SK287521B6 - Piperidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, kit s jeho obsahom a ich použitie - Google Patents

Piperidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, kit s jeho obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287521B6
SK287521B6 SK1196-2003A SK11962003A SK287521B6 SK 287521 B6 SK287521 B6 SK 287521B6 SK 11962003 A SK11962003 A SK 11962003A SK 287521 B6 SK287521 B6 SK 287521B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
sat
aryl
compound
Prior art date
Application number
SK1196-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11962003A3 (sk
Inventor
Michael W. Miller
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK11962003A3 publication Critical patent/SK11962003A3/sk
Publication of SK287521B6 publication Critical patent/SK287521B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Piperidínové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo izoméry, použiteľné na liečenie HIV, jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií a rozstrúsenej sklerózy, ako aj farmaceutické prostriedky a kombinácie s protivírusovými alebo protizápalovými látkami.

Description

Predkladaný vynález sa týka piperidínových derivátov užitočných ako selektívne CCR5 antagonisty, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na liečenie. Vynález sa taktiež vzťahuje na použitie kombinácie CCR5 antagonistu podľa vynálezu a jednej alebo viacerých protivírusových alebo iných látok užitočných na liečenie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (Human Immunodeficiency Virus (HIV)). Vynález sa ďalej vzťahuje na použitie CCR-5 antagonistu podľa vynálezu, samotného alebo v kombinácii s inými látkami, na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií a roztrúsenej sklerózy.
Doterajší stav techniky
Globálna zdravotná kríza spôsobená HIV, čo je kauzálny faktor syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (Acquired Immunodeficiency Syndróme (AIDS)), je nepopierateľná, a zatiaľ čo súčasné postupy v liečení liekmi boli úspešné pri spomalení progresie AIDS, ešte stále tu pretrváva potreba nájsť bezpečnejšiu, efektívnejšiu, menej finančne náročnú cestu na ovládanie vírusu.
Bolo opísané, že CCR5 gén zahráva úlohu v odolnosti proti HIV infekcii. HIV infekcia začína prichytením vírusu na membránu terčovej bunky prostredníctvom interakcie s bunkovým receptorom CD4 a sekundárnou chemokínovou ko-receptorovou molekulou a pokračuje replikáciou a šírením infikovaných buniek prostredníctvom krvi do iných tkanív. Existujú tu rôzne chemokínové receptory, ale pre makrofágový tropný HIV, o ktorom sa predpokladá, že je kľúčovým patogénnym druhom, ktorý sa replikuje in vivo v skorých štádiách infekcie, je CCR5 hlavným chemokínovým receptorom potrebným na vstup HIV do bunky. Preto interferovanie s interakciou medzi vírusovým receptorom CCR5 a HIV môže blokovať vstup HIV do bunky. Predkladaný vynález sa vzťahuje na malé molekuly, ktoré sú CCR5 antagonisty.
O CCR-5 receptoroch sa uvádza, že sprostredkúvajú bunkový prenos pri zápalových ochoreniach, akými sú napríklad artritída, reumatoidná artritída, atopická dermatitída, psoriáza, astma a alergie a od inhibítorov takýchto receptorov sa očakáva, že budú užitočné na liečenie takýchto chorôb a na liečenie zápalových chorôb alebo zdravotných ťažkostí, akými sú napríklad zápalová črevná choroba, roztrúsená skleróza, jednoznačné odmietnutie orgánového transplantátu a choroby štep versus hostiteľ.
Piperidínové deriváty, ktoré sú muskarínovými antagonistami, užitočnými na liečenie kognitívnych chorôb, akou je napríklad Alzheimerova choroba, sú opísané v US patentoch 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006; 5 952 349 and 5 977 138.
Piperidínové a piperazínové deriváty, užitočné na liečenie AIDS, sú opísané vo WO 00/66559 a WO 00/66558.
A-M. Vandamme a ďalší v Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187 - 203 (1998) opisuje súčasné klinické liečenia HIV-1 infekcií u človeka, zahrnujúce minimálne trojkombináciu liekov alebo tzv. Highly Active Antiretroviral Therapy (vysoko-účinnú antiretrovirálnu terapiu - “HAART”); HAART umožňuje rozličné kombinácie nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (“NRTI”), ne-nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (“NNRTI”) a HIV proteázových inhibítorov (“PI”). U ochotných pacientov, ktorým predtým neboli podávané žiadne lieky, je HAART účinná pri redukovaní mortality a progresie HIV-1 na AIDS. Ale, tieto multiliekové terapie neodstránia HIV-1 a dlhotrvajúce liečby zvyčajne vyúsťujú do multiliekovej rezistencie. Výskum terapií s novými liekmi s cieľom poskytnúť lepšie liečenie HIV-1 zostáva prioritou.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú piperidínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty všeobecného vzorca (I)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo izoméry, (I) kde
Q, X a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej CH a N, pod podmienkou, že jeden alebo obidva z Q a Z sú N;
R, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a (Ci-C6)-alkyl;
R1 je H, (CrC6)alkyl, fluór-(CrC6)alkyl-, R9-aryl(CrC6)alkyl-, R9-heteroaryl-(CrC6)alkyl-, (C,-C6)alkyl-SO2-, (C3-C6)cykloalkyl-SO2-, fluór-(CrC6)alkyl-SO2-, R9-aryl-SO2-, R9-heteroaryl-SO2-, N(R22)(R23)SO2-, (C1-C6)alkyl-C(O)-, (C3-C6)cyklo-alkyl-C(O)-, íluór-(CrC6)alkyl-C(O)-, R9-aryl-C(O)-, NH-(CrC6)alkyl-C(O)- alebo R9-aryl-NH-C(O)-;
R2 je H alebo (CrC6)alkyl a R3 je H, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy(CrC6)alkyl-, (C3-C10)-cykloalkyl-, (C3-C10)cykloalkyl(CrC6)alkyl-, R9-aryl, R9-aryl(Ci-C6)-alkyl-, R9-heteroaryl alebo R9-heteroaryl(Ci-C6)alkyl-, pod podmienkou, že obidva X a Z nie sú každý N;
alebo R2 a R3 spoločne sú =0, =NOR10, =N-NRnR12 alebo =CH(CrC6)alkyl, pod podmienkou, že keď jeden alebo obidva z X a Z sú N, R2 a R3 nie sú spoločne =CH(Ci-C6)alkyl;
a keď X a Z sú každý CH, R3 môže taktiež byť (CrC6)alkoxy, R9-aryloxy, R9-heteroaryloxy, (CrC6)alkylC(O)O-, (CrC6)alkyl-NH-C(O)O-, N((CrC6)alkyl)2-C(O)O-, (CrC6)alkyl-C(O)-NR13-, (CrC6)alkyl-O-C(O)-NR13-, (CrC6)alkyl-NH-C(O)-NR13- alebo N((CrC6)alkyl)2-C(O)-NR13-;
R8 je (R14,Rl5,R16)-substituovaný fenyl, (Rl4,R15,R16)-substituovaný 6-členný heteroaryl, (R14,R15,R16)substituovaný 6-členný heteroaryl-N-oxid, (R17,R18)-substituovaný 5-členný heteroaryl, nafiyl, fluorenyl, difenylmetyl,
R20 —C—heteroaryl
R21
R9 je 1, 2 alebo 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, (Cj-C6)alkyl, (Cr -C6)alkoxy, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- a -N(R22)(R23);
R10 je H, (CrC6)alkyl, fluór(CrC6)alkyl-, (C3-C10)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl-, hydroxy(C2-C6)alkyl-, (Cr -C6)alkyl-O-(C2-C6)alkyl-,(CrC6)alkyl-O-C(O)-(CrC6)alkyl- alebo N(R22)(R23)-C(O)-(C,-C6)alkyl-;
R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, (Ci-C6)alkyl a (C3-Ci0)cykloalkyl, alebo R11 a R12 spoločne sú C2-C6 alkylén a tvoria kruh s dusíkom, ku ktorému sú pripojené;
R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej (Ci-C6)alkyl, halogén, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acyl a -OCF3;
R16 je R14, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, pyridyl, pyndyl-V-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(chlór-(CrC6)-alkyl), -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(C,-C6)alkyl), -NHCO(C,-C6)alkyl, -NHCOCFj, -NHSO2N(R22)(R23), -NHSO2ÍCrC6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2-(Ct-C6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R22), -OSO2(CrC6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(C1-C6)alkyl-, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH-(C,-C6)alkyl, -CO2R24, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
R17 je (CrC6)alkyl, -N(R22)(R23) alebo R19-fenyl;
R13, R18, R22, R23, R24, R25 a R26 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a (Cj-Cejalkyl;
R19 je 1, 2 alebo 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, (Ci-C6)alkyl, -CF3, -CO2R25, -CN, (CrC6)alkoxy a halogén;
R20 a R21 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a (Ci-C6)alkyl, alebo R20 a R21 spoločne s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené tvoria spiro-kruh s 3 až 6 uhlíkovými atómami; a
R27 je (CrC6)alkyl alebo fenyl.
Ďalej sa vynález týka farmaceutického prostriedku na liečenie HIV, ktorý obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, ktorý obsahuje účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby HIV zahrnujúci podanie účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) človeku, ktorý takúto liečbu potrebuje. Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy zahrnujúci podanie účinného množstva aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) človeku, ktorý takúto liečbu potrebuje. Uvažuje sa taktiež použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na prípravu lieku na liečenie HIV, jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy.
Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v kombinácii s jednou alebo viacerými protivírusovými alebo inými látkami užitočnými na liečenie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti na výrobu lieku na liečenie HIV. Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v kombinácii s jednou alebo viacerými protivírusovými alebo inými látkami užitočnými na výrobu lieku na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy. Zlúčenina(y) všeobecného vzorca (I) a protivírusová látka alebo iné látky, ktoré sú zložkami kombinácie sa môžu podávať v jednej dávkovej forme alebo sa môžu podávať oddelene. Preto sa zvažuje farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a jednu alebo viac protivírusových látok alebo iných látok užitočných na liečenie HIV, takisto ako aj farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a jednu alebo viac protivírusových alebo iných látok užitočných na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, zápalovej črevnej choroby, reumatoidnej artritídy alebo roztrúsenej sklerózy; kit obsahujúci oddelené dávkové formy účinných látok na liečenie HIV, jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, zápalovej črevnej choroby, reumatoidnej artritídy alebo roztrúsenej sklerózy sa taktiež uvažuje.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Zje CH, a Q a X sú každý N. Taktiež výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je R9-aryl(CrC6)-alkyl-, R9-heteroaryl(Ct-C6)alkyl-, (Ci-C6)alkylSO2-, (C3-C6)cykloalkyl-SO2-, fluór-(CrC6)-alkyl-SO2-, R9-aryl-SO2- alebo R9-aryl-NH-C(O)-. Výhodnejšie R1 je (Ci-C6)-alkyl-SO2-, (C3-C6)cykloalkyl-SO2- alebo R9-aryl-SO2-. Výhodne, R2 je vodík a R3 je (Cr C6)alkyl, R9-aryl, R9-aryl(Ci-C6)-alkyl, R9-heteroaryl alebo R9-heteroaryl(Ci-C6)-alkyl. Keď R2 zahrnuje arylalkylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu alkylová časť arylalkylu alebo heteroarylalkylu je výhodne metyl. R, R5 a R7 sú výhodne vodík. R4 je výhodne (Ci-C6)alkyl, ešte výhodnejšie metyl, keď X je N; R4 je výhodne H keď X je CH. R6 je výhodne -CH3. R9 je výhodne H, halogén, (C|-C6)alkyl alebo (Ci-C6)-alkoxy. Keď R1 alebo R3 zahrnuje arylovú alebo heteroarylovú skupinu, výhodnou arylovou skupinou je fenyl a výhodnými heteroarylovými skupinami sú tienyl, pyridyl a pyrimidyl.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I), R8 je výhodne (R14,Rl5,R16)-fenyl; (Rl4,R15,R16)-pyridyl alebo jeho N-oxid; alebo (R14,R15,R16)-pyrimidyl. Keď R8 je pyridyl, je ním výhodne 3- alebo 4-pyridyl a keď pyrimidyl, je ním výhodne 5-pyrimidyl. Substituenty R14 a R15 sú výhodne pripojené na uhlíkové kruhové členy priľahlé k uhlíku spájajúcemu kruh so zvyškom molekuly a substituent R16 môže byť pripojený ku ktorémukoľvek zo zostávajúcich nesubstituovaných uhlíkových kruhových členov. Teda, štruktúry výhodných R8 substituentov sú nasledovné:
Výhodné R14 a R15 substituenty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú: (CrC6)-alkyl, najmä metyl; halogén, najmä chlór; a -NH2; výhodný R16 substituent je vodík.
V rámci vynálezu sú použité nasledovné výrazy, ktorých význam je taký, ako je vysvetlené neskôr, pokiaľ nebude uvedené inak.
Alkyl (vrátane alkylových častí alkoxy, alkylamino a dialkylamino) znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťaze a obsahuje od jedného do šiestich uhlíkových atómov.
Fluóralkyl znamená alkylovú skupinu určenú skôr, substituovanú jedným alebo viacerými atómami fluóru. Príkladmi sú -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 a im podobné.
Hydroxyalkyl znamená alkylovú skupinu určenú skôr, substituovanú 1 až 3 hydroxyskupinami.
Alkenyl znamená C2-C6 uhlíkové reťazce majúce jednu alebo dve nenasýtené väzby, pod podmienkou, že dve nenasýtené väzby nie sú si navzájom priľahlé.
Substituovaný fenyl znamená, že fenylová skupina môže byť substituovaná na akejkoľvek dostupnej pozícii na fenylovom kruhu.
Acyl znamená radikál karboxylovej kyseliny majúci vzorec alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-C6)alkyl-C(O)- a heteroaryl-C(O)-, kde alkyl a heteroaryl sú určené skôr.
Aryl je fenyl alebo naftyl.
Heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny s 5 alebo 6 atómami alebo bicyklické skupiny s 11 až 12 atómami majúce 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle vybrané z O, S alebo N, uvedený(é) heteroatóm(y) prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú postačujúci počet delokalizovaných pi elektrónov, aby tak poskytli aromatický charakter, s výnimkou, že kruhy neobsahujú priľahlé kyslíkové a/alebo sírové atómy. Atómy dusíka môžu tvoriť /V-oxid. Pre 6-členné heteroarylové kruhy na R8 môžu byť dostupné uhlíkové atómy substituované skupinami R14, R15 alebo R16. Zvažované sú všetky regioizoméry, napr. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Typické 6-členné heteroarylové skupiny sú pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a ich /V-oxidy. Pre 5-členné heteroarylové kruhy na R8 môžu byť dostupné uhlíkové atómy substituované skupinami R17 alebo R18. R9-substituované heteroarylové kruhy môžu byť substituované na dostupných uhlíkových atómoch 1, 2 alebo 3 nezávisle vybranými skupinami R9. Typické 5-členné heteroarylové skupiny sú fúryl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a izoxazolyl. 5-Členné kruhy majúce jeden heteroatóm môžu byť pripojené prostredníctvom polohy 2- alebo 3-; 5-členné kruhy majúce dva heteroatómy sú výhodne pripojené prostredníctvom polohy 4-, Bicyklické skupiny sú zvyčajne benzo-kondenzované kruhové systémy odvodené od heteroarylových skupín uvedených skôr, akými sú napríklad chinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl, benzofuranyl, benzotienyl a indolyl.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Terapeuticky účinné množstvo CCR5 antagonistu je množstvo postačujúce na zníženie plazmových hladín HIV-1-RNA.
Jedna alebo viacero, výhodne jedna alebo štyri protivírusové látky užitočné pri anti-HIV-1 terapii sa môžu použiť v kombinácii s aspoň jednou (napr. 1 až 4, výhodne 1) CCR5 antagonistovou zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu. Proti-vírusová látka alebo látky sa môžu kombinovať s CCR5 antagonistom v jednoduchej dávkovej forme alebo CCR5 antagonista a protivírusová látka sa môžu podávať súčasne alebo následne vo forme samostatných dávkových foriem. Proti-vírusové látky uvažované na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu zahrnujú nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, proteázové inhibítory a iné protivírusové lieky, uvedené neskôr, ktoré nepatria do uvedených klasifikácií. Ide najmä o kombinácie známe ako HAART na použitie v kombinácii s CCR5 antagonistami podľa predkladaného vynálezu.
Tu použitý výraz „nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy” („NRTI”) znamená nukleozidy a nukleotidy a ich analógy, ktoré inhibujú účinok HIV-1 reverznej transkriptázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu vírusovej genómovej HIV-1 RNA na provírusovú HIV-1 DNA.
Typické vhodné NRTI zahrnujú zidovudín (AZT) dostupný pod obchodným názvom RETROVIR od Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozín (ddl) dostupný pod obchodným názvom VIDEX od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabín (ddC) dostupný pod obchodným názvom HIVID od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stavudín (d4T) dostupný pod ochrannou známkou ZERIT od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudín (3TC) dostupný pod obchodným názvom EPIVIR od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abakavír (1592U89) opísaný vo W096/30025 a dostupný pod ochrannou známkou ZIAGEN od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] dostupný pod obchodným názvom PREVON od Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobukavir (BMS-180194), nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, opísaný v EP-0358154 a EP-0736533 a vo vývoji u Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, inhibítor reverznej transkriptázy (vo forme racemickej zmesi BCH-10618 a BCH-10619) vo vývoji u Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada; emitricitabín [(-)-FTC] úradne povolený Emory University pod Emory Univ. US patent č. 5 814 639 a vo vývoji u Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (taktiež nazývaný beta-L-D4C a s názvom beta-L-2',3'-dideoxy-5-fluór-cytidén) úradne povolený Yale University pre Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, purínový nukleozid, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purín-dioxolán opísaný v EP 0656778 a úradne povolený Emory University a University of Georgia pre Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a lodenozín (FddA), 9-(2,3-dideoxy-2-fluór-b-D-treopentofuranozyljadenín, kyselinovo-stabilný na puríne založený inhibítor reverznej transkriptázy, nájdený NIH a vo vývoji u US Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Tu použitý výraz „nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy” (“NNRTI”) znamená nenukleozidy, ktoré inhibujú účinok HIV-1 reverznej transkriptázy.
Typické vhodné NNRTI zahrnujú nevirapín (BI-RG-587) dostupný pod obchodným názvom VIRAMUNE od Boehringer Ingelheim, výrobca pre Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradín (BHAP, U-90152) dostupný pod obchodným názvom RESCRIPTOR od Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) benzoxazin-2-ón opísaný vo W094/03440 a dostupný pod obchodným názvom SUSTIVA od DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, furopyridín-tio-pyrimidín vo vývoji u Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (predtým Shionogi #S-1153); 5-(3,5-di-chlórfenyl)-tio-4-izopropyl-l-(4-pyridyl)metyl-177-imidazol-2-ylmetyl-karbonát opísaný vo WO 96 /10019 a v klinickom vývoji u Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (l-(etoxy-metyl)-5-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(l/7,3//)-pyrimidíndión) nájdený Mitsubishi Chemical Co. a vo vývoji u Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a (+)-kalanolid A (NSC-675451) a B, deriváty kumarínu opísané v NIH US patent č. 5 489 697, úradne povolený pre Med Chem Research, ktorý vyvíja (+)-kalanolid A spoločne s Vita-Invest vo forme orálne podateľného produktu.
Tu použitý výraz „proteázový inhibítor” („PI“) znamená inhibítory HIV-1 proteázy, enzýmu potrebného na proteolytické rozštiepenie vírusových poly-proteínových prekurzorov (napr. vírusový GAG a GAG Pol polyproteíny) na jednotlivé funkčné proteíny, nachádzajúce sa v infekčnom HIV-1. HIV proteázové inhibítory zahrnujú zlúčeniny majúce peptid napodobňujúcu štruktúru, vysokú molekulovú hmotnosť (7600 daltonov) a podstatný peptidový charakter, napr. CRIXIVAN (dostupný od Merck), takisto ako nepeptidové proteázové inhibítory, akým je napríklad VIRACEPT (dostupný od Agouron).
Typické vhodné PI zahrnujú saquinavir (Ro 31-8959) dostupný v tvrdých gólových kapsulách pod obchodným názvom INVIRASE a ako mäkké gélové kapsuly pod obchodným názvom FORTOVASE od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) dostupný pod obchodným názvom NORVIR od Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK-639) dostupný pod obchodným názvom CRIXIVAN od Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfhavir (AG-1343) dostupný pod obchodným názvom VIRACEPT od Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141W94), obchodný názov AGENERASE, nepeptidový proteázový inhibítor vo vývoji u Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 a dostupný od Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC pod rozšíreným prístupovým programom; lasinavir (BMS-234475) dostupný od Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (pôvodne nájdený u Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755); DMP-450, cyklická močovina nájdená u Dupont a vo vývoji u Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, azapeptid vo vývoji u Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, ako druhá generácia HIV-1 PI; ABT-378 vo vývoji u Abbott, Abbott Park, IL 60064; a AG-1549 orálne účinný imidazol-karbamát nájdený u Shionogi (Shionogi #S-1153) a vo vývoji u Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Iné protivírusové látky zahrnujú hydroxymočovinu, ribavirín, IL-2, IL-12, pentafusid a Yissum Project č. 11607. Hydroxymočovina (Droxia), ribonukleozid-trifosfátový reduktázový inhibítor, enzým zúčastňujúci sa aktivácie T-buniek bol nájdený na NCI a je vo vývoji u Bristol-Myers Squibb; v predklinických štúdiách sa ukázalo, že má synergický účinok na aktivitu didanozínu a študoval sa so stavudínom. IL-2 je opísaný v Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299 a Chiron US patent č. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 a 4949314, a je dostupný pod obchodným názvom PROLEUKIN (aldesleukín) od Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 vo forme lyofilizovaného prášku pre IV infúziu alebo sc podanie po rekonštitúcii a zriedení vodou; dávka od približne 1 do približne 20 milliónov IU/deň, sc je výhodná; dávka od približne 15 milliónov IU/deň, seje ešte výhodnejšia. IL-12 je opísaný vo WO96/25171 a je dostupný od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 a Američan Horne Prodocts, Madison, NJ 07940, dávka od približne 0,5 mikrogram/kg/deň do približne 10 mikrogram/kg/deň, sc je výhodná. Pentafusid (DP-178, T-20) 36-aminokyselinový syntetický peptid, je opísaný v US patente č. 5 464 933 úradne povolený od Duke University pre Trimeris, ktorý vyvíja pentafusid v spolupráci s Duke University; pentafusid pôsobí prostredníctvom inhibovania fúzie HIV-1 do cieľových membrán. Pentafusid (3 až 100 mg/deň) sa dodáva ako nepretržitá sc infúzia alebo injekcia spoločne s efavirenzom a látkami 2 PI HIV-1 pozitívnym pacientom, ktorí sú odolní voči troj-kombinačnej terapii, použitie 100 mg/deň je výhodné. Yissum Project č. 11607, syntetický proteín založený na HIV-1 Vif proteíne, je v predklinickom vývoji u Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Ribavirín, l-B-D-ribofuranozyl-l//-l,2,4-triazol-3-karboxamid, je dostupný od ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; jeho výroba a zloženie sú opísané vUS patente č. 4 211 771.
Tu použitý výraz „anti-HIV-1 terapia” znamená akýkoľvek anti-HIV-1 liek, ktorý sa ukázal byť užitočný na liečenie HIV-1 infekcií u človeka, ako samotný alebo ako súčasť multiliekových kombinačných terapií, najmä HAART troj- a štvor-kombinačných terapií. Typické vhodné anti-HIV-1 terapie zahrnujú, ale neobmedzujú sa iba na, multiliekové kombinačné terapie, akými sú napríklad (i) aspoň tri anti-HIV-1 lieky vybraté z dvoch NRTI, jedného PI, druhého PI a jedného NNRTI; a (ii) aspoň dvoch anti-HIV-1 liekov vybraných z NNRTI a PI. Typické vhodné HAART - multiliekové kombinačné terapie zahrnujú:
(a) trojkombinačné terapie, akými sú napríklad dve NRTI a jedna PI; alebo (b) dve NRTI a jedna NNRTI; a (c) štvorkombinačné terapie, akými sú napríklad dve NRTI, jedna PI a druhá PI alebo jedna NNRTI. Pri liečení pacientov, ktorým predtým neboli podávané žiadne lieky, je výhodné začať anti-HIV-1 liečbu s trojkombinačnou terapiou, použitie dvoch NRTI a jednej Pije výhodné pokiaľ sa nevyvinie intolerancia na látky PI. Liekový súlad je nevyhnutný. CD4+ a HIV-l-RNA plazmové hladiny by mali byť monitorované každých 3 až 6 mesiacov. Pokiaľ sa vírusová záťaž dostane do ustáleného stavu, je potrebné pridať štvrtý liek, ktorým je napríklad jedna PI alebo jedna NNRTI. Pozri tabuľku uvedenú neskôr, v ktorej sú ďalej opísané typické terapie:
Anti-HIV-1 multiliekové kombinačné terapie
A) Trojkombinačné terapie
1. dve NRTI1 + jedna PI2
2. dve NRTI1 + jedna NNRTI3
B) Štvorkombinačné terapie4 dve NRTI + jedna PI + druhá PI alebo jedna NNRTI
C) Alternatívy5 dve NRTI1 jedna NRTI5 + jedna PI2 dve PI6 ± jedna NRTI7 alebo NNRTI3 jedna PI2 + jedna NRTI7 + jedna NNRTI3
Poznámky k tabuľke
1. jedna z nasledujúcich: zidovudín + lamivudín; zidovudín + didanozín; stavudín + lamivudín; stavudín + + didanozín; zidovudín + zalcitabín;
2. indinavir, nelfinavir, ritonavir alebo saquinavir mäkké gélové kapsuly;
3. nevirapín alebo delavirdín;
4. pozri A-M. Vandamne a ďalší, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 na stranách 193 až 197 a obrázky 1+2;
5. alternatívne režimy sú pre pacientov, ktorí nie sú schopní brať odporúčané režimy kvôli problémom so súladom alebo toxicitou, a rovnako pre pacientov, ktorí neuspeli alebo opätovne ochoreli na základe odporúčaného režimu. Dvojité nukleozidové kombinácie môžu viesť k HlV-rezistencii a klinickému neúspechu u mnohých pacientov;
6. najviac dát získaných so saquinavirom a ritonavirom (každého 400 mg bid);
7. zidovudín, stavudín alebo didanozín.
Látky známe pri liečení reumatoidnej artritídy, choroby štep vs. hostiteľ, zápalovej črevnej choroby a roztrúsenej sklerózy, ktoré môžu byť podávané v kombinácii s CCR5 antagonistami podľa predkladaného vynálezu sú nasledovné:
jednoznačné odmietnutie orgánového transplantátu a choroba štep versus hostiteľ: obranné supresanty, akými sú napríklad cyklosporín a interleukín-10 (IL-10), takrolimus, antilymfocytový globulín, OKT-3 protilátka a steroidy;
zápalová črevná choroba: IL-10 (pozri US 5,368,854), steroidy a azulfídín; reumatoidná artritída: metotrexát, azatioprín, cyklofosfamid, steroidy a mykofenolát mofetil; roztrúsená skleróza: interferón-beta, interferón-alfa a steroidy.
Určité CCR5 antagonistové zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rozdielnych izomémych formách (napr. enantioméry, diastereoizoméry a atrop-izoméry). Vynález zahrnuje všetky takéto izoméry, či už v čistej forme alebo v prímesi vrátane racemických zmesí.
Určité zlúčeniny budú kyslej povahy, napr. tie zlúčeniny, ktoré obsahujú karboxylovú alebo fenolickú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady takýchto solí zahrnujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Taktiež zahrnuté sú aj soli vytvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, akými sú napríklad amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, A-metylglukamín a im podobné.
Určité bázické zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli, napr. adičné soli s kyselinou. Napríklad, pyrido-dusíkové atómy môžu tvoriť soli so silnými kyselinami, zatiaľ čo zlúčeniny majúce bázické substituenty, akými sú napríklad aminoskupiny taktiež tvoria soli so slabšími kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky. Tieto soli sa pripravia reakciou voľnej bázickej formy s postačujúcim množstvom požadovanej kyseliny, čím sa bežným spôsobom pripraví soľ. Voľné bázické formy sa môžu regenerovať tak, že sa na soľ pôsobí vhodne zriedeným vodným roztokom bázy, akým je napríklad zriedený vodný NaOH, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Voľné bázické formy sa nepatrne líšia od svojich zodpovedajúcich foriem solí v určitých fyzikálnych vlastnostiach, akými sú napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale kyslé a bázické soli sú inak pre potreby predkladaného vynálezu ekvivalentnými k svojim zodpovedajúcim voľným bázickým formám.
Predpokladá sa, že všetky takéto kyslé a bázické soli sú farmaceutický prijateľnými soľami v rámci rozsahu predkladaného vynálezu a pre potreby predkladaného vynálezu sú všetky kyslé a bázické soli považované za ekvivalentné voľným formám zodpovedajúcich zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vytvorené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky, napríklad spôsobmi opísanými v nasledovných reakčných schémach a spôsobmi opísanými v príkladoch uvedených neskôr.
Nasledovné rozpúšťadlá a reakčné činidlá použité vo všeobecných reakčných schémach a v špecifických príkladoch sa môžu odvolávať na toto miesto prostredníctvom uvedených skratiek: tetrahydrofúrán (THF); metanol (MeOH); etylacetát (EtOAc); anhydrid kyseliny trifluóroctovej (TFAA); dimetylformaldehyd
SK 287521 Β6 (DMF); benzotriazol (Bt); 1-hydroxy-benzotriazol (HOBT); trietylamín (Et3N); dietyléter (Et2O); terc-butoxy-karbonyl (BOC); A,N,N-diizopropyletylamín (iPr2NEt); a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC). Teplota miestnosti je rt. Ďalšie skratky zahrnujú: fenyl (Ph); metyl (Me); etyl (Et); a acetyl (Ac).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde Q je N, Z je CH, X je N, R2 je H, R3 nie je H (ale inak je také, ako je určené skôr, keď R2 je H), R6 je metyl, a R1 a R8 sú také, ako je určené skôr, sa pripravia podľa nasledovnej reakčnej schémy A (R4 je uvedené ako metyl, a R, R5 a R7 sú uvedené ako H, ale zlúčeniny, v ktorých R, R4, R5 a R7 sú iné premenné, sa môžu pripraviť podobne):
Schéma A
0H
1) Na(AcO)3BH
4-MeOC6H4CHO
2) Swem benzotriazole
Dean-Stark (benzene or toluene) reflux
HN N '____!
4 R3MgX1
THF rt
1) HCI
---------------
2) EDC/HOBT
R8CO2H
O
1) TFAA
2) NaOH
----------------►
3) functionalize amine
Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (la) sa alkohol vzorca (1) chráni a oxiduje sa na aldehyd vzorca (2). Roztok aldehydu vzorca (2), benzotriazolu a piperidino-piperazínu vzorca (3) sa zohrieva v toluéne alebo benzéne s odstránením vody. Roztok sa ochladil a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Na adukt vzorca (4) sa pôsobilo Grignardovým činidlom (R3MgX*, kde R3 je určené skôr a X1 je napr. Br alebo Cl), čo poskytlo derivát všeobecného vzorca (5). BOC skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (4) sa odstránila (HC1) a piperidínová NH sa pripojila na aryl kyseliny, čo poskytlo amid vzorca 6. 4-Metoxybenzylová skupina vo všeobecnom vzorci (6) sa odstránila následným pôsobením TFAA a vodného IN NaOH. Na piperidín môže byť funkčná skupina pripojená prostredníctvom rôznych látok, napr. pôsobenie R’SO2C1 poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (la), kde R1 je R*-SO2-.
Podobné zlúčeniny, kde R6 je vodík, môžu byť pripravené použitím des-metypiperidino-piperazínu namiesto zlúčeniny vzorca (3).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), kde Q je N, Z je CH, X je N, R2 a R3 sú obidva H, a R1 a R8 sú také, ako je určené skôr, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy B (R4 a R6 sú znázornené ako metyl, a R5 a R7 sú znázornené ako H, ale podobne môžu byť pripravené aj iné definície R4 až R7):
Schéma B
Na(AcO)3BH
As in Scheme A
----------------Aldehyd vzorca (2) reaguje a piperidino-piperazínom vzorca 3 a triacetoxy-bórhydridom sodným, čo poskytne derivát vzorca (7). Táto zlúčenina sa spracuje podobne ako bolo určené skôr pre zlúčeninu vzorca (5), čo poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (lb).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic), kde Q je N alebo CH, Zje N, X je CH, R2 a R3 sú obidva H, a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené skôr, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy C:
Schéma C
Aldehyd všeobecného vzorca (8) môže reagovať s Na(AcO)3BH a piperazínom (Q = N) alebo piperidínom (Q = CH) všeobecného vzorca (9), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (10). Po odstránení skupiny Boe zo zlúčeniny všeobecného vzorca (10) a štandardnou amidáciou (EDC/HOBT/R8CO2H alebo R8CO2H) sekundárneho amínu sa pripravil amid typu Ic.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde Q a Z sú N, X je CH, R2 je H, R3 nie je H (ale inak je také, ako je určené skôr, keď R2 je H), a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené skôr, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy D:
SK 287521 Β6
Schéma D
R3MgX1 or
R3ZnCI benzotriazole Dean-Stark (benzene or toluene) reflux
THF, rt
Aldehyd vzorca (8) reaguje s piperazínom všeobecného vzorca (14) a benzo-triazolom, čím sa vytvorí adukt všeobecného vzorca (15). Benzotriazolová skupina v zlúčenine vzorca (15) sa nahradí prostredníctvom Grignardovho činidla (R3MgX*) alebo organo-zinočnatým činidlom (R3ZnX*), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (16). Po odstránení skupiny BOC zo zlúčeniny všeobecného vzorca (16) nasledovali štandardné podmienky kopulačnej reakcie, ktoré sú odborníkom z danej oblasti techniky známe, čo poskytlo amid všeobecného vzorca (17). 4-Metoxy-benzylová skupina vo vzorci (17) sa odstránila a výsledný sekundárny amin sa vybavil funkčnými skupinami použitím štandardných podmienok, čím sa získali zlúčeniny všeobecného vzorca (Id).
Piperidinylové zlúčeniny všeobecného vzorca (Ie), podobné piperazinylovým zlúčeninám všeobecného vzorca (Id) sa pripravia podľa schémy E:
Schéma E +
1)HCI
2) EDC/HOBT R8CO2H or R8C(O)CI
Aldehyd vzorca (8), piperidín všoebecného vzorca (18) a benzotriazol sa podrobili kondenzačnej reakcii, čo poskytlo adukt všeobecného vzorca (19). Benzo-triazolová (Bt) skupina sa nahradila vo vzorci (19), čo poskytlo zlúčeninu všeobecného vzorca (20). Odstránenie ochranných skupín a štandardná amidácia poskytli zlúčeninu všeobecného vzorca (Ie).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (If), kde Q je N, Z a X sú CH, R2 je H, R3 je voliteľne substituovaný fenoxy alebo pyridyloxy, a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako boli určené, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy F:
Schéma F + THF znJ —
1) NaBH4
---------------------->
2) Na(AcO)3BH
4-MeOC6H4CHO
Base jO-R9 halogen^T
T = CH,N
1) HCI
2) EDC/HOBT
R8CO2H
1) TFAA
2) NaOH
3) Derivatize
Aldehyd vzorca (8) reaguje s Grignardovým činidlom, čo poskytne alkohol všeobecného vzorca (21). Alkohol vzorca (21) sa oxiduje na ketón všeobecného vzorca (22). N-Metylová skupina vo vzorci (22) sa odstráni 1-chlóretylchlórformiátom, čo poskytne piperidín všeobecného vzorca (23). Redukcia zlúčeniny vzorca (23) nasledovaná redukčnou alkyláciou piperidínu poskytla derivát všeobecného vzorca (24). Aryloxylové (a heteroaryloxylové) zlúčeniny všeobecného vzorca (25) sa získali pôsobením fenylu alebo pyridylhalogenidov v prítomnosti bázy na alkohol vzorca (24). Ochranná skupina Boe chrániaca amín v zlúčenine vzorca (25) sa odstránila a zodpovedajúci piperidín sa podrobil štandardným amidačným podmienkam (R8COOH, EDCI alebo DEC a HOBT alebo Ŕ8C(O)C1). 4-Metoxybenzylová skupina v zlúčenine vzorca (26) sa odstránila a voľná piperidinylová skupina NH sa derivatizovala alkylhalogenidmi, acylchloridmi, alkylchlórformiátmi,
SK 287521 Β6 izokyanidmi, alkylsulfonylhalogenidmi, arylsulfonylhalogenidmi a redukčnými alkylačnými spôsobmi (Na(AcO)3BH/aldehyd alebo ketón), čo poskytlo zlúčeniny všeobecného vzorca (If).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ig), kde Q je N, Z a X sú CH, R2 je H, R3 je alkyl-C(O)O-, alkyl-NH-C(O)O- alebo -OC(O)-N(alkyl)2, a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy G:
Schéma G štandard esterification/ carbonation/ carbamoylation/ alkylation
1) HCI
OG R4
(C1-C6)alkyl-C(O)-, (C1-C6)alkyl-NH-C(O)-, ((C1-C6)alkyl)2N-C(O)28
2) EDC/HOBT
R8CO2H
1) TFAA
2) NaOH
OG R4
OG R4
3) Derivatize
O
Hydroxylová skupina v zlúčenine vzorca (24) sa derivatizuje použitím alkyl-halogenidov, acylchloridov, alkylchlórformiátov a izokyanidov, čo poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (28). Odstránenie ochranných skupín/amidácia zlúčeniny vzorca (27), poskytne amid všeobecného vzorca (28). Odstránenie ochrannej skupiny benzylovej skupiny v zlúčenine vzorca (28) a derivatizácia piperidínu poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (Ig).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (lh), kde Q je N, Z a X sú CH, R2 je H, R3 je alkyl-C(O)-NH-, alkyl-NHC-(O)NH- alebo -NH-C(O)-N(alkyl)2, a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy H:
Schéma H
1) HCI
2) EDC/HOBT R8CO2H or R8C(O)CI
1)CH3ONH2 HCI
2) BH3 S(Me)2 chloroformate, acid chloride or isocyanide
1) TFAA
2) NaOH
-------------
3) Derivatize
Alkohol vzorca (24) sa oxiduje (DMSO/oxalylchlorid, Swemove podmienky) na ketón všeobecného vzorca (29). Odstránenie ochranných skupín/štandardná amidácia zlúčeniny vzorca (29) poskytne amid všeobecného vzorca (30). Ketón vzorca (30) sa podrobí kondenzačnej reakcii s CH3ONH2 HC, čo poskytne oxím. Oxím sa redukuje s BH3 S(CH3)2, čo poskytne amín všeobecného vzorca (31). Amín vzorca (31) reaguje s chlórformiátmi, chloridmi kyselín alebo s izokyanidmi, čo jednotlivo poskytne karbamáty, estery a močoviny všeobecného vzorca (32), kde G je také ako je určené skôr. Odstránenie ochrannej skupiny na benzylovej skupine v zlúčenine vzorca (32) a derivatizácia piperidínu poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (Ih).
Oxímy všeobecného vzorca (Ii), kde Q je N, Z a X sú CH, R2 a R3 spoločne sú =NOR10, a R10, R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené skôr, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy I:
Schéma I
Ketón vzorca (30) sa podrobí kondenzačnej reakcii so substituovanými hydroxylamínmi, čo poskytne oxímy všeobecného vzorca (33). 4-Metoxyskupina vo vzorci zlúčeniny (33) sa odstráni a vybaví sa funkčnými skupinami tak, ako bolo opísané, čo poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (Ii).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ij), kde Q, Z a X sú každý N, R2 a R3 spoločne sú =0, a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené, sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy J:
Schéma J
1) HCI
1) TFAA
2) NaOH
3) Derivatize
1)DSC
2) 14
2) EDC/HOBT R8CO2H or R8C(O)CI
Piperidino-piperazín všeobecného vzorca (34) následne reaguje s VW-di-sukcínimidylkarbonátom (DSC) a piperazínom vzorca (14), čím sa získa močovina všeobecného vzorca (35). Boc-deriváty vzorca (35) sa spracujú na zlúčeninu všeobecného vzorca (36) a Ij použitím podmienok opísaných v schéme A.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ik), kde Q je N alebo CH, Z a X sú každý N, R2 a R3 spoločne sú =NH, a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 sú také, ako je určené skôr, sa pripravia niekoľkými spôsobmi, napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy K:
Schéma K
DMSO
O)
1)HCI
FMOC-NCS
Fmoc-N
Boe
1) 20 % piperidín
2) jódmetán (39)
Boe
2) EDC/HOBT
R”CO2H alebo ReC(O)CI
(Ik) nh2r4
Mes-^N'Š'J ft·)
Piperidino-piperazín vzorca (34) môže konvertovať na guanidín všeobecného vzorca (39) spôsobom vyobrazeným skôr. Guanidín vzorca (39) môže konvertovať na amidy všeobecného vzorca (Ik) spôsobmi opísanými v schéme A.
Zlúčeniny užitočné podľa predkladaného vynálezu sú demonštrované pomocou nasledujúcich preparatívnych príkladov, ktoré nemajú byť chápané ako obmedzujúce rozsah tohto opisu. Alternatívne mechanické spôsoby a analogické štruktúry v rámci rozsahu predkladaného vynálezu môžu byť odborníkovi v danej oblasti techniky zjavné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Krok 1
Alkohol vzorca (1) (2,0 g, 17 mmol), 4-metoxybenzaldehyd (2,5 ml, 21 mmol), a Na(AcO)3BH (4,4 g, 21 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (50 ml) a 22 hodín sa miešali pri teplote 25 °C. Roztok sa zriedil s CH2C12 a premyl sa vodným IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali sa a skoncentrovali. Zvyšok sa rozdelil medzi Et2O a IM HC1. Kyslá, vodná vrstva sa extrahovala Et2O. Vodná vrstva sa ochladila na teplotu 0 °C. Tabletky tuhého NaOH sa pridávali do hodnoty pH = 11 až 12. Bázická, vodná vrstva sa extrahovala CH2C12. CH2C12 vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali sa a skoncentrovali, čím sa získal benzylovou skupinou ochránený piperidino-alkohol (2,92 g, 73 %).
DMSO (1,3 ml, 19 mmol) sa rozpustil v CH2C12 (80 ml) a výsledný roztok sa ochladil na teplotu -40 °C (CO2/CH3CN). Oxalylchlorid (1,6 ml, 19 mmol) sa pomaly pridal k roztoku pri teplote -40 °C. Roztok sa nechal 4 hodiny miešať pri teplote 40 °C. N-(4-Metoxybenzyl)-piperidino-alkohol (2,92 g, 12 mmol) sa pridal vo forme roztoku v CH2C12 (15 ml) k reakčnej zmesi pri teplote -40 °C. Výsledný roztok sa miešal 0,5 hodi ny pri teplote -40 °C. Et3N (5,2 ml, 37 mmol) sa pridal k roztoku pri teplote -40 °C. Výsledná biela suspenzia sa miešala 20 minút pri tejto teplote. Zmes sa zriedila s CH2CI2 a premyla sa vodným IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala CH2C12. Spojené CH2C12 vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali sa a skoncentrovali, čím sa získal aldehyd vzorca (2) vo forme žltého oleja (2,8 g, 97 %).
Krok 2
Aldehyd vzorca (2) (392 mg, 1,68 mmol), piperidino-piperazín vzorca (3) (500 mg, 1,68 mmol) a benzotriazol (200 mg, 1,68 mmol) sa rozpustili v toluéne (20 ml) a ohriala sa pri teplote refluxu za odstránenia vody (Dean-Starkova pasca). Po 2 hodinách sa roztok ochladil a skoncentroval, čim sa získal 1,0 g (100 %) benzotriazolového aduktu vzorca (4) vo forme svetlohnedej gumy.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (300 mg, 0,48 mmol) sa rozpustil v THF (4 ml) pod atmosférou N2. Roztok PhMgBr (0,4 ml, 3,0 M v Et2O) sa pridal k roztoku pri teplote 25 °C. Roztok sa miešal 2 hodiny pri tejto teplote. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a nasýtený NH2C1. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli žltý olej. Materiál sa čistil prostredníctvom preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie (2/1 hexány/acetón, SiO2), čo poskytlo 207 mg (73 %) zlúčeniny vzorca (5a) vo forme žltého oleja.
Krok 4
Zlúčenina vzorca (5a) (200 mg, 0,34 mmol) a 4,0M HCI v dioxáne (1 ml) sa rozpustila v MeOH (5 ml) a miešala sa 2 hodiny pri teplote 25 °C. Roztok sa skoncentroval, čo poskytlo 189 mg (93 %) piperidínu zbaveného ochranných skupín vo forme tri-hydrochloridovej soli.
Soľ (189 mg, 0,32 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol), HOBT (65 mg, 0,48 mmol), kyselina 4,6-dimetyl-3pyrimidín-karboxylová (73 mg. 0,48 mmol), iPr2NEt (0,4 ml, 2.24 mmol) sa rozpustili v DMF (5 ml) a miešali sa 17 hodín pri teplote 25 °C. Roztok sa rozdelil medzi EtOAc a IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli surový produkt. Purifikácia prostredníctvom tenko-vrstvovej chromatografie (95/5 EtOAc/Et3N, SiO2) poskytla 144 mg (72 %) amidu vzorca (6a) vo forme bezfarebného oleja. HRMS (MH+) nájdená: 625,4222.
Krok 5
Zlúčenina vzorca (6a) (129 mg, 0,21 mmol) a iPr2NEt (0,11 ml, 0,63 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (6 ml). TFAA (0,080 ml, 0,31 mmol) sa pridal k roztoku. Roztok sa miešal 0,5 hodiny pri teplote 25 °C a potom sa skoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v MeOH k roztoku sa pridal IN NaOH. Roztok sa miešal 2,5 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa skoncentroval. Zvyšok sa rozdelil medzi ΟΗ2Ο12 a IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa, čím sa získala zmes z príkladu 6b a 4-metoxybenzylalkohol. Príklad 6b sa vyčistil prostredníctvom kryštalizácie zodpovedajúcej HCI soli. HRMS (MH+) nájdené: 505,3661.
SK 287521 Β6
Voľná báza z príkladu 6b (42 mg, 0,08 mmol) a MeSO2Cl (0,020 ml) sa rozdelili medzi CH2C12 a IN NaOH. Roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote 25 °C. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa. Zvyšok sa vyčistil prostredníctvom tenkovrstvovej chromatografie (95/5 EtOAc/Et3N, SiO2), čo poskytlo zlúčeninu z názvu toh5 to odseku vo forme bezfarebného oleja. Bis-HCl soľ sa vytvorila rozpustením voľnej bázy v EtOAc, pričom potom nasledovala triturácia s 2M HCl v Et2O. HRMS (MH+) nájdené: 583,3425.
Použitím podobného postupu a vhodných reagentov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1, R3 a R6 sú určené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad č. R1 RJ R6 HRMS (MH+) nájdené
IA 4-CH3OC6H4CH2 4-CF3C6H5 ch3 693,4112
IB H 4-CF3C6H5 ch3 573,3637
1C CH3SO2 4-CF3C6H5 ch3 651,3311
ID 4-CH3OC6H4CH2 ch2ch2ch3 ch3 591,4386
1E 4-CH3OC6H4CH2 CH(CH3)2 ch3 591,4392
1F 4-CH3OC6H4CH2 ch2c6h5 ch3 639,4399
1G 4-CH3OC6H4CH2 ch3 ch3 563,4079
1H 4-CH3OC6H4CH2 ch2ch3 ch3 577,4226
11 H ch2ch2ch3 ch3 471,3802
1J CH3SO2 ch2ch2ch3 ch3 549,3580
1K 4-CH3OC6H4CH2 cyklopentyl ch3 617,4543
ÍL H CH(CH3)2 ch3 471,3815
IM CH3SO2 CH(CH3)2 ch3 549,3580
IN 4-CH3C6H4SO2 CH(CH3)2 ch3 625,3917
10 4-CH3C6H4SO2 ch2ch2ch3 ch3 625,3895
1P ch3so2 cyklopentyl ch3 575,3746
1Q 4-CH3C6H4SO2 cyklopentyl ch3 651,4055
ÍR H cyklopentyl ch3 497,3966
IS 4-CH3C6H4SO2 c6h5 ch3 659,3752
IT EtNHC(O) c6h5 ch3 576,4028
1U C6H5NHC(O) c6h5 ch3 624,4027
IV H cyklohexyl ch3 511,4120
1W 4-CH3OC6H4CH2 CH2CH2CH3 H 577,4230
IX 4-CH3OC6H4CH2 ch2c6h5 H 625,4221
1Y 4-CH3OC6H4CH2 c6h5 H 611,4089
1Z 4-CH3OC6H4SO2 c6h5 ch3 675,3684
1AA 3-Cl-C6H4SO2 c6h5 ch3 679,3188
1AB ch3so2 ch2c6h5 ch3 597,3583
1AC ch3 c6h5 ch3 519,3815
1AD 3-Cl-C6H4SO2 ch2c6h5 ch3 693,3345
1AE ch3ch2so2 ch2c6h5 ch3 611,3737
1AF 4-CH3OC6H4SO2 4-F-C6H4 ch3 693,3609
1AG ch3so2 4-F-C6H4 ch3 601,3326
1AH 3-Cl-C6H4SO2 4-F-C6H4 ch3 697,3112
1AI 4-CH3OCeH4CH2 3-F-C6H4 ch3 643,4142
1AJ CF3C(O) 4-F-C6H4CH2 ch3 633,3552
1AK ch3so2 3-F-C6H4 ch3 601,3326
1AL 3-Cl-C6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 697,3105
1AM 4-CH3OC6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 693,3609
1AN CH3SO2 4-F-C6H4CH2 CH3 615,3482
1AO 3-Cl-C6H4SO2 4-F-C6H4CH2 ch3 711,3250
1AP 4-CH3OC6H4SO2 4-F-CeH4CH2 ch3 707,3751
1AQ 4-CH3OC6H4CH2 2-tienyl ch3 631,3805
1AR cf3ch2so2 C6H5 ch3 651,3201
1AS cf3so2 c6h5 ch3 637,3156
1AT 4-CH3OC6H4CH2 3-tienyl ch3 631,3784
1AU 3-Cl-C6H4SO2 2-tienyl ch3 685,2768
1AV 4-CH3OC6H4SO2 2-tienyl ch3 681,3266
1AW ch3so2 2-tienyl ch3 589,3002
1AX ch3so2 3-tienyl ch3 589,3002
1AY 3-Cl-C6H4SO2 3-tienyl ch3 685,2750
1AZ 4-F-C6H4SO2 CH^eHj ch3 677,3633
IBA 2-tienyl-SO2 CH2C6H5 ch3 665,3317
1BB C6H5SO2 CH^eHs ch3 653,3748
1BC cf3so2 CH2C6H5 ch3 651,3317
1BD cf3ch2so2 ch2c6h5 ch3 665,3449
1BE (CH3)2NSO2 CH2C6H5 ch3 626,3859
1BF cyklopropyl-SO2 3-F-C6H4 ch3 627,3503
1BG 4-F-C6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 681,3406
1BH 4-CH3OC6H4CH2 «-butyl ch3 605,4556
1BI 3-Cl-C6H4SO2 «-butyl ch3 659,3501
1BJ 4-CH3OC6H4SO2 «-butyl ch3 655,4009
1BK 3-Cl-C6H4SO2 3-pyridyl ch3 680,3166
1BL 4-CH3OC6H4SO2 3-pyridyl ch3 676,3637
IBM 3-Cl-C6H4SO2 2-pyridyl ch3 680,3160
1BN cyklopropyl-SO2 c6h5 ch3 609,3598
1BO 4-CH3OC6H4CH2 2-pyrimidyl ch3 627,4128
1BP ch3ch2so2 C6H5 ch3 597,3598
1BQ ch3ch2ch2so2 c6h5 ch3 611,3749
1BR izopropyl-SO2 c6h5 ch3 611,3749
1BS CH3C(O) c6h5 ch3 547,3768
1BT ch3so2 2-pyrimidyl ch3 585,3343
1BU cyklopropyl-C(O) C6H5 ch3 573,3923
1BV CH3CH2C(O) c6h5 ch3 561,3928
1BW izopropyl-C(O) c6h5 ch3 575,4075
1BX 3-Cl-C6H4SO2 4-pyridyl ch3 680,3133
1BY 4-CH3OC6H4CH2 3,5-difluórfenyl ch3 661,4035
1BZ cyklopropyl-SO2 3,5-difluórfenyl ch3 645,3388
1CA CH3SO2 cyklohexyl ch3 589,3904
Podrobnosti prípravy 1BF
Krok A
Produkt z príkladu 1, krok 2 (1,0 g, 1,6 mmol) sa rozpustil v THF (10 ml) pod atmosférou N2 a pri teplote 25 °C sa pridal roztok 3-fluórfenylmagnéziumbromidu (13 ml, 0,5 M v Et2O). Roztok sa miešal 6 hodín pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa vliala do oddeľovacieho lievika obsahujúceho 25 % vodný citran sodný.
Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc, spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli žltý olej. Materiál sa čistil prostredníctvom bleskovej chromatografie (3/1 hexány/acetón, SiO2), ktorá poskytla 640 mg (66 %) zlúčeniny vzorca (5b) vo forme žltého oleja.
Krok B
Zlúčenina vzorca (5b) (640 mg, 1,05 mmol) sa ochránila prostredníctvom ochranných skupín podľa spôsobu opísaného v príklade 1, krok 4, čím sa získal piperidín zbavený ochranných skupín. Piperidín (533 mg, 0,32 mmol), EDC (400 mg, 0,48 mmol), HOBT (280 mg, 0,48 mmol), kyselina 4,6-dimetyl-3-pyrimidín-5-karboxylová (240 mg, 0,48 mmol) a iPr2NEt (0,72 ml, 2,24 mmol) sa rozpustili v DMF (5 ml) a podrobili sa podmienkam určeným skôr v kroku 4, čo poskytlo 414 mg (62 %) zlúčeniny 6b vo forme žltého oleja.
Krok C
Example 1BF
Na zlúčeninu vzorca (6c) (400 mg, 0,62 mmol) sa pôsobilo podľa spôsobu z príkladu 1, krok 5, čim sa získala zlúčenina vzorca (6d). Voľná báza vzorca (6d) (0,07 g, 0,13 mmol), cyklopropylsulfonylchlorid (0,02 g, 0,14 mmol) a Et3N (0,091 ml) sa rozpustili v CH2C12 a roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa skoncentroval na odparke. Zvyšok sa čistil prostredníctvom preparatívnej tenko-vrstvovej v chromatografie (10/1 EtOAc/EtOH, SiO2), čím sa získalo 14 mg (17 %) 1BF vo forme bezfarebného oleja. Bis-HCl soľ sa vytvorila tak, ako je opísané pre zlúčeninu vzorca (6a). Teplota topenia = 206 - 210 °C.
Príklad 2
Aldehyd vzorca (2) (0,93 g, 4,0 mmol), piperidino-piperazín vzorca (3) (1,0 g, 3,4 mmol) a Na(AcO)3BH (860 mg, 4,0 mmol) sa rozpustili v CH2C12 (10 ml) a miešali sa 18 hodín pri teplote 25 °C. Roztok sa zriedil s CH2C12 a premyl sa s IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali. Purifikácia prostredníctvom bleskovej chromatografie (acetón/CH2Cl2 gradient 2/5 až 3/5, SiO2) poskytla 1,24 g (71 %) zlúčeniny vzorca (7) vo forme bezfarebného oleja.
Na zlúčeninu vzorca (7) sa pôsobilo podľa spôsobu z kroku 4 a 5 z príkladu 1, čím sa získala zlúčenina z názvu tohto odseku. HRMS (MH+) nájdená: 507,3122.
Použitím podobného spôsobu a zodpovedajúcich reakčných činidiel sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1 a R6 sú určené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad R1 R6 HRMS (MH+) nájdené
2A H ch3 429,3340
2B 4-CH3OC6H4CH2 ch3 548,3838
2C cf3so2 ch3 561,2840
2D C6H5C(O) ch3 533,3611
2E 4-CH3C6H4SO2 ch3 583,3442
Príklad 3
Krok 1
1) Ti(OiPr)4
2) Et2AICN
3) MeMgBr
Alkohol vzorca (1) (2,0 g, 17,4 mmol), A-Boc-4-piperidón vzorca (11) (3,5 g, 17,4 mmol) a Ti(OiPr)4 (5,7 ml, 19 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 (60 ml) a miešali sa 64 hodín pri teplote 25 °C. Dietylalumíniumkyanid (42 ml l,0M roztoku v toluéne, 42 mmol) sa pridal pri teplote 25 °C do reakčnej zmesi. Roztok sa miešal ďalších 24 hodín pri teplote 25 °C. Roztok sa vlial pri teplote 0 °C do banky obsahujúcej EtOAc a nasýteného vodného NaHCO3. Zmes sa prefiltrovala bez vrstvu Celíte. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli surový kyanid (4,87 g, 87 %) vo forme žltého oleja.
Kyanid (4,87 g, 15 mmol) sa rozpustil v THF (75 ml). CH3MgBr (25 ml 3,0M roztoku v Et2O) sa pridal pri teplote 0 °C k reakčnej zmesi. Roztok sa nechal ohriať na teplotu 25 °C a miešal sa pri tejto teplote 18 hodín. Roztok sa rozdelil medzi 25 % hmotn. vodný roztok citranu sodného a EtOAc. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli žltý olej. Purifikácia prostredníctvom bleskovej chromatografie (95/5 až 90/10 EtOAc/MeOH, SiO2) poskytla 3,7 g (79 %) piperidino-piperidínu vzorca (12) vo forme žltej gumy.
Krok 2
Swern oxidation
DMSO (1,26 ml, 17,8 mmol) sa rozpustil v CH2C12 (140 ml). Roztok sa ochladil na teplotu -40 °C (CH3CN/CO2). K roztoku sa pri teplote -40 °C po kvapkách pridal oxalylchlorid (1,6 ml, 17,8 mmol). Roztok sa miešal 0,75 hodín pri tejto teplote. Alkohol vzorca (12) (3,7 g, 11,9 mmol) v CH2C12 sa pridal pri teplote -40 °C k reakčnej zmesi. Výsledný roztok sa miešal pri tejto teplote 0,75 hodín. Et3N (5,0 ml, 35,7 mmol) sa pri teplote -40 °C pridal k reakčnej zmesi. Žltá suspenzia sa miešala 0,5 hodín pri teplote -40 °C. Zmes sa zriedila s CH2C12 a premyla sa s IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a akoncentrovali sa, čím sa získalo 3,5 g (95 %) aldehydu vzorca (13) vo forme žltého oleja.
Krok 3
Piperazín vzorca (14a) (133 mg, 0,65 mmol), aldehyd vzorca (13) (200 mg, 0,65 mmol) a Na(AcO)3BH (165 mg, 0,78 mmol) sa rozpustili v CH2C12 a miešal sa 20 hodín pri teplote 25 °C. Roztok sa zriedil s CH2C12 a premyl sa s IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12. Spojené CH2C12 vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa. Purifikácia prostredníctvom preparatívnej tenko-vrstvovej chromatografie (1/1 hexány/acetón, SiO2) poskytla 160 mg (46 %) zlúčeniny (15a) vo forme oleja.
Krok 4
15a
1) HCI
2) EDC/HOBT
Ex. 3
N^N
Skupina Boe vo vzorci (15a) sa odstránila a výsledný piperidín reagoval s kyselinou pyrimidínovou, ako je to opísané v schéme A, krok 4, čím sa získa zlúčenina znázornená v úvode tohto príkladu vo forme oleja: HRMS (MH+) nájdené: 535,3765.
Iné R1 deriváty sa môžu pripraviť prostredníctvom zbavenia sa ochranných skupín 4-metoxybenzylovej skupiny a následnou derivatizáciou, ako bola opísaná v schéme A.
Príklad 4
Kroky 1 až 2
PhCHO benzotriazole benzene -H2O
Ph
Krok 1
7V-Boc-(S)-metylpiperazín vzorca (40) (4,35 g, 21,8mmol), benzaldehyd (2,2 ml, 22 mmol) a benzotriazol (2,59 g, 21,8 mmol) sa rozpustil v benzéne a ohrial sa na reflux za odstránenia vody (Dean-Starkova pasca). Po ohriatí v priebehu 4 hodín na teplotu 110 ° C sa roztok ochladil a skoncentroval, čo poskytlo 8,9 g (kvánt.) benzotriazolového aduktu vzorca (41) vo forme peny.
Krok 2
Zlúčenina vzorca (41) (1,4 g, 3,4 mmol) sa rozpustila v THF (25 ml). THF roztok piperidinylového grignarda (13,7 ml l,0M roztoku) sa pri teplote 25 °C pridal k zlúčenine vzorca (41). Roztok sa miešal 5 hodín pri tejto teplote. Reakčná zmes sa vliala do oddeľovacieho lievika obsahujúceho EtOAc a 25 % (hmotn.) citran sodný. Vodný roztok sa extrahoval s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli žltý olej. Purifikácia prostredníctvom bleskovej chromatografie (15/1 CH2C12/7N NH3 v CH3OH, SiO2) poskytla 954 mg (72 %) piperazín-piperidínu vzorca (42) vo forme zmesi izomérov.
Kroky 3 až 4
1) HCI
----------►
2) AllocCI
1-chloroethyl chloroformate
PS-DIEA
90° C
Krok 3
Zlúčenina vzorca (42) (954 mg, 2,46 mmol) sa rozpustila v CH3OH (15 ml) a pridali sa 3 ml 4,0M HC1 roztoku v dioxáne. Roztok sa miešal 18 hodín pri teplote 25 °C , potom sa skoncentroval, čo poskytlo piperazín zbavený ochranných skupín vo forme HC1 soli. Surová soľ (2,46 mmol) sa rozdelila medzi EtOAc a vodu. K zmesi sa pridali K2CO3 (2,0 gramov, 14,8 mmol) a alylchlórformiát (0,34 ml, 3,2 mmol). Zmes sa starostlivo miešala 20 hodín pri teplote 25 °C. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc, spojené EtOAc vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli alyloxykarbonylom (Alloc) chránený piperazín vzorca (43) vo forme zmesi izomérov.
Krok 4
Zlúčenina vzorca (43) sa rozpustila v 1,2-dichlóretáne. 1-Chlóretyl-chlórformiát (0,5 ml, 4,9 mmol) a polystyrénom viazaná Hunigova báza (PS-DIEA; DIEA je diizopropyl-etylamid) (2,7 g) sa ohriali na teplotu 90 °C počas 1,5 hodín. Roztok sa ochladil a skoncentroval sa. Zvyšok sa rozpustil v CH3OH a 1 hodinu sa refluxoval. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozdelil medzi CH2C12 a IN NaOH(aq.). Vodné vrstvy sa extrahovali s CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa, čo poskytlo 752 mg (85 %) zlúčeniny vzorca (44) vo forme zmesi izomérov.
Kroky 5 až 6
1) Boc2O
Et2NH
Pd(OAc)2
CH3CN/H2O
Krok 5
Zlúčenina vzorca (44) (752 mg, 2,10 mmol), di-Zerc-butyl-dikarbonát (550 mg, 2,5 mmol) a K2CO3 (870 mg, 6,3 mmol) sa rozdelili medzi EtOAc a H2O. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa nad Na2SO4. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli surový A-Boc-piperidín vzorca (45) vo forme žltého oleja. Purifikácia prostredníctvom bleskovej chromatografie (4/1 hexány/EtOAc, SiO2) poskytla 606 mg (63 %) zlúčeniny vzorca (45) vo forme bezfarebnej peny.
Krok 6
Zlúčenina vzorca (45) (606 mg, 1,3 mmol), Et2NH (2,7 ml, 26,5 mmol) a trisodná soľ kyseliny 3,3',3-fosfinidín-tris(benzénsulfónovej) (30 mg, 0,052 mmol) sa rozpustili v CH3CN/H2O (1/1 40 ml). Pridal sa Pd(OAc)2 (6 mg, 0,026 mmol) a roztok sa miešal 3 hodiny pri teplote 25 °C. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a IN NaOH(aq). Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli 500 mg (99 %) zlúčeniny vzorca (46) vo forme zmesi izomérov.
Kroky 7 až 8 p-anisaldehyde
-------------Na(AcO)3BH
Krok 7
Zlúčenina vzorca (46) (500 mg, 1,3 mmol), para-anisaldehyd (1,2 ml, 1,6 mmol) a Na(AcO)3BH (340 mg, 1,6 mmol) sa rozpustili v CH2C12 a miešali sa pri teplote 25 °C (18 hodín). Roztok sa zriedil s CH2C12 a premyl sa s IN NaOH (vod.). Vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12, spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali, čo poskytlo surový para-metoxybenzylom (PMB) ochránený piperazín vzorca (47) vo forme zmesi izomérov. Purifikácia prostredníctvom bleskovej chromatografie (6/1 hexány/EtOAc, SiO2) poskytla 713 mg zlúčeniny vzorca (47) vo forme polotuhej látky (zmes izomérov). Purifikácia prostredníctvom rekryštalizácie (hexány/CH2Cl2) poskytla 220 mg (34 %) (S,Š) izoméru zlúčeniny (47) vo forme bielych ihličiek.
Krok 8
Zlúčenina vzorca (47) (220 mg, 0,45 mmol) a 4,0M HCI v dioxáne (2 ml) sa rozpustili v CH3OH a miešali sa pri teplote 25 °C (4 hodiny). Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozdelil medzi CH2C12 a IN NaOH (vod.). Vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli 182 mg (100 %) zlúčeniny vzorca (48) vo forme bezfarebného oleja.
Kroky 9 až 10
Ex. 4
Krok 9
Zlúčenina vzorca (48) sa derivatizovala na zlúčeninu vzorca (49) použitím spôsobu uvedeného v príklade 3, krok 1.
Krok 10
Skupina Boe v zlúčenine vzorca (49) sa odstránila (HCI) a výsledný piperidín sa spojil s kyselinou pyrimidínovou podľa spôsobu opísaného v schéme A, čo poskytlo zlúčeninu znázornenú v úvode tohto príkladu vo forme žltého oleja: HRMS(MH+) nájdené: 625,4235.
Použitím podobných spôsobov a zodpovedajúcich reakčných činidiel sa pripravili zlúčeniny nasledovného všeobecného vzorca
kde R1 je určené v nasledujúcej tabuľke:
Pr. č. R1 HRMS(MH+) nájdené
4A CH3SO2 583,3419
4B 3-Cl-C6H4SO2 679,3204
Príklad 5
Krok 1
1) AllocCl
Zlúčenina vzorca (3) (2 g, 6,7 mmol), alylchlórformiát (0,93 ml, 8,7 mmol) a K2CO3 (5,6 g, 40 mmol) sa rozdelili medzi EtOAc a H2O. Zmes sa starostlivo miešala pri teplote 25 °C (24 hodín). Vrstvu sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli 2,6 g (100 %) skupinou alloc ochránený piperazin vo forme hustého žltého oleja.
Skupina Boe sa odstránila a výsledný piperidín sa spojil s kyselinou pyrimidínovou podľa postupu opísaného v schéme A, krok 4, čím sa získalo 2,3 g (85 % zo zlúčeniny 3) piperidín-amidu vzorca (50) vo forme žltej peny.
Kroky 2 až 3
Et2NH
Pd(OAc)2
CH3CN/H2O
iPr2NEt
Skupina Alloc v zlúčenine vzorca (50) sa odstránila použitím podmienok opísaných pre konverziu zlúčeniny vzorca (45) na zlúčeninu vzorca (46) vyššie v príklade 4, čo poskytlo piperazin vzorca (51).
Zlúčenina vzorca (5)1 (450 mg, 1,36 mmol), imidoylchlorid vzorca (52) (360 mg, 1,36 mmol) a iPr2NEt (1,2 ml, 6,8 mmol) sa rozpustili v CH2C12 a miešali sa pri teplote 25 °C (18 hodín). Roztok sa zriedil s CH2C12 a premyl sa vodou. Vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli surový amid-oxím vzorca (53). Purifikácia prostredníctvom preparatívnej tenkovrstvovej chromatografie (95/5 EtOAc/Et3N, SiO2) poskytla 550 mg (72 %) amid-oxímu vzorca (53) vo forme zmesi izomérov.
Krok 4
Zlúčenina vzorca (53) (550 mg, 0,99 mmol), EtI (0,16 ml, 1,98 mmol) a Bu4NHSO4 (3 mg, 0,01 mmol) sa rozdelili medzi toluén a vodný 50 % NaOH. Zmes sa starostlivo miešala pri teplote 25 °C (18 hodín). Zmes sa zriedila s EtOAc a vodou. Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou a vysušili sa (Na2SO4). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli žltý olej. Purifikácia prostredníctvom tenkovrstvovej chromatografie (95/5 EtOAc/Et3N, SiO2) poskytla 457 mg (79 %) zlúčeniny vzorca (54) vo forme žltého oleja (zmes izomérov).
Krok 5
Skupina Boe v zlúčenine vzorca (54) sa odstránila pomocou HCI, ako je to opísané v schéme A, krok 4. Výsledný piperidín reagoval s 3-chlórbenzénsulfonyl-chloridom podľa spôsobu opísaného v príklade 1, krok 5, druhý odsek, čím sa získala zlúčenina označená ako príklad 5 vo forme žltého oleja. HRMS (MH+): 660,3089.
Použitím podobných spôsobov a zodpovedajúcich reagentov sa pripravili zlúčeniny nasledovného všeobecného vzorca
Pr. č. R1 HRMS (MH+) nájdené
5A 4-CH3OC6H4SO2 656,3588
5B ch3so2 564,3328
Nasledujúce analýzy môžu byť použité na stanovenie CCR5 inhibičného a antagonistického účinku zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
CCR5 membránová väzbová analýza
Vysokovýkonná clona využívajúca CCR5 membránovú väzbovú skúšku identifikuje inhibitory väzby RANTES. Táto skúška využíva membrány pripravené z NIH 3T3 buniek, exprimujúcich ľudský CCR5 chemokínový receptor, ktorý má schopnosť viazať sa na RANTES, prírodný ligand pre receptor. Použitím 96-jamkovej platňovej štruktúry sa membránové prípravky inkubujú so 125I-RANTES v prítomnosti alebo v neprítomnosti zlúčeniny jednu hodinu. Zlúčeniny sa niekoľkonásobne zriedia v širokom rozsahu od 0,001 pg/ml do 1 pg/ml a testujú sa trojnásobne. Reakčné zmesi sa odoberú prostredníctvom filtrov zo sklenených vlákien a dôkladne sa premyjú. Celkový počet pre opakovaní sa spriemeruje a dáta sa udajú ako koncentrácia potrebná na inhibovanie 50 percent celkovej 125I-RANTES väzby. Zlúčeniny so silným účinkom v membránovej väzbovej skúške sa ďalej charakterizovali v sekundárnych na bunkách založených E1IV-1 vstupnej a replikačnej skúške.
HIV-1 vstupová skúška
Replikačne defektné HIV-1 reporterové virióny sa generujú prostredníctvom ko-transfekcie plazmidu kódujúceho NL4-3 kmeň HIV-1 (ktorý bol modifikovaný mutáciou obalového génu a včlenením luciferázového reporterového plazmidu) spoločne s plazmidom kódujúcim jeden alebo niekoľko HIV-1 obalových génov, ako je to opísané napr. v Connalebo a ďalší, Virology, 206 (1995), strany 935 až 944. Nasledovala transfekcia dvoch plazmidov prostredníctvom zrážania s fosforečnanom vápenatým, vírusové supematanty sa odobrali na tretí deň a stanovil sa funkčný vírusový titer. Tieto kmene sa potom použili na infikovanie U87 buniek, stabilne exprimujúcich CD4 a chemokínový receptor CCR5, ktoré sa preinkubovali s testovanou zlúčeninou alebo bez testovanej zlúčeniny. Infikovania sa uskutočňovali dve hodiny pri teplote 37 °C, bunky sa premyli a médium sa nahradilo čerstvým médiom obsahujúcim zlúčeninu. Bunky sa inkubovali 3 dni, štiepili sa a stanovil sa účinok luciferázy. Výsledky sa uviedli ako koncentrácia zlúčeniny potrebná na inhibovanie 50 % luciferázového účinku v kontrolných kultúrach.
HIV-1 replikačná skúška
Táto skúška používa primáme periférne krvné mononukleáme bunky alebo stabilné U87-CCR5 bunkové línie na stanovenie účinku anti-CCR5 zlúčenín na blokovanie infikovania primárnych HIV-1 kmeňov. Primáme lymfocyty sa vyčistia od normálnych zdravých donorov a stimulujú sa in vitro pomocou PHA a IL-2 tri dni pred infikovaním. Použitím 96-jamkovej platňovej štruktúry sa na bunky vopred pôsobí liekom jednu hodinu pri teplote 37 °C a následne sa infikujú M-tropnými HIV-1 izolátmi. Nasledovalo infikovanie, bunky sa premyli, čím sa odstránilo zvyškové inokulum a kultivovali sa v prítomnosti zlúčeniny v priebehu štyroch dní. Supematanty z kultúr sa odobrali a prostredníctvom stanovenia vírusovej p24 antigénovej koncentrácie sa stanovila vírusová replikácia.
Skúška toku vápnika
Bunky exprimujúce HIV koreceptor CCR5 sa pred prídavkom zlúčeniny alebo prírodného CCR5 ligandu natlačia s farbivami citlivými na vápnik. Zlúčeniny s agonistovými vlastnosťami budú indukovať signál toku vápnika v bunke, zatiaľ čo CCR5 antagonisty sa identifikujú ako zlúčeniny, ktoré si samy neindukujú signalizovanie, ale sú schopné blokovať signalizovanie prostredníctvom prírodného ligandu RANTES.
GTPyS väzbová skúška (sekundárna membránová väzbová skúška)
GTPyS väzbová skúška meria receptorovú aktiváciu prostredníctvom CCR5 ligandov. Táto skúška meria väzbu 35S značeného-GTP na s receptorom spojené G-proteíny, ktorá sa objavuje ako výsledok receptorovej aktivácie prostredníctvom zodpovedajúceho ligandu. V tejto skúške sa CCR5 ligand, RANTES, inkubuje s membránami z CCR5 exprimujúcich buniek a väzba na receptorovú aktiváciu (alebo väzba) sa stanoví prostredníctvom skúšania naviazanej 35S značky. Skúška kvantitatívne stanoví, či zlúčeniny vykazujú agonistické charakteristiky prostredníctvom vyvolania aktivácie receptora alebo alternatívne, antagonistické vlastnosti prostredníctvom merania inhibície RANTES väzby v kompetitívnom alebo nekompetitívnom spôsobe.
Chemotaxná skúška
Chemotaxná skúška je funkčná skúška, ktorá charakterizuje vlastnosti agonista versus antagonista testovanej zlúčeniny. Skúška meria schopnosť ne-adherentnej myšej bunkovej línie exprimujúcej ľudský CCR5 (BaF-550) migrovať cez membránu, ako odpoveď buď na testovanú zlúčeninu, alebo prírodné ligandy (napr. RANTES, MIP-1B). Bunky migrujú cez permeabilnú membránu smerom ku zlúčeninám s agonistickým účinkom. Zlúčeniny, ktoré sú antagonistami, nesplnia očakávania len v otázke chemotaxie, ale sú taktiež schopné inhibovať bunkovú migráciu ako odpoveď na známe CCR5 ligandy.
Úloha CC chemokínových receptorov, akými sú napríklad CCR-5 receptory pri zápalových ochoreniach bola uvedená v takých publikáciách, akými sú napríklad Immunology Letters, 57, (1997), 117 až 120 (artritída); Clinical & Experimental Rheumatology, 17 (4) (1999), strany 419 až 425 (reumatoidná artritída); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), strany 237 až 243 (atopická dermatitída); Intemational Joumal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), strany 661 až 667 (psoriáza); Joumal ofAllergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), strany S52 až 55 (astma) and Joumal of Immunology, 159 (6) (1997), strany 2962 až 2972 (alergie).
V skúške na stanovenie HIV replikácie je účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v rozmedzí od hodnoty IC50 od približne 0,1 do približne 1000 nM, pričom výhodné zlúčeniny majú rozsah účinku od približne 0,1 do približne 100 nM, ešte výhodnejšie približne 0,1 do približne 10 nM.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín opísaných v rámci tohto vynálezu, inertné, farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť buď tuhé alebo kvapalné. Prostriedky v tuhej forme zahrnujú prášky, tabletky, dispergovateľné granuly, kapsuly a čapíky. V práškoch a tabletkách môže byť obsiahnuté od približne 5 do približne 95 percent účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče sú v danej oblasti techniky známe, sú nimi napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor alebo laktóza. Tabletky, prášky a kapsuly sa môžu použiť ako tuhé dávkové formy vhodné na orálne podanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby pre rozličné zloženia môžu byť nájdené v A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensylvánia.
Prostriedky v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad môže byť uvedená voda alebo roztoky voda-propylénglykol na parenterálnu injekciu, alebo prídavok sladidiel a opacitných činidiel pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Prostriedky v kvapalnej forme zahrnujú roztoky na intranazálne podanie.
Aerosólové prostriedky vhodné na inhaláciu môžu zahrnovať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, akým je napríklad inertný stlačený plyn, akým je napríklad dusík.
Taktiež zahrnuté sú prostriedky v tuhej forme, o ktorých sa uvažuje, že sa premenia krátko pred použitím na prostriedky v kvapalnej forme na buď orálne alebo parenterálne podanie. Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež doručiteľné transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu byť vo forme krémov, pleťových mliek, aerosólov a/alebo emulzií a môžu byť zahrnuté v transdermálnej náplasti matrixového alebo rezervoárového typu, čo je bežným na tento účel v danej oblasti techniky.
Výhodne sú zlúčeniny podané orálne.
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prostriedok rozdelený do vhodne veľkých jednotkových dávok obsahujúcich zodpovedajúce množstvá účinných zložiek, napr. účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného cieľa.
Množstvo účinnej zlúčeniny v jednotkovej dávkovej forme prostriedku sa môže meniť alebo môže byť nastavené od približne 10 mg do približne 500 mg, výhodne od približne 25 mg do približne 300 mg, ešte výhodnejšie od približne 50 mg do približne 250 mg a najvýhodnejšie od približne 55 mg do približne 200 mg, v závislosti od konkrétnej aplikácie.
Skutočná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa použije, sa môže meniť v závislosti od požiadaviek pacienta a od závažnosti zdravotných ťažkostí, ktoré sa majú liečiť. Stanovenie správneho dávkového režimu pre konkrétnu situáciu patrí do bežných zručností odborníka v danej oblasti techniky. Užitočnou je možnosť rozdelenia a podávania celkovej dennej dávky po častiach v priebehu dňa, ak sa to požaduje.
Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa bude usmerňovať na základe rozhodnutia ošetrujúceho lekára, ktorý bude brať do úvahy také faktory, akými sú napríklad vek, kondícia a veľkosť pacienta, takisto ako aj závažnosť symptómov, ktoré sa majú liečiť. Typický odporúčaný denný dávkový režim na orálne podanie môže byť z rozsahu od približne 100 mg/deň do približne 300 mg/deň, výhodne 150 mg/deň až 250 mg/deň, ešte výhodnejšie približne 200 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach.
Dávky a dávkový režim látok NRTI, NNRTI, PI a iných látok použitých v kombinácii s CCR5 antagonistovou zlúčeninou sa stanovia ošetrujúcim lekárom na základe schválených dávok a dávkových režimov, uve
SK 287521 Β6 dených na príbalových letákoch alebo na základe uvedených údajov v protokoloch, pričom zoberie do úvahy vek, pohlavie a kondíciu pacienta a závažnosť zdravotnej ťažkosti, ktorá sa má liečiť.
Cieľom HIV-1 terapie podľa predkladaného vynálezu je zredúkovať vírusové zaťaženie HIV-l-RNA pod detegovateľnú hranicu. „Detekovateľná hranica HIV-1-RNA” znamená v súvislosti s predkladaným vynálezom, že na ml plazmy pacienta je menej ako približne 200 až nemej ako 50 kópií HIV-l-RNA, pri meraní prostredníctvom kvantitatívnej multicyklickej reverznej transkriptázovej PCR metodológie. HIV-l-RNA sa výhodne v rámci prekladaného vynálezu meria prostredníctvom metodológie Amplicor -1 Monitor 1,5 (dostupné od Roche Diagnostics) alebo Nuclisens HIV-1 QT -1.
Zatiaľ čo bol predkladaný vynález opísaný iba v súvislosti s výhodnými uskutočneniami uvedenými skôr, množstvo jeho alternatív, modifikácií a variácií bude zjavné odborníkom v danej oblasti techniky. Všetky takéto alternatívy, modifikácie a variácie sú uvažované ako patriace do podstaty a rozsahu predkladaného vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

1. Piperidínové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo izoméry, kde
Q, X a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej CH a N, pod podmienkou, že jeden alebo obidva z Q a Z sú N;
R, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a (Ci-C6)-alkyl;
R* je H, (CrC6)alkyl, fluór-(CrC6)alkyl-, R9-aryl(CrC6)alkyl-, R9-heteroaryl-(CrC6)alkyl-, (CrC6)alkyl-SO2-, (C3-C6)cykloalkyl-SO2-, fluór-(C1-C6)alkyl-SO2-, R9-aryl-SO2-, R9-heteroaryl-SO2-, N(R22)(R23)SO2-, (CrC6)alkyl-C(O)-, (C3-C6)cykloalkyl-C(O)-, fluór-(CrC6)alkyl-C(O)-, R9-aryl-C(O)-, NH-(CrC6)alkyl-C(O)- alebo R9-aryl-NH-C(O)-;
R2 je H alebo (CrC6)alkyl a R3 je H, (CrC6)alkyl, (CrCejalkoxyíCrCéjalkyl-, (C3-C10)-cykloalkyl-, (C3-Cio)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl-, R9-aryl, R9-aryl(CrC6)-alkyl-, R9-heteroaryl alebo R9-heteroaryl(Ci-C6)alkyl-, pod podmienkou, že obidva X a Z nie sú každý N;
alebo R2 a R3 spoločne sú =0, =NOR10, =N-NRnR12 alebo =CH(Ci-C6)alkyl, pod podmienkou, že keď jeden alebo obidva z X a Z sú N, R2 a R3 nie sú spoločne =CH(CrC6)alkyl;
a keď X a Z sú každý CH, R3 môže taktiež byť (Ci-C6)alkoxy, R9-aryloxy, R9-heteroaryloxy, (Ci-C6)alkylC(O)O-, (CrC6)alkyl-NH-C(O)O-, N((C,-C6)alkyl)2-C(O)-O-, (CrC6)alkyl-C(O)-NR13-, (CrC6)alkyl-O-C(O)-NR13-, (C1-C6)alkyl-NH-C(O)-NR13- alebo WCrCejalkylh-QOj-NR13-;
R8 je (R14,Rl5,R16)-substituovaný fenyl, (R14,R15,R16)-substituovaný 6-členný heteroaryl, (R14,R15,R16)-substituovaný 6-členný heteroaryl-Ý-oxid, (R17,R18)-substituovaný 5-členný heteroaryl, naftyl, fluorenyl, difenylmetyl,
R20
8—C—heteroaryl
Ŕ21
R9 je 1, 2 alebo 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, (CrC6)alkyl, (Cr -C6)alkoxy, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- a -N(R22)(R23);
R10 je H, (Ci-C6)alkyl, fluór(Ci-C6)alkyl-, (C3-Ci0)cykloalkyl(C|-C6)alkyl-, hydroxy(C2-C6)alkyl-, (Cr -C6)alkyl-O-(C2-C6)alkyl-, (CrC6)alkyl-O-C(O)-(C,-C6)alkyl- alebo N(R22)(R23)-C(O)-(C1-C6)alkyl-;
R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, (Ci-C6)alkyl a (C3-C10)cykloalkyl, alebo R11 a R12 spoločne sú C2-C6 alkylén a tvoria kruh s dusíkom, ku ktorému sú pripojené;
R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej (Ci-Cejalkyl, halogén, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acyl a -OCF3;
R!6 je R14, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, pyridyl, pyridyl-TV-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(chlór-(CrC6)-alkyl), -NHCONH((C3-Ci0)cykloalkyl(Cr -C6)alkyl), -NHCO(C,-C6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N(R22)(R23), -NHSO2(CrC6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2-(CrC6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R22), -OSO2(CrC6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(CrC6)alkyl-, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONH(CrC6)alkyl, -CO2R24, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
R17 je (CrC6)alkyl, -N(R22)(R23) alebo R19-fenyl;
R13, R18, R22, R23, R24, R25 a R26 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a (Ci-C6)alkyl;
R19 je 1, 2 alebo 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, (CrC6)alkyl, -CF3, -CO2R25, -CN, (CrC6)alkoxy a halogén;
R20 a R21 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej H a (Ci-C6)alkyl, alebo R20 a R21 spoločne s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené tvoria spiro-kruh s 3 až 6 uhlíkovými atómami; a
R27 je (Ci-C6)alkyl alebo fenyl.
2. Piperidínové deriváty podľa nároku 1, kde Zje CH, a Q a X sú každý N.
3. Piperidínové deriváty podľa nároku 1, kde R1 je R9-aryl(Ci-C6)alkyl-, R9-heteroaryl-(Cl-C6)alkyl-, (Cr -C6)alkyl-SO2-, (C3-C6)cykloalkyl-SO2-, fluór-(CrC6)-alkyl-SO2-, R9-aryl-SO2- alebo R-aryl-NH-C(O)-.
4. Piperidínové deriváty podľa nároku 1, kde R2 je vodík a R3 je (Ci-Cg)alkyl, R9-aryl, R9-aryl(Ci-C6)-alkyl, R9-heteroaryl alebo R-heteroaryl(Ci-C6)alkyl.
5. Piperidínové deriváty podľa nároku 1, kde R, R5 a R7 sú každý vodík a R6 je -CH3.
6. Piperidínové deriváty podľa nároku 1, kde R8 je (R14,R15,R16)-fenyl; (R14,R15,Rl6)-pyridyl alebo jeho N-oxid; alebo (R14,R15,R16)-pyrimidyl.
7. Piperidínové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca
O I kde R1, R3 a R6 sú určené v nasledujúcej tabuľke:
R1 R3 R6 4-CH3OC6H4CH2 c6h5 ch3 ch3so2 c6h5 ch3 4-CH3OC6H4CH2 ch2c6h5 ch3 ch3so2 ch2ch2ch3 ch3 4-CH3C6H4SO2 ch2ch2ch3 ch3 4-CH3C6H4SO2 c6h5 ch3 C6H5NHC(O) c6h5 ch3 4-CH3OC6H4CH2 c6h5 H 4-CH3OC6H4SO2 c6h5 ch3 3-Cl-C6H4SO2 c6h5 ch3 ch3so2 ch2c6h5 ch3 3-Cl-C6H4SO2 ch2c6h5 ch3 ch3ch2so2 ch2c6h5 ch3 4-CH3OC6H4SO2 4-F-C6H4 ch3 ch3so2 4-F-C6H4 ch3 3-Cl-C6H4SO2 4-F-C6H4 ch3 CF3C(O) 4-F-C6H4CH2 ch3 ch3so2 3-F-CqH, ch3 3-Cl-C6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 4-CH3OC6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 ch3so2 4-F-C6H4CH2 ch3 3-Cl-C6H4SO2 4-F-C6H4CH2 ch3 4-CH3OC6H4SO2 4-F-C6H4CH2 ch3
SK 287521 Β6
4-CH3OC6H4CH2 2-tienyl ch3 cf3ch2so2 cčh5 ch3 cf3so2 c6h5 ch3 4-CH3OC6H4CH2 3-tienyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 2-tienyl ch3 4-CH3OC6H4SO2 2-tienyl ch3 ch3so2 2-tienyl ch3 ch3so2 3-tienyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 3-tienyl ch3 4-F-C6H4SO2 ch2c6h5 ch3 2-tienyl-SO2 ch2c6h5 ch3 c6h5so2 ch2c6h5 ch3 cf3so2 ch2c6h5 ch3 cf3ch2so2 ch2c6h5 ch3 (CH3)2NSO2 ch2c6h5 ch3 cyklopropyl-SO2 3-F-C6H4 ch3 4-F-C6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 4-CH3OC6H4CH2 n-butyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 n-butyl ch3 4-CH3OC6H4SO2 n-butyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 3-pyridyl ch3 4-CH3OC6H4SO2 3-pyridyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 2-pyridyl ch3 cyklopropyl-SO2 c6h5 ch3 CH3CH2SO2 c6h5 ch3 ch3ch2ch2so2 c6h5 ch3 i-propyl-SO2 c6h5 ch3 CH3C(O) c6h5 ch3 cyklopropyl-C(O) c6h5 ch3 CH3CH2C(O) c6h5 ch3 izopropyl-C(O) c6h5 ch3 4-CH3OC6H4CH2 3,5-difluórfenyl ch3 cyklopropyl-SO2 3,5-difluórfenyl ch3 CH3SO2 cyklohexyl ch3
8. Piperidinové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo piperidínového derivátu podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
SK 287521 Β6
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo piperidínového derivátu podľa nároku 1 v kombinácii s jednou alebo viacerými protivírusovými alebo inými látkami užitočnými na liečenie HIV, alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými látkami užitočnými na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií a roztrúsenej sklerózy spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
11. Použitie piperidínového derivátu podľa nároku 1, samotného alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými protivírusovými alebo inými látkami užitočnými na liečenie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti na výrobu lieku na liečenie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti.
12. Použitie piperidínového derivátu podľa nároku 1, samotného alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými látkami užitočnými na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií a roztrúsenej sklerózy na výrobu lieku na liečenie jednoznačného odmietnutia orgánového transplantátu, choroby štep versus hostiteľ, artritídy, reumatoidnej artritídy, zápalovej črevnej choroby, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy.
13. Kit, obsahujúci v oddelených kontajneroch v jednotlivo balených farmaceutických prostriedkoch, na použitie v kombinácii na liečenie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti - HIV, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje v jednom kontajneri farmaceutický prostriedok obsahujúci účinné množstvo piperidínového derivátu podľa nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči a v oddelených kontajneroch jeden alebo viac farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné množstvo protivírusových alebo iných látok užitočných na liečenie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti - HIV vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
14. Farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že je vo forme krému.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou podľa nároku 1 je zlúčenina vzorca kde
R1 je cyklopropyl-SO2,
R3 je 3-F-C6H4, a R6jeCH3.
Koniec dokumentu
SK1196-2003A 2001-03-29 2002-03-27 Piperidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, kit s jeho obsahom a ich použitie SK287521B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27993801P 2001-03-29 2001-03-29
PCT/US2002/009491 WO2002079194A1 (en) 2001-03-29 2002-03-27 Ccr5 antagonists useful for treating aids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11962003A3 SK11962003A3 (sk) 2004-03-02
SK287521B6 true SK287521B6 (sk) 2010-12-07

Family

ID=23070981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1196-2003A SK287521B6 (sk) 2001-03-29 2002-03-27 Piperidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, kit s jeho obsahom a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6720325B2 (sk)
EP (2) EP1373256B1 (sk)
JP (2) JP4248251B2 (sk)
KR (1) KR100613528B1 (sk)
CN (1) CN100519554C (sk)
AR (1) AR033452A1 (sk)
AT (2) ATE299139T1 (sk)
AU (1) AU2002255947B8 (sk)
BR (1) BR0208398A (sk)
CA (1) CA2442227C (sk)
CZ (1) CZ20032636A3 (sk)
DE (2) DE60236218D1 (sk)
DK (1) DK1373256T3 (sk)
ES (2) ES2242856T3 (sk)
HK (2) HK1057363A1 (sk)
HU (1) HUP0400349A3 (sk)
IL (1) IL157551A0 (sk)
MX (1) MXPA03008853A (sk)
MY (1) MY128609A (sk)
NO (1) NO326349B1 (sk)
NZ (1) NZ527768A (sk)
PE (1) PE20020996A1 (sk)
PL (1) PL364560A1 (sk)
PT (1) PT1373256E (sk)
RU (1) RU2316553C2 (sk)
SI (1) SI1373256T1 (sk)
SK (1) SK287521B6 (sk)
TW (1) TWI237638B (sk)
WO (1) WO2002079194A1 (sk)
ZA (1) ZA200307474B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002255947B8 (en) * 2001-03-29 2005-11-17 Schering Corporation CCR5 antagonists useful for treating AIDS
WO2003004487A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4757802B2 (ja) * 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
ATE428422T1 (de) * 2004-02-05 2009-05-15 Schering Corp Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2562235C (en) 2004-04-13 2013-09-24 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
TWI400232B (zh) * 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006074269A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
CN101137646A (zh) * 2005-01-06 2008-03-05 先灵公司 Ccr5受体拮抗剂的合成
PE20061074A1 (es) 2005-02-23 2006-11-08 Schering Corp Derivados de piperidinil piperidina como inhibidores de receptores de quimioquinas
BRPI0609251A2 (pt) * 2005-02-23 2010-03-09 Schering Corp derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
US7462485B2 (en) * 2005-10-07 2008-12-09 Glaser Lawrence F Modified erythrocytes and uses thereof
TW200745087A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Schering Corp CCR5 antagonists useful for treating HIV
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
JP2010513521A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 シェーリング コーポレイション ４−置換１−シクロプロパン−スルホニル−ピペリジニル化合物を利用する、ｃｃｒ−５レセプターアンタゴニストを調製するためのプロセス
WO2009111218A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5368854A (en) 1992-08-20 1994-11-29 Schering Corporation Use of IL-10 to treat inflammatory bowel disease
AU6135294A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
JP4044959B2 (ja) 1995-06-07 2008-02-06 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 吸収性物品中のエクソプロテインの阻害
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
IL145742A0 (en) * 1999-05-04 2002-07-25 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
EP1632479B1 (en) * 1999-05-04 2011-01-12 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
AU2002255947B8 (en) * 2001-03-29 2005-11-17 Schering Corporation CCR5 antagonists useful for treating AIDS

Also Published As

Publication number Publication date
PE20020996A1 (es) 2002-11-01
WO2002079194A1 (en) 2002-10-10
SK11962003A3 (sk) 2004-03-02
MXPA03008853A (es) 2003-12-04
BR0208398A (pt) 2004-06-15
PL364560A1 (en) 2004-12-13
MY128609A (en) 2007-02-28
CA2442227C (en) 2008-10-28
PT1373256E (pt) 2005-11-30
KR20030083014A (ko) 2003-10-23
DE60204951T2 (de) 2006-05-11
EP1373256A1 (en) 2004-01-02
HUP0400349A3 (en) 2010-03-29
US20040157854A1 (en) 2004-08-12
AU2002255947B8 (en) 2005-11-17
CZ20032636A3 (cs) 2003-12-17
CN1547580A (zh) 2004-11-17
US6900211B2 (en) 2005-05-31
EP1591444B1 (en) 2010-04-28
US7060701B2 (en) 2006-06-13
RU2316553C2 (ru) 2008-02-10
ATE466009T1 (de) 2010-05-15
HK1083505A1 (en) 2006-07-07
DK1373256T3 (da) 2005-10-10
ES2342942T3 (es) 2010-07-19
SI1373256T1 (sl) 2005-12-31
RU2003131879A (ru) 2005-05-10
NZ527768A (en) 2005-03-24
CA2442227A1 (en) 2002-10-10
ES2242856T3 (es) 2005-11-16
AR033452A1 (es) 2003-12-17
US20050059666A1 (en) 2005-03-17
JP2004525157A (ja) 2004-08-19
US6720325B2 (en) 2004-04-13
NO20034311L (no) 2003-11-26
NO326349B1 (no) 2008-11-17
IL157551A0 (en) 2004-03-28
EP1591444A1 (en) 2005-11-02
ATE299139T1 (de) 2005-07-15
DE60236218D1 (de) 2010-06-10
JP2008074862A (ja) 2008-04-03
US20030008877A1 (en) 2003-01-09
HK1057363A1 (en) 2004-04-02
ZA200307474B (en) 2004-12-24
AU2002255947B2 (en) 2005-10-27
US20060063771A1 (en) 2006-03-23
CN100519554C (zh) 2009-07-29
EP1373256B1 (en) 2005-07-06
KR100613528B1 (ko) 2006-08-16
DE60204951D1 (de) 2005-08-11
US7008946B2 (en) 2006-03-07
US7098213B2 (en) 2006-08-29
US20050143390A1 (en) 2005-06-30
TWI237638B (en) 2005-08-11
HUP0400349A2 (hu) 2004-12-28
NO20034311D0 (no) 2003-09-26
JP4248251B2 (ja) 2009-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7060701B2 (en) CCR5 antagonists useful for treating AIDS
RU2266281C2 (ru) Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv
EP1632479B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
AU2002255947A1 (en) CCR5 antagonists useful for treating AIDS
US6689783B2 (en) Aryl oxime-piperazines useful as CCR5 antagonists
AU2002303168A1 (en) Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists
JP2009527573A (ja) Ｈｉｖの処置に有用なｃｃｒ５アンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101021