ES2242856T3 - Antagonistas del ccr5 utiles para el tratamiento del sida. - Google Patents

Antagonistas del ccr5 utiles para el tratamiento del sida.

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ES2242856T3
ES2242856T3 ES02725381T ES02725381T ES2242856T3 ES 2242856 T3 ES2242856 T3 ES 2242856T3 ES 02725381 T ES02725381 T ES 02725381T ES 02725381 T ES02725381 T ES 02725381T ES 2242856 T3 ES2242856 T3 ES 2242856T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural I o una de sus sales o isómeros farmacéuticamente aceptables, en donde: Q, X y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sea N; R, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R1 es H, alquilo (C1-C6), fluoro-alquil (C1-C6)-, R9-aril-alquil (C1-C6)-, R9-heteroaril-alquil (C1-C6)- SO2-; cicloalquil (C3-C6)-SO2-, fluoro-alquil (C1-C6)-SO2-, R 9 -aril-SO2-, R 9 -heteroaril-SO2-, N(R 22 )(R 23 )-SO2-, alquil (C1-C6)-C(O)-, cicloalquil (C3-C6)-C(O)-, fluoro-alquil (C1-C6)-C(O)-, R 9 -aril-C(O)-, NH-alquil (C1-C6)-C(O)-o R 9 -aril-NH-C(O)-; R 2 es H o alquilo (C1-C6) y R 3 es H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquil(C1-C6)-, cicloalquil (C3-C10)-, cicloalquil (C3-C10)-alquil (C1-C6)-, R 9 -arilo, R 9 -aril-alquil (C1-C6)-, R 9 -heteroarilo o R 9 -heteroaril-alquil (C1-C6)-, con la condición de que tanto X como Z no seancada uno N.

Description

Antagonistas del CCR5 útiles para el tratamiento del sida.
Antecedentes
La presente invención se refiere a derivados de piperidina útiles como antagonistas selectivos de CCR5, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos de tratamiento que utilizan los compuestos. La invención también se refiere al uso de una combinación de un antagonista de CCR5 de esta invención y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La invención se refiere además al uso de un antagonista de CCR5 de esta invención, solo o en combinación con otro agente, en el tratamiento del rechazo de transplantes de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple.
La crisis global de la salud provocada por el VIH, el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es incuestionable y si bien los avances recientes en terapias con fármacos han tenido éxito en ralentizar la progresión del SIDA, aún es necesario encontrar una manera más segura, más eficiente y menos costosa de controlar el virus.
Se ha descrito que el gen de CCR5 desempeña una función importante en la resistencia a la infección por VIH. La infección por VIH comienza por la unión del virus a una membrana celular diana a través de la interacción con el receptor celular CD4 y una molécula del co-receptor de quimiocina secundaria, y prosigue por replicación y diseminación de las células infectadas a través de la sangre y otros tejidos. Existen diversos receptores de quimiocina, pero para el VIH macrófago-trópico, que se cree que es la cepa patógena clave que se replica in vivo en las etapas tempranas de la infección, el receptor de quimiocina principal requerido para la entrada del VIH en la célula es CCR5. Por consiguiente, interferir con la interacción entre el receptor viral CCR5 y el VIH puede bloquear la entrada del VIH en la célula. La presente invención se refiere a pequeñas moléculas las cuales son antagonistas de CCR5.
Se ha informado que los receptores CCR5 que median la transferencia celular en enfermedades inflamatorias, tales como artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de tales receptores sean útiles en el tratamiento de tales enfermedades, y en el tratamiento de otras enfermedades o estados inflamatorios, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, rechazo en el transplante de órganos macizos y enfermedad de injerto contra el hospedante.
Derivados de piperidina que son antagonistas muscarínicos útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, se describen en las patentes de los Estados Unidos 5.883.096; 6.037.352; 5.889.006; 5.952.349; y 5.977.138.
Derivados de piperidina y piperazina útiles en el tratamiento del SIDA se describen en los documentos WO 00/66559 y WO 00/66558.
A.M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) describen tratamientos clínicos actuales de las infecciones por VIH-1 en el hombre, incluyendo al menos combinaciones de tres fármacos o la denominada terapia antirretroviral altamente activa (abreviadamente HAART por la expresión inglesa Highly Active Antiretroviral Therapy); la HAART implica diversas combinaciones de nucleósidos inhibidores de transcriptasa inversa (abreviadamente NRTI por la expresión inglesa nucleoside reverse transcriptase inhibitors), no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (abreviadamente NNRTI por la expresión inglesa non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) e inhibidores de la proteasa del VIH ("IP"). En pacientes sin tratamiento previo con fármacos, la HAART es eficaz para reducir la mortalidad y la progresión del VIH1 al SIDA. Sin embargo, estas polifármacoterapias no eliminan el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo generalmente da como resultado la multirresistencia. El desarrollo de terapias con nuevos fármacos para proporcionar un mejor tratamiento del VIH-1 sigue siendo una prioridad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como antagonistas de CCR5 representados por la fórmula estructural I
1
o una de sus sales o isómeros farmacéuticamente aceptables, en donde:
Q, X y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sea N;
R, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-; cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{9}-aril-SO_{2}-, R^{9}-heteroaril-SO_{2}-, N(R^{22})(R^{23})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-C(O)-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{9}-aril-C(O)-, NH-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)- o R^{9}-aril-NH-C(O)-;
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-arilo, R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroarilo o R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N;
o R^{2} y R^{3} juntos son =O, =NOR^{10}, =N-NR^{11}R^{12} o =CH-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R^{2} y R^{3} juntos no son =CH-alquilo (C_{1}-C_{6});
y cuando X y Z son cada uno CH, R^{3} también puede ser alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{9}-ariloxi, R^{9}-heteroariloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)O-, N(alquil (C_{1}-C_{6})_{2}-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)-NR^{13}- o N(alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}-C(O)-NR^{13}-;
R^{8} es fenilo sustituido con (R^{14}, R^{15}, R^{16}), piridilo sustituido con (R^{14}, R^{15}, R^{16}), piridilo-N-óxido sustituido con (R^{14}, R^{15}, R^{16}) o pirimidilo sustituido con (R^{14}, R^{15}, R^{16}).
R^{9} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3}, CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}- y -N(R^{22})(R^{23});
R^{10} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquil (C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-, hidroxialquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-alquil (C_{1}-C_{6})-o N(R^{22})(R^{23})-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno (C_{2}-C_{6})y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, -NR^{22}R^{23}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo y -OCF_{3};
R^{16} es R^{14},hidrógeno, fenilo, -NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{24}, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R^{24})CONR^{25}R^{26}, -NHCONH(cloro-alquilo (C_{1}-C_{6})), -NHCONH(cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{6})),
-NHCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(R^{22})(R^{23}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10},-SR^{27}, -SOR^{27}, -SO_{2}R^{27}, -SO_{2}NH(R^{22}), -OSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}CF_{3}, hidroxi-alquil (C_{1}-C_{6})-, CONR^{24}R^{25},-CON(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}, -OCONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{24}, -Si(CH_{3})_{3} o 
\hbox{-B(OC(CH _{3} ) _{2} ) _{2} ;}
R^{17} es alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R^{22})(R^{23}) ó R^{19}-fenilo;
R^{13}, R^{18}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{19} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -CO_{2}R^{25}, -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{20} y R^{21} junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; y
R^{27} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento del VIH que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica para el tratamiento del rechazo en el transplante de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Aun otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento del VIH que comprende administrar a un ser humano que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento del rechazo en el transplante de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, que comprende administrar a un ser humano que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I. También se contempla el uso de por lo menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento del VIH, rechazo en el transplante de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple.
Todavía otro aspecto de esta invención es el uso de por lo menos un compuesto de fórmula I de esta invención en combinación con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana para el tratamiento del SIDA. Aun otro aspecto de esta invención es el uso de por lo menos un compuesto de fórmula I de esta invención en combinación con uno o más agentes diferentes útiles en el tratamiento del rechazo en el transplante de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide o esclerosis múltiple. El o los compuestos de fórmula I y los agentes antivirales u otros agentes que son componentes de la combinación pueden ser administrados en una forma de dosificación única o pueden ser administrados en forma separada. Por lo tanto, se considera una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del VIH, así como también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento de rechazo en el transplante de órganos macizos, enfermedad de injerto frente a hospedante, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide o esclerosis múltiple; también se considera un kit que comprende formas de dosificación separadas de los principios activos para el tratamiento del VIH, rechazo en el transplante de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide o esclerosis múltiple.
Descripción detallada de la invención
Se prefieren los compuestos de fórmula I en donde Z es CH, y Q y X son cada uno N. También se prefieren los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{9}-aril-SO_{2}- o R^{9}-aril-NH-C(O)-. Más preferiblemente, R^{1} es alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-; cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}- o R^{9}-aril-SO_{2}-. Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{9}-arilo, R^{9}-aril-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{9}-heteroarilo o R^{9}-heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}). Cuando R^{2} comprende un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo, la porción alquilo del arilalquilo o heteroarilalquilo es preferiblemente metilo. R, R^{5} y R^{7} son preferiblemente hidrógeno. R^{4} es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferiblemente metilo, cuando X es N; R^{4} es preferiblemente H cuando X es CH. R^{6} es preferiblemente, -CH_{3}. R^{9} es preferiblemente H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}). Cuando R^{1} o R^{3} comprende un grupo arilo o heteroarilo, un grupo arilo preferido es fenilo, y los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, piridilo y pirimidilo.
En los compuestos de fórmula I, R^{8} es preferiblemente (R^{14}, R^{15}, R^{16})-fenilo; (R^{14}, R^{15}, R^{16})-piridilo o un N-óxido de los mismos; o (R^{14}, R^{15}, R^{16})-pirimidilo. Cuando R^{8} es piridilo, es preferiblemente 3- ó 4-piridilo, y cuando es pirimidilo, es preferiblemente 5-pirimidilo. Los sustituyentes R^{14} y R^{15} están preferiblemente unidos a los miembros del anillo de carbonos adyacentes al carbono que une el anillo al resto de la molécula y el sustituyente R^{16} puede estar unido a cualquiera de los restantes miembros del anillo de carbonos no sustituidos. Por lo tanto, las estructuras de los sustituyentes R^{8} preferidos se muestran de la siguiente manera:
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Los sustituyentes R^{14} y R^{15} preferidos para los compuestos de fórmula I son: alquilo (C_{1}-C_{6}), especialmente metilo; halógeno, especialmente cloro; y -NH_{2}; un sustituyente R^{16} preferido es hidrógeno.
Como se utilizan en la presente memoria, los siguientes términos son como se definen más adelante a menos que se indique lo contrario.
Alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono.
Fluoroalquilo representa un grupo alquilo según lo definido sustituido con uno o más átomos de flúor. Ejemplos son -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} y similares.
Hidroxialquilo representa un grupo alquilo como se ha definido sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi.
Alquenilo representa cadenas de carbono C_{2}-C_{6} que tienen uno o dos enlaces insaturados, con la condición de que dos enlaces insaturados no estén adyacentes entre sí.
Fenilo sustituido significa que el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición disponible del anillo de fenilo.
Acilo significa un radical de un ácido carboxílico que tiene la fórmula alquil-C(O)-, aril-C(O)-, aralquil-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)- y heteroaril-C(O)-, en donde alquilo y heteroarilo son como se han definido en la presente memoria.
Arilo es fenilo o naftilo.
Heteroarilo representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S ó N, interrumpiendo dicho(s) heteroátomo(s) una estructura de anillo carbocíclico y que tienen una cantidad suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Para los anillos de heteroarilo de 6 miembros en R^{8}, los átomos de carbono disponibles pueden estar sustituidos con grupos R^{14}, R^{15} ó R^{16}. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros típicos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para los anillos de heteroarilo de 5 miembros en R^{8}, los átomos de carbono disponibles pueden estar sustituidos con grupos R^{17} o R^{18}. Los anillos de heteroarilo sustituidos con R^{9} pueden estar sustituidos en átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos R^{9} independientemente seleccionados. Los anillos de heteroarilo de 5 miembros típicos son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de 5 miembros que tienen un heteroátomo pueden estar unidos a través de la posición 2 ó 3; los anillos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos se unen preferiblemente a través de la posición 4. Los grupos bicíclicos típicamente son sistemas de anillos benzo-fusionados derivados de los grupos heteroarilonombrados anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de CCR5 es una cantidad suficiente para reducir los niveles en plasma de RNA del VIH-1.
Puede utilizarse uno o más, preferiblemente uno a cuatro, agentes antivirales útiles en la terapia anti-VIH-1 en combinación con al menos un compuesto antagonista de CCR5 (es decir, 1-4, preferiblemente 1) de la presente invención. El agente o los agentes antivirales pueden combinarse con el antagonista de CCR5 en una forma de dosificación única, o el antagonista de CCR5 y el agente o los agentes antivirales pueden ser administrados simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas. Los agentes antivirales considerados para utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa y otros fármacos antivirales mencionados más adelante que no se encuentran en estas clasificaciones. En particular, las combinaciones conocidas como HAART son consideradas para uso en combinación con los antagonistas de CCR5 de esta invención.
La expresión "nucleósidos o nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa" ("NRTI") como se utiliza en la presente memoria significa nucleósidos y nucleótidos y sus análogos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del ARN de VIH-1 genómico viral en ADN del VIH-1 proviral.
Los NRTI adecuados típicos incluyen zidovudina (AZT) disponible bajo la denominación comercial RETROVIR de Glaxo Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanosina (ddl) disponible bajo la denominación comercial VIDEX de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabina (ddC) disponible bajo la denominación comercial HIVID de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; estavudina (d4T) disponible bajo la denominación comercial ZERIT de Bristol Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudina (3TC) disponible bajo la denominación comercial EPIVIR de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) descrito en el documento WO 96/30025 y disponible bajo la denominación comercial ZIAGEN de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] disponible bajo la denominación comercial PREVON de Gilead Sciences; Foster City, CA-94404; Iobucavir, (BMS-180194), un nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa descrito en las Patentes Europeas 0358154 y 0736533 y bajo desarrollo por Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa inversa (en forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH10619) en desarrollo por Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canadá; emitricitabina [(-)-FTC] bajo licencia de Emory University bajo la Patente de los Estados Unidos de Emory Univ. Nº 5.814.639 y en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (también denominado beta-L-D4C y denominado beta-L-2',3'-didesoxi-5-fluoro-citideno) bajo licencia de Yale University a Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, el nucleósido de purina, (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano descrito en la patente europea 0656778 y con licencia a Emory University y la Universidad de Georgia a Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y lodenosina (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de la transcriptasa inversa basado en purina estable frente a los ácidos descubierto por el NIH y en desarrollo por U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
La expresión "no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa" ("NNRTI") como se utiliza en la presente memoria significa no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa de VIH-1.
Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapina (Bl-RG-587) disponible bajo la denominación comercial VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim, el fabricante para Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradina (BHAP, U-90152) disponible bajo la denominación comercial RESCRIPTOR marca comercial de Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) una benzoxazin-2-ona descrita en WO 94/03440 y disponible bajo la denominación comercial SUSTIVA de DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, una furopiridin-tio-pirimida bajo desarrollo por Pharmacia & Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (antes Shionogi Nº S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo descrito en WO 96/10019 y en desarrollo clínico por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindiona) descrito por Mitsubishi Chemical Co. y en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la Patente de los Estados Unidos del NIH Nº 5.489.697, con licencia a Med Chem Research, que está co-desarrollando (+) calanolida A con Vita-Invest como un producto administrable por vía
oral.
La expresión "inhibidor de proteasa" ("IP") como se utiliza en la presente memoria significa inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima requerida para la escisión proteolítica de los precursores de la poliproteína viral (por ejemplo, poliproteínas GAG y GAG Pol virales), en las proteínas funcionales individuales encontradas en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 daltons) y carácter peptídico sustancial, por ejemplo, CRIXIVAN (disponible de Merck), así como también inhibidores de la proteasa no peptídicos por ejemplo VIRACEPT (disponible de Agouron).
Los IP adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959) disponible en cápsulas duras de gel bajo la denominación comercial INVIRASE y como cápsulas blandas de gel bajo la denominación comercial FORTOVASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponible bajo el nombre comercial NORVIR de
Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK-639) disponible bajo el nombre comercial CRIXIVAN de Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) disponible bajo el nombre comercial VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141W94), nombre comercial AGENERASE, un inhibidor de proteasas no peptídico en desarrollo por Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 y disponible de Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC en un programa de acceso ampliado; lasinavir (BMS-234475) disponible de Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (originalmente descubierto por Novartis, Basilea, Suiza (CGP-61755); DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont y en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, un azapéptido en desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, como un IP de VIH-1 de segunda generación; ABT-378 en desarrollo por Abbott, Abbott Park, IL 60064; y AG-1549 un carbamato de imidazol oralmente activo descubierto por Shionogi (Shionogi Nº S-1153) y en desarrollo por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum Project Nº 11607. La hidroxiurea (Droxia), un ribonucleósido inhibidor de la trifosfato-reductasa, la enzima implicada en la activación de células T, sedescubrió en el NCI (Nacional Cancer Institute) y está en desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínicos, se demostró que tenía un efecto sinérgico sobre la actividad de didanosina y ha sido estudiada con estavudina. La IL-2 se describe en la Patente Europea de Ajinomoto 0142268, la Patente Europea de Takeda 0176299 y las Patentes de Estados Unidos de Chiron Nº RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585 y 4.949.314, y está disponible bajo la denominación comercial PROLEUKIN (aldesleukin) de Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 como un polvo liofilizado para infusión IV o administración subcutánea tras reconstitución y dilución con agua; se prefiere una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 millones de UI/día por administración subcutánea; la más preferida es una dosis de aproximadamente 15 millones de UI/día por vía subcutánea. La IL-12 se describe en WO 96/25171 y está disponible de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 y American Home Products, Madison, NJ 07940; se prefiere una dosis de aproximadamente 0,5 microgramos/kg/día a aproximadamente 10 microgramos/kg/día por vía subcutánea. Pentafusida (DP-178, T-20) un péptido sintético de 36 aminoácidos, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.464.933 con licencia de Duke University a Trimeris que está desarrollando la pentafusida en colaboración con Duke University; pentafusida actúa inhibiendo la fusión de VIH-1 a las membranas dianas. Pentafusida (3-100 mg/día) se administra como una infusión subcutánea continua o inyección junto con efavirenz y 2 IP a pacientes positivos al VIH-1 que son refractarios a una terapia de combinación triple; se prefiere el uso de 100 mg/día. Yissum Project No. 11607, una proteína sintética basada en la proteína Vif de VIH-1, está en desarrollo preclínico por Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Ribavirina, 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, está disponible de ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; su fabricación y formulación se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.211.771.
La expresión "terapia anti-VIH-1" como se utiliza en la presente memoria significa cualquier fármaco anti-VIH-1 que se ha encontrado útil para tratar infecciones por VIH-1 en el hombre solo, o como parte de polifármacoterapias, especialmente las terapias HAART de combinación triple y cuádruple. Las terapias anti-VIH-1 conocidas adecuadas típicas incluyen, pero sin limitación, polifármacoterapias, tales como (i) al menos tres fármacos anti-VIH-1 seleccionados entre dos NNRTI, un IP, un segundo IP y un NNRTI; y (ii) al menos dos fármacos anti-VIH-1 seleccionados de NNRTI e IP. Las polifármacoterapias HAART adecuadas típicas incluyen:
(a) terapias de combinación triple, tales como dos NRTI^{-} y un IP; o (b) dos NR-TI y un NNRTI; y (c) terapias de combinación cuádruple, tales como dos NRTI, un IP y un segundo IP o un NNRTI. En el tratamiento de pacientes no tratados previamente, se prefiere comenzar el tratamiento anti-VIH-1 con la terapia de combinación triple; se prefiere el uso de dos NRTI y un IP a menos que haya intolerancia al IP. La observancia de la prescripción del fármaco es esencial. Los niveles en plasma de CD4^{+} y RNA de VIH-1 deben ser controlados cada 3-6 meses. En caso de que se estabilice la carga viral, podría añadirse un cuarto fármaco, por ejemplo, un IP o un NNRTI. Véase la tabla que aparece a continuación en donde se describen adicionalmente terapias típicas:
Polifármacoterapias anti-VIH-1 A. Terapias de combinación triple
1.
Dos NRTI^{1} + un IP^{2}
2.
Dos NRTI^{1} + un NNRTi^{3}
B. Terapias de combinación cuádruple^{4}
Dos NRTI + un IP + un segundo IP o un NNRTI
C. Alternativas ^{5}
Dos NRTl^{1}
Un NRTI^{5} + un IP^{2}
Dos IP^{6} \pm un NRTI^{7} o NNRTI^{3}
Un IP^{2} + un NRTI^{7} + un NNRTI^{3}
Notas al pie de la tabla
1.
Uno de los siguientes: zidovudina + lamivudina; zidovudina + didanosina; estavudina + lamivudina; estavudina + didanosina; zidovudina + zalcitabina
2.
Cápsulas blandas de gel de indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir.
3.
Nevirapina o delavirdina.
4.
Véase A-M. Vandamne et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 en páginas 193-197 y las Figuras 1 + 2.
5.
Los regímenes alternativos son para los pacientes que no pueden tomar un régimen recomendado debido a problemas de observancia de la prescripción o toxicidad, y para aquellos que no cumplen con un régimen recomendado o que han sufrido recaída. Las combinaciones de dos nucleósidos pueden conducir a la resistencia al VIH y fallo clínico en muchos pacientes.
6.
La mayoría de los datos se obtuvieron con saquinavir y ritonavir (cada 400 mg dos veces a día).
7.
Zidovudina, estavudina o didanosina.
Los agentes conocidos en el tratamiento de la artritis reumatoide, transplante enfermedad de injerto contra el hospedante, enfermedad inflamatoria del intestino y esclerosis múltiple que se pueden administrar en combinación con los antagonistas de CCR5 de la presente invención son los siguientes:
rechazo de transplante de órganos macizos y enfermedad de injerto contra el hospedante: supresores inmunológicos, tales como ciclosporina e interleuquina-10 (IL-10), tacrolimus, globulina antilinfocitos, anticuerpo OKT-3 y esteroides;
enfermedad inflamatoria del intestino: IL-10 (véase la patente de EE.UU. 5.368.854), esteroides y azulfidina;
artritis reumatoidea: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esteroides y micofenolato mofetil;
esclerosis múltiple: interferón-beta, interferón-alfa y esteroides.
Ciertos compuestos antagonistas de CCR5 de la invención pueden existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos los isómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno del grupo pirido pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos, tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en forma convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución base acuosa diluida adecuada, tal como NaOH, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren de sus formas de sales respectivas de algún modo en ciertas propiedades físicas, como solubilidad en disolventes polares, aunque las sales de ácido y de base son de otro modo equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los fines de la invención.
Todas las sales de ácido y de base están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácido y de base son consideradas equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos en los siguientes esquemas de reacción, y mediante los métodos descritos en los ejemplos que aparecen a continuación.
Los siguientes disolventes y reactivos utilizados en los esquemas de reacción generales y los ejemplos específicos pueden denominarse en la presente memoria mediante las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); metanol (MeOH); acetato de etilo (EtOAc); anhídrido trifluoroacético (TFAA); dimetilformaldehído (DMF); benzotriazol (Bt); 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT); trietilamina (Et_{3}N); dietil-éter (Et_{2}O); terc.butoxi-carbonilo (BOC); N,N,N-diisopropiletilamina (iPr_{2}NEt); e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Las demás abreviaturas incluyen: fenilo (Ph); metilo (Me); etilo (Et); y acetilo (Ac).
Los compuestos de fórmula Ia, en donde Q es N, Z es CH, X es N, R^{2} es H, R^{3} no es H (pero es de otro modo según lo definido anteriormente cuando R^{2} es H), R^{6} es metilo, y R^{1} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción A (R^{4} se muestra como metilo, y R, R^{5} y R^{7} se muestran como H, aunque pueden prepararse similarmente compuestos en donde R, R^{4}, R^{5} y R^{7} son otras variables):
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
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Para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia, se protege el alcohol 1 y se oxida al aldehído 2. Una solución del aldehído 2, benzotriazol, y piperidinopiperazina 3 se calienta en tolueno o benceno con separación de agua. La solución se enfría y el disolvente se elimina a vacío. El aducto 4 se trata con un reactivo de Grignard (R^{3}MgX^{1}, en donde R^{3} es como se ha definido anteriormente y X^{1} es, por ejemplo, Br o Cl) lo cual da un derivado de fórmula 5. Se separa el grupo BOC en 4 (HCl) y la piperidina NH se acopla a un ácido arílico obteniéndose la amida 6. El grupo 4-metoxibencilo en 6 se separa mediante tratamiento secuencial con TFAA y NaOH 1N acuoso. La piperidina puede ser funcionalizada con diversos reactivos, por ejemplo, el tratamiento con R^{1}SO_{2}Cl da un compuesto de fórmula Ia en donde R^{1} es R^{1-}SO_{2}-.
Los compuestos similares en donde R^{6} es hidrógeno pueden prepararse utilizando una desmetil-piperidino-piperazina en lugar del compuesto 3.
Los compuestos de fórmula Ib en donde Q es N, Z es CH, X es N, R^{2} y R^{3} ambos son H, y R^{1} y R^{8} son como se han definido anteriormente se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción (R^{4} y R^{6} se muestran como metilo, y R^{5} y R^{7} se muestran como H, aunque pueden prepararse similarmente otros compuestos con otras definiciones de R^{4}-R^{7}):
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Esquema B
4 
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El aldehído 2 se hace reaccionar con piperidino-piperazina 3 y triacetoxi-borohidruro de sodio para obtener el derivado 7. Este compuesto se trata igual que antes para 5 obteniéndose los compuestos de fórmula Ib.
Los compuestos de fórmula Ic, en donde Q es N ó CH, Z es N, X es CH, R^{2} y R^{3} son ambos H y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción C:
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Esquema C
5 
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El aldehído 8 puede hacerse reaccionar con Na(AcO)_{3}BH y piperazina (Q = N) o piperidina (Q = CH) 9 obteniéndose el compuesto 10. Después de la separación del grupo Boc en 10 y amidación estándar (EDC/HOBT/R^{8}CO_{2}H ó R^{8}CO_{2}H) de la amina secundaria, se prepara la amida del tipo Ic.
Los compuestos de fórmula Id, en donde Q y Z son N, X es CH, R^{2} es H, R^{3} no es H (pero es de otro modo según lo definido anteriormente cuando R^{2} es H), y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción D:
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Esquema D
6
El aldehído 8 se hace reaccionar con piperazina 14 y benzotriazol formando el aducto 15. El grupo benzotriazol en 15 es desplazado por un reactivo de Grignard (R^{3}MgX^{1}) o reactivo de órgano-zinc (R^{3}ZnX^{1}) obteniéndose 16. La separación del grupo BOC en 16, seguido por condiciones de acoplamiento convencionales conocidas por los expertos en la técnica, da la amida 17. El grupo 4-metoxibencilo en 17 se separa y la amina secundaria resultante se funcionaliza de acuerdo con condiciones convencionales para obtener los compuestos con la estructura general Id.
Los compuestos de piperidinilo de fórmula Ie similares a los compuestos de piperazinilo de fórmula Id se preparan de acuerdo con el Esquema E:
Esquema E
7
El aldehído 8, la piperidina 18 y benzotriazol se condensan formando el aducto 19. El grupo benzotriazol (Bt) es desplazado en 19 obteniéndose el compuesto 20. La desprotección y amidación estándares proporcionan el com-
puesto Ie.
Los compuestos de fórmula If, en donde Q es N, Z y X son CH, R^{2} es H, R^{3} es fenoxi o piridiloxi opcionalmente sustituido, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción F:
Esquema F
8
El aldehído 8 se hace reaccionar con el reactivo de Grignard obteniéndose el alcohol 21. El alcohol 21 se oxida a la cetona 22. El grupo N-metilo en 22 se separa con cloroformiato de 1-cloroetilo obteniéndose la piperidina 23. La reducción de 23 seguida por alquilación reductora de la piperidina da el derivado 24. Los compuestos ariloxi (y heteroariloxi) 25 se obtienen mediante tratamiento del alcohol 24 con haluros de fenilo o piridilo en presencia de una base. La amina protegida con Boc en 25 se desprotege, y la piperidina correspondiente se somete a condiciones de amidación estándares (R^{8}COOH, EDCI ó DEC, y HOBT, ó R^{8}C(O)Cl). Se separa el grupo 4-metoxibencilo de 26 y el NH libre del piperidinilo se derivatiza con haluros de alquilo, cloruros de acilo, cloroformiatos de alquilo, isocianuros, haluros de alquilsulfonilo, haluros de arilsulfonilo y métodos de alquilación reductora (Na(AcO)_{3}BH/aldehído o cetona) obteniéndose los compuestos de fórmula If.
Los compuestos de fórmula Ig en donde O es N, Z y X son CH, R^{2} es H, R^{3} es alquil-C(O)O-, alquil-NH-C(O)O- ó -OC(O)-N(alquil)_{2}, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción G:
Esquema G
9
El grupo hidroxilo en 24 se derivatiza utilizando haluros de alquilo, cloruros de acilo, cloroformiatos de alquilo e isocianuros obteniéndose los compuestos 28. La desprotección/amidación de 27 proporciona la amida 28. La desprotección del grupo bencilo en 28 y la derivatización de la piperidina proporciona los compuestos de fórmula Ig.
Los compuestos de fórmula Ih, en donde Q es N, Z y X son CH, R^{2} es H, R^{3} es alquil-C(O)-NH-, alquil-NH-C(O)NH- o -NH-C(O)-N(alquil)_{2} y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción H:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema H
10 
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El alcohol 24 se oxida (DMSO/cloruro de oxalilo, condiciones de Swern) a la cetona 29. La desprotección/amida-
ción estándar de 29 proporciona la amida 30. La cetona 30 se condensa con CH_{3}ONH_{2}. HCl obteniéndose una oxima. La oxima se reduce con BH_{3}S(CH_{3})_{2} obteniéndose la amina 31. La amina 31 se hace reaccionar con cloroformiatos, cloruros de ácido o isocianuros obteniéndose carbamatos, ésteres y ureas, respectivamente, de fórmula 32 en donde G es como se definió anteriormente. La desprotección del grupo bencilo en 32 y la derivatización de la piperidina da los compuestos de fórmula Ih.
Las oximas de fórmula Ii, en donde Q es N, Z y X son CH, R^{2} y R^{3} juntos son =NOR^{10} y R^{10}, R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción I:
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Esquema I
11 
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La cetona 30 se condensa con hidroxilaminas sustituidas obteniéndose las oximas 33. Se separa el grupo 4-metoxi de 33 y se funcionaliza como se describió previamente obteniéndose los compuestos de fórmula Ii.
Los compuestos de fórmula Ij en donde Q, Z y X son cada uno N, R^{2} y R^{3} juntos son =O y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción J:
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Esquema J
12 
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La piperidino-piperazina 34 se hace reaccionar secuencialmente con carbonato de N,N'disuccinimidilo (DSC) y piperazina 14 obteniéndose la urea 35. El derivado Boc 35 se transforma en 36 y Ij, utilizando condiciones descritas en el Esquema A.
Los compuestos de fórmula Ik, en donde Q es N ó CH, Z y X son cada uno N, R^{2} y R^{3} juntos son =NH y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son como se definieron anteriormente, se preparan mediante diversos métodos, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción K:
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Esquema K
13
La piperidino-piperazina 34 puede ser convertida en la guanidina 39 mediante el método mostrado anteriormente. La guanidina 39 puede ser convertida en las amidas de fórmula Ik mediante los métodos descritos en el Esquema A.
Los compuestos útiles en esta invención son ilustrados mediante los siguientes ejemplos preparativos, los cuales no deben ser interpretados como limitativos del alcance de la descripción. Las vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.
Ejemplo 1
14
Etapa 1
El alcohol 1 (2,0 g, 17 mmol), 4-metoxibenzaldehído (2,5 ml, 21 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (4,4 g, 21 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agitaron a 25ºC durante 22 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N acuoso. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se repartió entre Et_{2}O y HCl 1M. La capa acuosa, ácida, se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron pelets de NaOH sólidos hasta que el pH = 11-12. La capa acuosa básica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron obteniéndose el piperidino-alcohol protegido con bencilo (2,92 g, 73%).
Se recogió DMSO (1,3 ml, 19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y la solución resultante se enfrió hasta -40ºC (CO_{2}/CH_{3}
CN). Se añadió lentamente a la solución a -40ºC cloruro de oxalilo (1,6 ml, 19 mmol). La solución se dejó bajo agitación a 40ºC durante 0,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción a -40ºC el N-(4-metoxibencil)-piperidino-alcohol (2,92 g, 12 mmol) como una solución en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La solución resultante se agitó a -40ºC durante 0,5 horas. Se añadió a la solución a -40ºC Et_{3}N (5,2 ml, 37 mmol). La suspensión blanca resultante se agitó durante 20 minutos a esa temperatura. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N acuoso. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron obteniéndose el aldehído 2 en forma de un aceite amarillo (2,8g, 97%).
Etapa 2
El aldehído 2 (392 mg, 1,68 mmol), piperidino-piperazina 3 (500 mg, 1,68 mmol) y benzotriazol (200 mg, 1,68 mmol) se recogieron en tolueno (20 ml) y se calentó a reflujo con eliminación de agua (trampa Dean-Stark). Después de 2 horas, la solución se enfrió y se concentró obteniéndose 1,0 g (100%) del aducto de benzotriazol 4 en forma de una goma de color pardo claro.
Etapa 3
15
El producto de la Etapa 2 (300 mg, 0,48 mmol) se recogió en THF (4 ml) bajo atmósfera de N_{2}. A la solución a 25ºC se añadió una solución de PhMgBr (0,4 ml, 3,0 M en Et_{2}O). La solución se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NH_{2}Cl saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración proporcionaron un aceite amarillo. El material se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (hexanos/acetona 2/1, SiO_{2}) para obtener 207 mg (73%) del compuesto 5a en forma de un aceite amarillo.
Etapa 4
16
El compuesto 5a (200 mg, 0,34 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) se recogieron en MeOH (5 ml) y se agitaron a 25ºC durante 2 horas. La solución se concentró obteniéndose 189 mg (93%) de la piperidina desprotegida en forma de la sal tri-hidrocloruro.
La sal (189 mg, 0,32 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol), HOBT (65 mg, 0,48 mmol), ácido 4,6-dimetil-3-pirimidincarboxílico (73 mg, 0,48 mmol), iPr_{2}NEt (0,4 ml, 2,24 mmol) se recogieron en DMF (5 ml) y se agitaron a 25ºC durante 17 horas. La solución se repartió entre EtOAc y NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc/Et_{3}N 95/5, SiO_{2}) dio 144 mg (72%) de la amida 6a en forma de un aceite incoloro. HRMS (MH^{+}) encontrado: 625,4222.
Etapa 5
17
El compuesto 6a (129 mg, 0,21 mmol) e iPr_{2}NEt (0,11 ml, 0,63 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). A la solución se añadió TFAA (0,080 ml, 0,31 mmol). La solución se agitó a 25ºC durante 0,5 horas, luego se concentró. El residuo se recogió en MeOH y a la solución se añadió NaOH 1N. La solución se agitó a 25ºC durante 2,5 horas, luego se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron obteniéndose una mezcla del compuesto del ejemplo 6b y alcohol 4-metoxibencílico. El ejemplo 6b se purificó mediante cristalización de la sal de HCl correspondiente. HRMS (MH^{+}) encontrado: 505,3661.
La base libre del ejemplo 6b (42 mg, 0,08 mmol) y MeSO_{2}Cl (0,020 ml) se repartieron entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1N. La solución se agitó a 25ºC durante 4 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina (EtOAc/Et_{3}N 95/5, SiO_{2}) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. La sal bis-HCl se formó disolviendo la base libre en EtOAc seguido por trituración con HCl 2 M en Et_{2}O.
HRMS (MH^{+}) encontrado: 583,3425.
Utilizando un método similar y los reactivos apropiados se prepararon los compuestos de la estructura
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18 
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en donde R^{1}, R^{3} y R^{6} son como se definen en la siguiente tabla:
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19
20
21
Detalles de la preparación de 1BF:
Etapa A
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22
El producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1,0 g, 1,6 mmol) se recogió en THF (10 ml) bajo atmósfera de N_{2} y se añadió a 25ºC una solución de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (13 ml, 0,5 M en Et_{2}O). La solución se agitó a 25ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separador que contenía citrato de sodio acuoso al 25%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración proporcionaron un aceite amarillo. El material se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/acetona 3/1, SiO_{2}) lo cual dio 640 mg (66%) del compuesto 5b en forma de un aceite amarillo.
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Etapa B
23
El compuesto 5b (640 mg, 1,05 mmol) se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4 obteniéndose la piperidina desprotegida. La piperidina (533 mg, 0,32 mmol), EDC (400 mg, 0,48 mmol), HOBT (280 mg, 0,48 mmol), ácido 4,6-dimetil-3-pirimidin-5-carboxílico (240 mg, 0,48 mmol) e iPr_{2}NEt (0,72 ml, 2,24 mmol) se recogieron en DMF (5 ml) y se sometieron a las condiciones descritas anteriormente en la Etapa 4 obteniéndose 414 mg (62%) de 6b en forma de un aceite amarillo.
Etapa C
24
Se trató el compuesto 6c (400 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con el método del Ejemplo 1, Etapa 5, obteniéndose 6d. La base libre 6d (0,07 g, 0,13 mmol), cloruro de ciclopropilsulfonilo (0,02 g, 0,14 mmol) y Et_{3}N (0,091 ml) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró en el vaporizador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc/EtOH 10/1, SiO_{2}) obteniéndose 14 mg (17%) de 1BF en forma de un aceite incoloro. La sal bis-HCl se formó según lo descrito anteriormente para 6a. P.f. = 206-210ºC.
Ejemplo 2
25
El aldehído 2 (0,93 g, 4,0 ml), piperidino-piperazina 3 (1,0 g, 3,4 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (860 mg, 4,0 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se agitaron a 25ºC durante 18 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido (gradiente de acetona/CH_{2}Cl_{2} 2/5-3/5, SiO_{2}) dio 1,24 g (71%) del compuesto 7 en forma de un aceite incoloro.
El compuesto 7 se trató de acuerdo con los métodos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del epígrafe.
HRMS (MH^{+}) encontrado: 507,3122.
Utilizando un método similar y reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de la estructura
26
en la cual R^{1} y R^{6} son como se definen en la siguiente tabla:
27
Ejemplo 3
28 
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Etapa 1
29
El alcohol 1 (2,0 g, 17,4 mmol), N-Boc-4-piperidona 11 (3,5 g, 17,4 mmol) y Ti(OiPr)_{4} (5,7 ml, 19 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se agitaron a 25ºC durante 64 horas. Se añadió a la mezcla de reacción a 25ºC cianuro de dietilaluminio (42 ml de una solución 1,0 M en tolueno, 42 mmol). La solución se agitó a 25ºC durante 24 horas más. La solución se vertió en un matraz que contenía EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado a 0ºC. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron el cianuro en bruto (4,87 g, 87%) en forma de un aceite amarillo.
El cianuro (4,87 g, 15 mmol) se recogió en THF (75 ml). A la mezcla de reacción a 0ºC se añadió CH_{3}MgBr (25 ml de una solución 3,0 M en Et_{2}O). La solución se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó a esa temperatura durante 18 horas. La solución se repartió entre solución acuosa al 25% en peso de citrato de sodio y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido (EtOAc/MeOH 95/5 a 90/10, SiO_{2}) dieron 3,7 g (79%) de la piperidino-piperidina 12 en forma de una goma amarilla.
Etapa 2
30
Se recogió DMSO (1,26 ml, 17,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (140 ml). La solución se enfrió hasta -40ºC (CH_{3}CN/CO_{2}). A la solución a -40ºC se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,6 ml, 17,8 mmol). La solución se agitó a esa temperatura durante 0,75 horas. Se añadió el alcohol 12 (3,7 g, 11,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción a -40ºC. La solución resultante se agitó a esa temperatura durante 0,75 horas. Se añadió Et_{3}N (5,0 ml, 35,7 mmol) a la mezcla de reacción a -40ºC. La suspensión blanca se agitó a -40ºC durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron. (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron obteniéndose 3,5 g (95%) del aldehído 13 en forma de un aceite amarillo.
Etapa 3
31
La piperazina 14a (133 mg, 0,65 mmol), el aldehído 13 (200 mg, 0,65 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (1,65 mg, 0,78 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} y se agitaron a 25ºC durante 20 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (hexanos/acetona 1/1, SiO_{2}) dio 160 mg (46%) de 15a en forma de un aceite.
Etapa 4
32
Se separó el grupo Boc en 15a y la piperidina resultante se acopló al ácido pirimidínico como se describió en el Esquema A, Etapa 4, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite: HRMS (MH^{+}) encontrado: 535,3765.
Otros derivados de R^{1} pueden prepararse mediante desprotección del grupo 4-metoxibencilo y derivatización subsiguiente según lo descrito previamente en el Esquema A.
Ejemplo 4
33
Etapas 1-2
34
Etapa 1
N-Boc-(S)-metil-piperazina 40 (4,35 g, 21,8 mmol), benzaldehído (2,2 ml, 22 mmol) y benzotriazol (2,59 g, 21,8 mmol) se recogieron en benceno y se calentaron hasta reflujo con separación de agua (trampa Dean-Stark). Después de calentamiento a 110ºC durante 4 horas, la solución se enfrió y se concentró obteniéndose 8,9 g (rendimiento cuantitativo) del aducto de benzotriazol 41 en forma de una espuma.
Etapa 2
El compuesto 41 (1,4 g, 3,4 mmol) se recogió en THF (25 ml). A 25ºC se añadió a 41 una solución en THF del compuesto de Grignard de piperidinilo (13,7 ml de una solución 1,0 M). La solución se agitó a esa temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contenía EtOAc y citrato de sodio al 25% en peso. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7N 15/1 en CH_{3}OH, SiO_{2}) dio 954 mg (72%) de la piperazina-piperidina 42 en forma de una mezcla de isómeros.
Etapas 3-4
35
Etapa 3
El compuesto 42 (954 mg, 2,46 mmol) se recogió en CH_{3}OH (15 ml) y se añadieron 3 ml de una solución de HCl 4,0 M en dioxano. La solución se agitó a 25ºC durante 18 horas, luego se concentró obteniéndose la piperazina desprotegida en forma de la sal de HCl. La sal en bruto (2,46 mmol) se repartió entre EtOAc y agua. Se añadieron a la mezcla K_{2}CO_{3}(2,0 gramos, 14,8 mmol) y cloroformiato de alilo (0,34 ml, 3,2 mmol). La mezcla se agitó enérgicamente a 25ºC durante 20 horas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron la piperazina protegida con aliloxicarbonilo (Alloc) en forma de una mezcla de isómeros.
Etapa 4
El compuesto 43 se recogió en 1,2-dicloroetano. A 90ºC durante 1,5 horas se calentaron cloroformiato de 1-cloro-etilo (0,5 ml, 4,9 mmol) y base de Hunig unida a poliestireno (PS-DIEA; DIEA es diisopropiletilamida) (2,7 g). La solución se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en CH_{3}OH y se llevó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH (acuoso) 1N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron obteniéndose 752 mg (85%) del compuesto 44 en forma de una mezcla de isómeros.
Etapas 5-6
36
Etapa 5
El compuesto 44 (752 mg, 2,10 mmol), di-t-butil-dicarbonato (550 mg, 2,5 mmol) y K_{2}CO_{3}(870 mg, 6,3 mmol) se repartieron entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La filtración y concentración dieron la N-Boc-piperidina 45 en bruto en forma de un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 4/1, SiO_{2}) dio 606 mg (63%) del compuesto 45 en forma de una espuma incolora.
Etapa 6
El compuesto 45 (606 mg, 1,3 mmol), Et_{2}NH (2,7 ml, 26,5 mmol) y la sal trisódica de 3,3',3''-fosfinidina-tris(ácido bencenosulfónico) (30 mg, 0,052 mmol) se recogieron en CH_{3}CN/H_{2}O (1/1 40 ml). Se añadió Pd(OAc)_{2} (6 mg, 0,026 mmol) y la solución se agitó a 25ºC durante 3 horas. La solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaOH (acuoso) 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron 500 mg (99%) del compuesto 46 en forma de una mezcla de isómeros.
Etapas 7-8
37
Etapa 7
El compuesto 46 (500 mg, 1,3 mmol), p-anisaldehído (1,2 ml, 1,6 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (340 mg, 1,6 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} y se agitaron a 25ºC (18 horas). La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH (acuoso) 1N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron obteniéndose la piperazina protegida con p-metoxibencilo (PMB), 47, en bruto en forma de una mezcla de isómeros. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 6/1, SiO_{2}) dio 713 mg del compuesto 47 en forma de un semisólido (mezcla de isómeros). La purificación mediante recristalización (hexanos/CH_{2}Cl_{2}) dio 220 mg (34%) del isómero (S,S) 47 en forma de agujas blancas.
Etapa 8
El compuesto 47 (220 mg, 0,45 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) se recogieron en CH_{3}OH y se agitaron a 25ºC (4 horas). La solución se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH (acuoso) 1N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron 182 mg (100%) del compuesto 48 en forma de un aceite incoloro.
Etapas 9-10
38
Etapa 9
El compuesto 48 se derivatizó al compuesto 49 utilizando el método del Ejemplo 3, Etapa 1.
Etapa 10
El grupo Boc del compuesto 49 se separó (HCl) y la piperidina resultante se acopló al ácido pirimidínico como se describe en el Esquema A obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo: HRMS (MH^{+}) encontrado: 625,4235.
Utilizando métodos similares y los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de la estructura
39
donde R^{1} se define en la siguiente tabla:
Ejemplo R^{1} HRMS (MH^{+}) encontrado
4A CH_{3}SO_{2} 583.3419
4B 3-Cl-C_{6}H_{4}SO_{2} 679,3204
Ejemplo 5
40
Etapa 1
41
El compuesto 3 (2 g, 6,7 mmol), cloroformiato de alilo (0,93 ml, 8,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,6 g, 40 mmol) se repartieron entre EtOAc y H_{2}O.La mezcla se agitó enérgicamente a 25ºC (24 horas). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron 2,6 g (100%) de la piperazina protegida con Alloc en forma de un aceite amarillo espeso.
El grupo Boc se separó y la piperidina resultante se acopló al ácido pirimidínico como se describe en el Esquema A, Etapa 4, obteniéndose 2,3 g (85% del compuesto 3) de la piperidina-amida 50 en forma de una espuma amarilla.
Etapas 2-3
42
El grupo Alloc del compuesto 50 se separó de acuerdo con las condiciones descritas para la conversión del compuesto 45 en el compuesto 46, anteriormente en el Ejemplo 4 lo cual dio la piperazina 51.
El compuesto 51 (450 mg, 1,36 mmol), cloruro de imidoilo 52 (360 mg, 1,36 mmol) e iPr_{2}NEt (1,2 ml, 6,8 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} y se agitaron a 25ºC (18 h). La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron la amida-oxima en bruto 53. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc/Et_{3}N 95/5, SiO_{2}) dio 550 mg (72%) de amida-oxima 53 en forma de una mezcla de isómeros.
Etapa 4
43
El compuesto 53 (550 mg, 0,99 mmol), EtI (0,16 ml, 1,98 mmol) y Bu_{4}NHSO_{4} (3 mg, 0,01 mmol) se repartieron entre tolueno y NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó vigorosamente a 25ºC (18 horas). La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y concentración dieron un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (EtOAc/Et_{3}N 95/5, SiO_{2}) dio 457 mg (79%) del compuesto 54 en forma de un aceite amarillo (mezcla de isómeros).
Etapa 5
El grupo Boc del compuesto 54 se separó mediante HCl como se describió en el Esquema A, Etapa 4. La piperidina resultante se hizo reaccionar con cloruro de 3-clorobencenosulfonilo, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, segundo párrafo, obteniéndose el compuesto del Ejemplo 5 en forma de un aceite amarillo. HRMS (MH^{+}): 660,3089.
Utilizando métodos similares y los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de la estructura
44
donde R^{1} se define en la siguiente tabla:
Ejemplo R^{1} HRMS (MH^{+}) encontrado
5A 4-CH_{3}OC_{6}H_{4}SO_{2} 656,3588
5B CH_{3}SO_{2} 564,3328
Para determinar la actividad inhibidora y antagonista de CCR5 de los compuestos de la invención pueden utilizarse las siguientes valoraciones.
Valoración de la unión a membranas de CCR5
Un escrutinio de alto rendimiento que utiliza una valoración de la unión a membranas de CCR5 identifica inhibidores de la unión RANTES. Esta valoración utiliza membranas preparadas a partir de células NIH 3T3 que expresan el receptor de quimiocina CCR5 humano las cuales tienen la capacidad de unirse a RANTES, un ligando natural para el receptor. Utilizando un formato de placas de 96 pocillos, las preparaciones de las membranas se incuban con ^{125}I-RANTES en presencia o ausencia de compuesto durante una hora. Los compuestos se diluyen en serie en un amplio intervalo de 0,001 \mug/ml a 1 \mug/ml y se analizan por triplicado. Los cócteles de reacción se recogen a través de filtros de fibra de vidrio y se lavan exhaustivamente. Se obtiene la media de los recuentos totales de las repeticiones y los datos se expresan como la concentración requerida para inhibir el 50 por ciento de la unión a ^{125}I-RANTES total. Los compuestos con potente actividad en la valoración de la unión a las membranas se caracterizan adicionalmente en valoraciones de entrada y replicación de VIH-1 basados en células secundarias.
Valoración de entrada del VIH-1
Se generan viriones informantes de VIH-de replicación defectiva mediante cotransfección de un plásmido que codifica la cepa NL4-3 del VIH-1 (la cual ha sido modificada por mutación del gen de la envolvente e introducción de un plásmido informante de luciferasa) junto con un plásmido que codifica uno de los diversos genes de la envolvente del VIH-1 según lo descrito por Connor et al., Virology, 206 (1995), p. 935-944. Después de la transfección de los dos plásmidos mediante precipitación con fosfato de calcio, los líquidos sobrenadantes virales se recogen el día 3 y se determina un título viral funcional. Luego, estos materiales se usan para infectar células U87 que expresan establemente CD4 y el receptor de quimiocina CCR5 que han sido preincubados con o sin compuesto de ensayo. Las infecciones se llevan a cabo durante 2 horas a 37ºC, las células se lavan y el medio se reemplaza con medio reciente que contiene compuesto. Las células se incuban durante 3 días, se lisan y se determina la actividad de luciferasa. Los resultados se expresan como la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad de luciferasa en los cultivos controles.
Valoración de replicación del VIH-1
Esta valoración utiliza células mononucleares primarias de sangre periférica o la línea celular U87-CCR5 estable para determinar el efecto de compuestos anti-CCR5 para bloquear la infección de las cepas primarias de VIH-1. Los linfocitos primarios se purifican a partir de donantes sanos normales y se estimulan in vitro con PHA e IL-2 tres días antes de la infección. Utilizando un formato de placas de 96 pocillos, las células se tratan previamente con fármaco durante 1 hora a 37ºC y posteriormente se infectan con un aislado de VIH-1 M-trópico. Después de la infección, las células se lavan para separar el inóculo residual y se cultivan en presencia de compuesto durante 4 días. Se recogen los líquidos sobrenadantes del cultivo y se mide la replicación viral mediante la determinación de la concentración de antígeno p24 viral.
Valoración del flujo de calcio
Se cargan células que expresan el co-receptor CCR5 del VIH con colorantes sensibles al calcio antes de la adición del compuesto o del ligando de CCR5 natural. Los compuestos con propiedades agonistas inducirán una señal de flujo de calcio en la célula, mientras que los antagonistas de CCR5 se identifican como compuestos que no inducen la señalización por si mismos, pero son capaces de bloquear la señalización mediante el ligando natural RANTES.
Valoración de unión a GTP\gammaS (valoración de unión a membranas secundarias)
Una valoración de unión a GTP\gammaS mide la activación del receptor por los ligandos de CCR5. Esta valoración mide la unión de GTP marcado con ^{35}S a proteínas G acopladas al receptor que se produce como resultado de la activación del receptor mediante un ligando apropiado. En esta valoración, el ligando de CCR5, RANTES, se incuba con membranas de células que expresan CCR5 y se determina la unión a la activación del receptor (o unión) valorando para el marcador ^{35}S unido. La valoración determina cuantitativamente si los compuestos exhiben características agonistas induciendo la activación del receptor o alternativamente propiedades antagonistas midiendo la inhibición de la unión de RANTES en forma competitiva o no competitiva.
Valoración de quimiotaxis
La valoración de quimiotaxis es una valoración funcional el cual caracteriza las propiedades agonistas frente a las antagonistas de los compuestos de ensayo. La valoración mide la capacidad de una línea de células murinas no adherentes que expresa CCR5 humano (BaF-550) para migrar a través de una membrana como respuesta a compuestos de ensayo o a ligandos naturales (es decir, RANTES, MIP-1\beta). Las células migran a través de la membrana permeable hacia compuestos con actividad agonista. Los compuestos que son antagonistas no solo no pueden inducir la quimiotaxis, sino que también son capaces de inhibir la migración celular como respuesta a ligandos de CCR5 conocidos.
La función de los receptores de quimiocina CC, tales como los receptores CCR-5 en condiciones inflamatorias ha sido descrita en publicaciones tales como Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (artritis); Clinical & Experimental Rheumatology 17 (4), (1999), p. 419-425 (artritis reumatoide); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), p. 237-243 (dermatitis atópica); International Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), p. 661-7 (psoriasis); Journal of Allergy & Clinical lmmunology, 100 (6, Pt 2), (1997), p. S52-5 (asma); y Journal of Immunology, 159 (6) (1997), p. 2962-72 (alergias).
En la valoración para determinar la replicación del VIH, los compuestos de la invención presentan una actividad que oscila entre Cl_{50} de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 nM, teniendo los compuestos preferidos un intervalo de actividad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 nM, más preferiblemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 nM.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos por aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, en el momento de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio, tal como las convencionales en la técnica para este fin.
Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 55 mg a aproximadamente 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real del compuesto de fórmula I empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad del estado que ha de tratarse. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, cuando se requiera la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico encargado, considerando factores tales como la edad, el estado y el tamaño del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que han de tratarse. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para la administración oral puede variar desde aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 150 mg/día a 250 mg/día, más preferiblemente aproximadamente 200 mg/día, divididas en dos a cuatro dosis.
Las dosis y los regímenes de dosificación de los NRTI, NNRTI e IP y otros agentes utilizados en combinación con el compuesto antagonista de CCR5 se determinarán mediante la consideración del médico encargado, de las dosis y regímenes de dosificación aprobados en los prospectos del envase o según lo indicado en los protocolos, teniendo en cuenta la edad, el sexo y el estado del paciente y la gravedad del estado tratado.
La meta de la terapia para el VIH-1 de la presente invención consiste en reducir la carga viral del RNA de VIH-1 por debajo del límite detectable. El "límite detectable del RNA de VIH-1" en el contexto de la presente invención significa que hay menos de aproximadamente 200 a menos de aproximadamente 50 copias de RNA de VIH-1 por cada ml de plasma del paciente, según se mide por metodología de RCP (reacción en cadena de la polimerasa) de transcriptasa inversa cuantitativa en múltiples ciclos. El RNA de VIH-1 se mide preferiblemente en la presente invención mediante la metodología de Amplicor -1 Monitor 1.5 (disponible de Roche Diagnostics) o de Nuclisens HIV-1 QT-1.
Si bien la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, para el experto en la técnica serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas.

Claims (16)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural I
\vskip1.000000\baselineskip
45
o una de sus sales o isómeros farmacéuticamente aceptables, en donde:
Q, X y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos de Q y Z sea N;
R, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-; cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{9}-aril-SO_{2}-, R^{9}-heteroaril-SO_{2}-, N(R^{22})(R^{23})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-C(O)-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{9}-aril-C(O)-, NH-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)- o R^{9}-aril-NH-C(O)-;
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-, cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-arilo, R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroarilo o R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N;
o R^{2} y R^{3} juntos son =O, =NOR^{10}, =N-NR^{11}R^{12} o =CH-alquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R^{2} y R^{3} juntos no son =CH-alquilo(C_{1}-C_{6});
y cuando X y Z son cada uno CH, R^{3} también puede ser alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{9}-ariloxi, R^{9}-heteroariloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)O-, N(alquil (C_{1}-C_{6})_{2}-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)-NR^{13}- o N(alquil(C_{1}-C_{6}))_{2}-C(O)-NR^{13}-;
R^{8} es fenilo sustituido con (R^{14}, R^{15},R^{16}), piridilo sustituido con (R^{14}, R^{15}, R^{16}), piridilo-N-óxido sustituido con (R^{14}, R^{15},R^{16}) o pirimidilo sustituido con (R^{14}, R^{15}, R^{16}).
R^{9} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3}, CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}- y -N(R^{22})(R^{23});
R^{10} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquil (C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquil (C_{1}-C_{6})-, hidroxialquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-alquil (C_{1}-C_{6})- o N(R^{22})(R^{23})-C(O)-alquil(C_{1}-C_{6})-;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno (C_{2}-C_{6})y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno, -NR^{22}R^{23}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo y -OCF_{3};
R^{16} es R^{14},hidrógeno, fenilo, -NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{24}, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R^{24})CONR^{25}R^{26}, -NHCONH(cloro-alquilo (C_{1}-C_{6})), -NHCONH(cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{6})), -NHCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(R^{22})(R^{23}), -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10},-SR^{27}, -SOR^{27}, -SO_{2}R^{27}, -SO_{2}NH(R^{22}), -OSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}CF_{3}, hidroxi-alquil (C_{1}-C_{6})-, CONR^{24}R^{25},-CON(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2},-OCONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{24}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{17} es alquilo(C_{1}-C_{6}), -N(R^{22})(R^{23}) ó R^{19}-fenilo;
R^{13}, R^{18}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{19} es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -CO_{2}R^{25}, -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{20} y R^{21} junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; y
R^{27} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Z es CH, y Q y X son cada uno N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} es R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-; cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R_{9}-aril-SO_{2}- o R^{9}-aril-NH-C(O)-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} es hidrógeno y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{9}-arilo, R^{9}-aril-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{9}-heteroarilo o R^{9}-heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6}).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R, R^{5} y R^{7} son cada uno hidrógeno y R^{6} es -CH_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la fórmula
46
en la cual R^{1}, R^{3} y R^{6} son como se definen en la siguiente tabla:
47
48
49 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
50
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, con la siguiente fórmula estructural
51
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, con la siguiente fórmula estructural
52
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles para el tratamiento del VIH, o en combinación con uno o más agentes útiles en el tratamiento del rechazo de transplantes de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana, para la preparación de un medicamento para tratar el virus de inmunodeficiencia humana.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o más agentes útiles en el tratamiento del rechazo de transplantes de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del rechazo de transplantes de órganos macizos, enfermedad de injerto contra el hospedante, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis atópica, psoriasis, asma, alergias o esclerosis múltiple.
14. Un kit que comprende en envases separados en una sola caja composiciones farmacéuticas para uso en combinación para tratar el virus de inmunodeficiencia humana, que comprende en un envase una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en envases separados, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un agente antiviral u otro agente útil en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica en forma de una crema para aplicación tópica que comprende un compuesto de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica en forma de una crema para aplicación tópica que comprende un compuesto de fórmula
53
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4757802B2 (ja) * 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
ES2324224T3 (es) * 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
TWI400232B (zh) * 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1833817B1 (en) * 2005-01-06 2010-10-13 Schering Corporation Synthesis of ccr5 receptor antagonists
EP1836190A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
CN101133050A (zh) * 2005-02-23 2008-02-27 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌啶
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
US7462485B2 (en) * 2005-10-07 2008-12-09 Glaser Lawrence F Modified erythrocytes and uses thereof
TW200745087A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Schering Corp CCR5 antagonists useful for treating HIV
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
US20100063280A1 (en) * 2006-12-22 2010-03-11 Schering Corporation Process for preparing ccr-5 receptor antagonists utilizing 4-substituted 1-cyclopropane-sulfonyl-piperidinyl compounds
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5368854A (en) 1992-08-20 1994-11-29 Schering Corporation Use of IL-10 to treat inflammatory bowel disease
WO1994018192A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
CA2221507C (en) 1995-06-07 2008-01-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Inhibition of exoprotein in absorbent article
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
BR0010304A (pt) 1999-05-04 2002-02-13 Schering Corp Derivados de piperazina úteis como antagonistas do ccr5
ES2246233T3 (es) * 1999-05-04 2006-02-16 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5.
WO2002079194A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids

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Publication number Publication date
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