omrørt ved 25 °C i 20 timer. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc, de samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga det allyloksykarbonyl-(Alloc) beskyttede piperazin 43 i form av en blanding av isomerer .
Trinn 4; 43 ble tatt opp i 1,2-dikloretan. 1-kloretylklorformiat (0,5 ml, 4,9 mmol) og polystyrenbundet Hunigs base (PS-DIEA; DIEA er diisopropyletylamid) (2,7 g) ble oppvarmet ved 90 °C i 1,5 time. Løsningen ble avkjølt og konsentrert. Residuet ble tatt opp i CH30H og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble konsentrert, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 og vandig 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvilket ga 752 mg (85%) av 44 i form av en blanding av isomerer.
Trinn 5: 44 (752 mg, 2,10 mmol), di-t-butyldikarbonat (550 mg, 2,5 mmol) og K2C03 (870 mg, 6,3 mmol) ble fordelt mellom EtOAc og H20. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket med Na2S04. Filtrering og konsentrering ga det rå N-Boc-piperidin 45 i form av en gul olje. Rensing ved hjelp av flashkromatografi (4/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 606 mg (63%) av 45 i form av et fargeløst skum.
Trinn 6: 45 (606 mg, 1,3 mmol), Et2NH (2,7 ml, 26,5 mmol) og 3,3',3"-fosfinidyn-tris(benzensulfonsyre)-trinatriumsalt (30 mg, 0,052 mmol) ble tatt opp i CH3CN/H20 (l/l 40 ml). Pd(OAc)2 (6 mg, 0,026 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble omrørt ved 25 °C i 3 timer. Løsningen ble konsentrert, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vandig 1 N NaOH. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc, de samlede organiske sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga 500 mg (99%) av 46 i form av en blanding av isomerer. Trinn 7: 46 (500 mg, 1,3 mmol), p-anisaldehyd (1,2 ml, 1,6 mmol) og Na(AcO)3BH (340 mg, 1,6 mmol) ble tatt opp i CH2C12 og omrørt ved 25 °C (18 timer) . Løsningen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vandig 1 N NaOH. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12, de samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvilket ga det rå p-metoksybenzyl- (PMB) beskyttede piperazin 47 i form av en blanding av isomerer. Rensing ved hjelp av flashkromatografi (6/1 heksaner/EtOAc, Si02) ga 713 mg av 47 i form av et halvfast stoff (blanding av isomerer). Rensing ved hjelp av omkrystal li sering (heksaner/CH2Cl2) ga 220 mg (34%) av (S,S)-isomeren 47 i form av hvite måler.
Trinn 8: 47 (220 mg, 0,45 mmol) og 4,0 M HCl i dioksan (2 ml) ble tatt opp i CH3OH og omrørt ved 25 °C (4 timer) . Løsningen ble konsentrert, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 og vandig 1 N NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga 182 mg (100%) av 48 som en fargeløs olje.
Trinn 9: 48 ble derivatisert til 49 ved bruk av prosedyren i eksempel 3, trinn 1. Trinn 10: Boc-gruppen i 49 ble fjernet (HC1), og det resulterende piperidin ble koblet til pyrimidinsyren som beskrevet i skjema A, hvilket ga tittelforbindelsen i form av en gul olje: HRMS (MH<+>) målt: 625,4235.
Ved bruk av lignende prosedyrer og hensiktsmessige * reagenser ble forbindelser med strukturen
fremstilt, hvor R<1> er definert i følgende tabell:
Forbindelse 3 (2 g, 6,7 mmol), allylklorformiat
(0,93 ml, 8,7 mmol) og K2C03 (5,6 g, 40 mmol) ble fordelt mellom EtOAc og H20. Blandingen ble kraftig omrørt ved 25 °C (24 timer) . Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med mettet natrium-kloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga 2,6 g (100%) av det alloc-beskyttede piperazin i form av en tykk, gul olje.
Boe-gruppen ble fjernet, og det resulterende piperidin ble koblet til pyrimidinsyren som beskrevet i skjema A, trinn 4, hvilket ga 2,3 g (85% fra 3) av piperidinamidet 50 i form av et gult skum.
Alloc-gruppen i 50 ble fjernet i henhold til betingelsene som beskrevet for omdannelsen av 45 til 46 ovenfor i eksempel 4, hvilket ga piperazin 51.
51 (450 mg, 1,36 mmol), imidoylklorid 52 (360 mg,
1,36 mmol) og iPr2NEt (1,2 ml, 6,8 mmol) ble tatt opp i CH2C12 og omrørt ved 25 °C (18 timer) . Løsningen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2C12. De
samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga det rå amidoksimet 53. Rensing ved hjelp av preparativ tynnsj iktskromatograf i (95/5 EtOAc/Et 3N, Si02) ga 550 mg (72%) av amidoksim 53 i form av en blanding av isomerer.
53 (550 mg, 0,99 mmol), Etl (0,16 ml, 1,98 mmol) og Bu4NHS04 (3 mg, 0,01 mmol) ble fordelt mellom toluen og vandig 50% NaOH. Blandingen ble omrørt kraftig ved 25 °C (18 timer) . Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske sjikt ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket (Na2S04) . Filtrering og konsentrering ga en gul olje. Rensing ved hjelp av preparativ tynnsj iktskromatograf i (95/5 EtOAc/Et 3N, Si02) ga 457 mg (79%) av 54 i form av en gul olje (blanding av isomerer).
Trinn 5:
Boe-gruppen i 54 ble fjernet med HCl som beskrevet i skjema A, trinn 4. Det resulterende piperidin ble omsatt med 3-klorbenzensulfonylklorid i henhold til prosedyren som er beskrevet i eksempel 1, trinn 5, andre avsnitt, hvilket ga eksempel 5 i form av en gul olje. HRMS (MH+) : 660,3 089. Ved bruk av lignende prosedyrer og hensiktsmessige rea genser ble forbindelser med strukturen fremstilt, hvor R<1> er definert i følgende tabell:
De følgende assays kan anvendes for å bestemme den CCR5-inhiberende og antagonistiske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
CCR5- membranbindingsassay
En high throughput skreening hvor det benyttes et CCR5-membranbindingsassay, identifiserer inhibitorer av RANTES-binding . I dette assayet benyttes membraner som er fremstilt fra NIH 3T3-celler som uttrykker den humane CCR5-kjemokinreseptor som har evnen til å bindes til RANTES, en naturlig ligand for reseptoren. Ved bruk av et 96-brønners plateformat inkuberes membranprepar-atene med <125>I-RANTES i nærvær eller fravær av forbindelse i 1 time. Forbindelser seriefortynnes over et bredt område fra 0,001 ug/ml til 1 ug/ml og testes in triplo. Reaksjonsblandingene høstes gjennom glassfiberfiltre og vaskes grundig. Gjennomsnittet for totale tellinger for replikater beregnes, og tallmateriale oppgis som den konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere 50% av total <125>I-RANTES-binding. Forbindelser med potent virkning i membranbindingsassayet karakteriseres ytterligere i sekundære cellebaserte assays for HIV-1-inntrenging og -replikasjon.
HIV- 1 - in- ntrengingsassay
Replikasjonsdefekte HIV-1-rapporteringsvirioner fremstilles ved hjelp av kotransfeksjon av et plasmid som koder for
NL4-3-stammen av HIV-1 (som har blitt modifisert ved mutasjon av kappegenet og innarbeiding av et luciferase-rapporteringsplasmid) sammen med et plasmid som koder for ett av flere HIV-l-kappegener som beskrevet av Connor et al., Virology, 206 (1995), s. 935-944. Etter transfeksjon av de to plasmider ved kalsiumfosfatutfelling høstes virussupernatantene på dag 3, og en funksjonell virustiter bestemmes. Disse..stamløsningene benyttes deretter for stabil infisering av U87-celler som uttrykker CD4 og kjemokinreseptoren CCR5 som har blitt forinkubert med eller uten testforbindelse. Infiseringene utføres i 2 timer ved 37 °C, cellene vaskes og media erstattes med friske media som inneholder forbindelse. Cellene inkuberes i 3 dager, lyseres og luciferaseaktiviteten bestemmes. Resultatene er oppgitt som den konsentrasjon av forbindelse som er nødvendig for å inhibere 50% av luciferaseaktiviteten i kontrollkulturene.
HIV- 1- replikasj onsassay
I dette assayet benyttes primære, mononukleære celler fra perifert blod eller den stabile U87-CCR5-cellelinje, for å bestemme hvor effektivt anti-CCR5-forbindelser blokkerer infeksjon av primære HIV-1-stammer. De primære lymfocytter fra normale, friske donorer renses og stimuleres in vitro med PHA og IL-2 tre dager før infisering. Ved hjelp av et 96-brønners plateformat forbehandles cellene med legemiddel i 1 time ved 37 °C og infiseres deretter med et M-tropisk HIV-l-isolat. Etter infisering vaskes cellene for å fjerne rest av inokulum og dyrkes i nærvær av forbindelse i 4 dager. Kultursupernatantene høstes og virusreplikasjon måles ved å bestemme konsentrasjonen av viralt p24-antigen.
Kalsiumfluks- assay
Celler som uttrykker HIV-koreseptoren CCR5, fylles med
kalsiumsensitive fargestoffer før tilsetning av forbindelse eller den naturlige CCR5-ligand. Forbindelser med agonistegenskaper vil indusere et kalsiumfluks-signal i cellen, mens CCR5-antagonister er kjennetegnet som forbindelser som ikke induserer signalering selv, men som er i stand til å blokkere signalering av den naturlige ligand RANTES.
GTPyS- bindingsassay ( sekundært membranbindingsassay)
Et GTPyS-bindingsassay måler reseptoraktivering av CCR5-ligander. Dette assay måler bindingen av <35>S-merket GTP til reseptorkoblede G-proteiner som opptrer som et resultat av reseptoraktivering med en passende ligand. I dette assay inkuberes CCR5-liganden RANTES med membraner fra CCR5-uttrykkende celler, og binding til reseptoraktiveringen (eller binding) bestemmes ved å måle bundet <35>S-markør. Assayet bestemmer kvantitativt om forbindelser har agonistegenskaper ved å indusere aktivering av reseptoren, eller alternativt antagonistegenskaper ved å måle inhibering av RANTES-binding på en kompetitiv eller ikke-kompetitiv måte.
Kjemotakse- assay
Kjemotakse-assayet er et praktisk assay som karakteris-erer agonist- versus antagonistegenskapene for testforbindelsene. Assayet måler den evne en ikke-adherent murin cellelinje som uttrykker human CCR5 (BaF-550) har til å migrere over en membran som en respons på enten testforbindelser eller naturlige ligander (dvs. RANTES, MIP-1£). Cellene migrerer over den permeable membran mot forbindelser med agonistaktivitet. Forbindelser som er antagonister, unnlater ikke bare å indusere kjemotakse, men de er også i stand til å inhibere cellemigrering som en respons på kjente CCR5-ligander.
Den rolle CC-kjemokinreseptorer som CCR5-reseptorer har ved inflammatoriske tilstander, har blitt rapportert i slike publikasjoner som Immunology Letters, 57 (1997), 117-120 (artritt); Clinical & Experimental Rheumatology, 17 (4) (1999), s. 419-425 (reumatoid artritt); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), s. 237-243 (atopisk dermatitt); Inter-national Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), s. 661-7 (psoriasis); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, pt 2) (1997), s. S52-5 (astma); og Journal of Immunology, 159 (6)
(1997), s. 2962-72 (allergier).
I assayet hvor HIV-replikasjon bestemmes, har forbindelser ifølge oppfinnelsen en aktivitet som strekker seg fra en IC50 på omtrent 0,1 til omtrent 1 000 nM, hvor foretrukne forbindelser har en aktivitet i området fra omtrent 0,1 til omtrent 100 nM, mer foretrukket omtrent 0,1 til omtrent 10 nM.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene som er beskrevet i denne oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, pulverkapsler og suppositorier. Pulverne og tablettene kan omfatte fra omtrent 5 til omtrent 95% aktiv ingre-diens. Egnede faste bærere er kjent innen faget, f.eks. magnes-iumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker eller laktose. Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer som er egnet for oral administrering. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og metoder for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparater i flytende form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann- eller vann-propylenglykolløsninger for parenteral injeksjon eller tilsetning av søtningsstoffer og oppslemmingsmidler ("opaci-fiers") for orale løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også omfatte løsninger for intranasal administrering.
Aerosolpreparater som er egnet for inhalering, kan omfatte løsninger og faste stoffer i pulverform som kan foreligge i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer slik som en inert komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Preparater i fast form som er ment å omdannes, rett før bruk, til preparater i flytende form for enten oral eller parenteral administrering, er også inkludert. Slike flytende former omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også avleveres transdermalt. De transdermale preparater kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan innarbeides i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartypen som det innen faget er vanlig å benytte for dette formål.
Forbindelsene administreres fortrinnsvis oralt.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i en enhets-doseform. I en slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser med egnet størrelse som inneholder passende mengder av den aktive komponent, f.eks. en mengde som effektivt oppnår den ønskede hensikt.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller reguleres fra omtrent 10 mg til omtrent 500 mg, fortrinnsvis fra omtrent 25 mg til omtrent 300 mg, mer foretrukket fra omtrent 50 mg til omtrent 250 mg, og mest foretrukket fra omtrent 55 mg til omtrent 200 mg, avhengig av den bestemte administrering.
Den aktuelle dosering av forbindelsen med formel I som benyttes, kan variere avhengig av pasientens behov og alvorlighetsgraden av tilstanden som behandles. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon er innenfor kompe-tansen til den fagkyndige. For letthets skyld kan den totale daglige dosering oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen etter behov.
Mengden og hyppigheten av administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og/eller de farmasøytisk akseptable salter derav, vil reguleres i henhold til den behandlende leges vurdering, hvor det tas hensyn til slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, så vel som alvorlighetsgraden av symptomene som behandles. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrering kan være i området fra omtrent 100 mg/dag til omtrent 300 mg/dag, fortrinnsvis 150 mg/dag til 250 mg/dag, mer foretrukket omtrent 200 mg/dag, i to til fire atskilte doser.
Målet med HIV-l-terapien ifølge foreliggende oppfinnelse er å redusere den HTV-l-RNA-virale load til under detekter-bar grense. Den "detekterbare grense for HIV-1-RNA" i sammenheng med foreliggende oppfinnelse betyr at det er færre enn omtrent 200 til færre enn omtrent 50 kopier av HIV-1-RNA pr. ml plasma hos pasienten, målt ved hjelp av kvantitativ, multisyklus revers-transkriptase-PCR-metodologi. I foreliggende oppfinnelse måles fortrinnsvis HIV-1-RNA ved hjelp av metodologien for Amplicor-1 Monitor 1.5 (tilgjengelig fra Roche Diagnostics) eller for Nuclisens HIV-1 QT-1.

Claims (10)

1. Forbindelse representert ved strukturformelen I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller isomer derav, hvor: Q er N; X og Z er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av CH og N; R, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av H og (Ci-Ce)alkyl; R<1> er H, (Ci-C6) alkyl, fluor-(Ci-C6) alkyl-, R<9->aryl(Ci-C6) alkyl-, R9-heteroaryl (Ci-C6) alkyl-, (Ci-C6) alkyl-S02-, (C3-C6)-sykloalkyl-S02-, fluor- (Ci-C6) alkyl-S02-, R<9->aryl-S02-, R<9->heteroaryl-S02-, N (R22) (R2<3>)-S02-, (Ci-C6) alkyl-C (0)-, (C3-C6)-sykloalkyl-C (0)-, fluor- (Ci-C6) alkyl-C (0)-, R9-aryl-C (0)-, NH-(Ci-C6) alkyl-C (0)- eller R9-aryl-NH-C (0)-, hvor aryl er fenyl eller naftyl og heteroaryl er tienyl;R<2> er H, og R<3> er (Ci-C6) alkyl, (C3-Ci0) sykloalkyl-, R<9->aryl, R9-aryl (Ci-C6) alkyl-, R<9->heteroaryl eller R9-heteroaryl (Ci~ C6)alkyl-, med det forbehold at ikke både X og Z er N; hvor aryl er som ovenfor angitt og heteroaryl er tienyl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller R2 og R<3> sammen er =NOR<10>; R<8> er (R14,R15,R<16>)-substituert fenyl, (R14,R15,R16)-substituert heteroaryl eller (R14,R15,R<16>)-substituert heteroaryl-N-oksid, der heteroaryl er pyridyl eller pyrimidinyl; R<9> er 1, 2 eller 3 substituenter som er valgt uavhengig av hverandre fra gruppen som består av H, halogen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoksy, -CF3, -0CF3, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02- og -N (R22) (R23); R<10> er (Ci-C6) alkyl; R<1>4 og R1<5> er valgt uavhengig av hverandre fra (Ci-Ce)-alkyl; og R<16> er H, OH eller pyridyl-N-oksid.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er CH, og både Q og X er N.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> er R<9->aryl (Ci-C6) - alkyl-, R<9->heteroaryl (Ci-C6) alkyl-, (Ci-C6) alkyl-S02-, (C3-C6)-sykloalkyl-S02-, fluor (Ci-C6) alkyl-S02-, R<9->aryl-S02- eller R<9->aryl-NH-C(O)-.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3> er (Ci-C6) alkyl, R<9->aryl, R9-aryl (Ci-C6) alkyl, R<9->heteroaryl eller R9-heteroaryl (Ci~ C6) alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R, R<5> og R<7> alle er hydrogen og R<6> er -CH3.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<8> er (R14,R15,R<16>)--fenyl; (R14, R15, R16)-pyridyl eller et N-oksid derav; eller (R<14>,R15,R1<6>) -pyrimidyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen som består av forbindelser med formelen hvor R<1>, R3 og R<6> er definert som i følgende tabell:
8. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen som består av
9. Farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøyt-isk akseptabel bærer.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av humant immunsvikt-virus.
NO20034311A 2001-03-29 2003-09-26 CCR5-antagonister for behandling av AIDS, farmasoytisk preparat inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medisin. NO326349B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27993801P 2001-03-29 2001-03-29
PCT/US2002/009491 WO2002079194A1 (en) 2001-03-29 2002-03-27 Ccr5 antagonists useful for treating aids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034311D0 NO20034311D0 (no) 2003-09-26
NO20034311L NO20034311L (no) 2003-11-26
NO326349B1 true NO326349B1 (no) 2008-11-17

Family

ID=23070981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034311A NO326349B1 (no) 2001-03-29 2003-09-26 CCR5-antagonister for behandling av AIDS, farmasoytisk preparat inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medisin.

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6720325B2 (no)
EP (2) EP1591444B1 (no)
JP (2) JP4248251B2 (no)
KR (1) KR100613528B1 (no)
CN (1) CN100519554C (no)
AR (1) AR033452A1 (no)
AT (2) ATE299139T1 (no)
AU (1) AU2002255947B8 (no)
BR (1) BR0208398A (no)
CA (1) CA2442227C (no)
CZ (1) CZ20032636A3 (no)
DE (2) DE60236218D1 (no)
DK (1) DK1373256T3 (no)
ES (2) ES2242856T3 (no)
HK (2) HK1057363A1 (no)
HU (1) HUP0400349A3 (no)
IL (1) IL157551A0 (no)
MX (1) MXPA03008853A (no)
MY (1) MY128609A (no)
NO (1) NO326349B1 (no)
NZ (1) NZ527768A (no)
PE (1) PE20020996A1 (no)
PL (1) PL364560A1 (no)
PT (1) PT1373256E (no)
RU (1) RU2316553C2 (no)
SI (1) SI1373256T1 (no)
SK (1) SK287521B6 (no)
TW (1) TWI237638B (no)
WO (1) WO2002079194A1 (no)
ZA (1) ZA200307474B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079194A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4757802B2 (ja) * 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
ES2324224T3 (es) * 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
TWI400232B (zh) * 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1833817B1 (en) * 2005-01-06 2010-10-13 Schering Corporation Synthesis of ccr5 receptor antagonists
EP1836190A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
CN101133050A (zh) * 2005-02-23 2008-02-27 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌啶
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
US7462485B2 (en) * 2005-10-07 2008-12-09 Glaser Lawrence F Modified erythrocytes and uses thereof
TW200745087A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Schering Corp CCR5 antagonists useful for treating HIV
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
US20100063280A1 (en) * 2006-12-22 2010-03-11 Schering Corporation Process for preparing ccr-5 receptor antagonists utilizing 4-substituted 1-cyclopropane-sulfonyl-piperidinyl compounds
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5368854A (en) 1992-08-20 1994-11-29 Schering Corporation Use of IL-10 to treat inflammatory bowel disease
WO1994018192A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
CA2221507C (en) 1995-06-07 2008-01-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Inhibition of exoprotein in absorbent article
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
BR0010304A (pt) 1999-05-04 2002-02-13 Schering Corp Derivados de piperazina úteis como antagonistas do ccr5
ES2246233T3 (es) * 1999-05-04 2006-02-16 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5.
WO2002079194A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids

Also Published As

Publication number Publication date
CN100519554C (zh) 2009-07-29
DE60204951T2 (de) 2006-05-11
US7060701B2 (en) 2006-06-13
US20060063771A1 (en) 2006-03-23
DE60236218D1 (de) 2010-06-10
US20040157854A1 (en) 2004-08-12
AU2002255947B8 (en) 2005-11-17
WO2002079194A1 (en) 2002-10-10
EP1373256B1 (en) 2005-07-06
CN1547580A (zh) 2004-11-17
EP1591444A1 (en) 2005-11-02
AR033452A1 (es) 2003-12-17
RU2316553C2 (ru) 2008-02-10
KR20030083014A (ko) 2003-10-23
EP1591444B1 (en) 2010-04-28
AU2002255947B2 (en) 2005-10-27
KR100613528B1 (ko) 2006-08-16
BR0208398A (pt) 2004-06-15
HUP0400349A2 (hu) 2004-12-28
US7098213B2 (en) 2006-08-29
NZ527768A (en) 2005-03-24
MY128609A (en) 2007-02-28
IL157551A0 (en) 2004-03-28
PE20020996A1 (es) 2002-11-01
TWI237638B (en) 2005-08-11
CZ20032636A3 (cs) 2003-12-17
US20050059666A1 (en) 2005-03-17
MXPA03008853A (es) 2003-12-04
EP1373256A1 (en) 2004-01-02
US6900211B2 (en) 2005-05-31
CA2442227C (en) 2008-10-28
SK287521B6 (sk) 2010-12-07
NO20034311D0 (no) 2003-09-26
US20050143390A1 (en) 2005-06-30
US7008946B2 (en) 2006-03-07
JP2008074862A (ja) 2008-04-03
DK1373256T3 (da) 2005-10-10
NO20034311L (no) 2003-11-26
HK1083505A1 (en) 2006-07-07
PL364560A1 (en) 2004-12-13
US20030008877A1 (en) 2003-01-09
HK1057363A1 (en) 2004-04-02
SI1373256T1 (sl) 2005-12-31
ZA200307474B (en) 2004-12-24
ATE466009T1 (de) 2010-05-15
ATE299139T1 (de) 2005-07-15
ES2342942T3 (es) 2010-07-19
CA2442227A1 (en) 2002-10-10
RU2003131879A (ru) 2005-05-10
DE60204951D1 (de) 2005-08-11
HUP0400349A3 (en) 2010-03-29
US6720325B2 (en) 2004-04-13
PT1373256E (pt) 2005-11-30
JP4248251B2 (ja) 2009-04-02
JP2004525157A (ja) 2004-08-19
ES2242856T3 (es) 2005-11-16
SK11962003A3 (sk) 2004-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326349B1 (no) CCR5-antagonister for behandling av AIDS, farmasoytisk preparat inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medisin.
TW454007B (en) Novel isoxazoline and isozazole fibrinogen receptor antagonists
AU780888B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
UA125032C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RЕТ-КІНАЗИ
US8153658B2 (en) Piperidine derivative or salt thereof
UA123010C2 (uk) Модулятори сот та способи їх застосування
CA3027495A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
TW201130816A (en) New CCR2 receptor antagonists and uses thereof
TW200815426A (en) New pyridine analogues II 333
JP2010018635A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
TW200815431A (en) Azabenzimidazolyl compounds
WO2004002964A1 (ja) ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
CZ200036A3 (cs) Triazolové sloučeniny a jejich použití
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
JP2007284451A (ja) ピペリジンｍｃｈアンタゴニストおよび肥満の処置におけるそれらの使用
WO2009022730A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
TW492960B (en) Azetidine derivatitives, relevant processes of manufacture and the uses thereof as tachykinin inhibitors
HU229709B1 (en) Piperazinyilpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
TW200808707A (en) Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2927182A1 (en) Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
US20100324017A1 (en) Acylguanidine derivative
TW200800194A (en) Kinase inhibitors
CN110248935A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物
JP4717815B2 (ja) イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
JP2008031180A (ja) ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees