KR100613528B1 - Ｃｃｒ5 길항제, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트 - Google Patents

Ｃｃｒ5 길항제, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트 Download PDF

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Abstract

본원에는 HIV, 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 염증성 질환, 아토피 피부염, 천식, 알레르기 또는 다발경화증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체 뿐만 아니라 항바이러스제 또는 소염제와의 조합물 및 약제학적 조성물이 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112006004398789-pct00058
상기식에서,
Q, X 및 Z는 CH 또는 N이고; R, R4 내지 R7 및 R13은 H 또는 알킬이며; R1은 H, 알킬, 플루오로알킬, R9-아릴알킬, R9-헤테로아릴알킬, 알킬-SO2-, 사이클로알킬-SO2-, 플루오로알킬-SO2-, R9-아릴-SO2-, R9-헤테로아릴-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, -NH-알킬-C(0)- 또는 R9-아릴-NH-C(O)-이고; R2는 H이며; R3은 H, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, R9-아릴, R9-아릴알킬, R9-헤테로아릴, 또는 R9-헤테로아릴알킬이고, X 및 Z가 각각 CH이면, R3은 알콕시, R9-아릴옥시, R9-헤테로아릴옥시, 알킬C(O)O-, 알킬아미노C(O)O-, 알킬C(O)NR13-, 알킬OC(O)NR13- 또는 알킬아미노C(O)NR13- 이거나; 또는 R2와 R3이 함께, =O, =NOR10, =N-NR11R12 또는 =CH-알킬이며; R8은 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴, 나프틸, 플루오레닐, 디페닐메틸, 알파-치환된 벤질 또는 알파-치환된 헤테로아릴메틸이고; R9 내지 R12는 상기 정의된 바와 같다.
CCR5 길항제, 피페리딘 유도체, 사람 면역결핍증 바이러스 치료제

Description

ＣＣＲ5 길항제, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트{CCR5 Antagonists, and a pharmaceutical composition and a kit comprising the same}
본 발명은 선택적인 CCR5 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 CCR5 길항제와 사람 면역결핍증 바이러스(HIV)의 치료에 유용한 한 가지 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제와의 배합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병(graft v. host disease), 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 창자병, 아토피피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증을 치료하는데 있어서, 단독으로 사용되거나 또 다른 제제와 조합하여 사용되는 본 발명의 CCR5 길항제의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인제인 HIV에 의해 전세계가 건강상의 중대 위기에 국면하고 있다는 사실은 의문의 여지가 없으며, 최근에 약물 치료에 있어서의 진전이 AIDS의 진행을 더디게 만드는데 성공하였지만, 이러한 바이러스를 억제하기 위한 보다 안전하고, 보다 효율적이며, 보다 저렴한 방법을 개발할 필요가 있다.
CCR5 유전자가 HIV 감염에 대한 내성 역할을 하는 것으로 보고되었다. HIV 감염은 세포 수용체 CD4 및 2차 케모카인 보조-수용체 분자와의 상호작용을 통하여 표적 세포 막에 상기 바이러스가 부착됨으로써 시작되고, 이와 같이 감염된 세포가 혈액과 기타 조직을 통하여 복제 및 전염됨으로써 계속 진행된다. 그러나, 대식세포-친화성(macrophage-tropic) HIV에 대한 각종의 케모카인 수용체가 감염의 초기 단계에서 생체내 복제되는 중요한 병원성 균주인 것으로 여겨지며, HIV를 세포 내로 유입시키는데 요구되는 주요 케모카인 수용체는 CCR5이다. 따라서, 바이러스 수용체 CCR5과 HIV 사이의 상호작용을 방해함으로써 세포 내로의 HIV 유입을 차단할 수 있다. 본 발명은 CCR5 길항제인 작은 분자에 관한 것이다.
CCR5 수용체는 관절염, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선, 천식 및 알레르기와 같은 염증 질병에서 세포 전이를 매개하는 것으로 보고되었으며, 이러한 수용체의 억제제가 상기 질병, 및 염증성 창자병, 다발경화증, 고형 기관 이식조직 거부 및 이식 대 숙주병과 같은 기타 염증성 질병 또는 상태의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 인지 장애를 치료하는데 유용한 무스카린 길항제인 피페리딘 유도체가 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제5,952,349호; 및 제5,977,138호에 기재되어 있다.
AIDS를 치료하는데 유용한 피페리딘 및 피페라진 유도체가 WO 00/66559 및 WO 00/66558에 기재되어 있다.
문헌[참조: A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203(1998)]에는 3가지 이상의 약물 배합법 또는 소위 고 활성 항레트로바이러스 치료법("HAART")을 포함한, 사람에게서의 HIV-1 감염의 현 임상 치료법이 기재되어 있는데, 상기 HAART는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제("NRTI"), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제("NNRTI") 및 HIV 프로테아제 억제제("PI")의 각종 배합물을 포함한다. 준수된 어떠한 약물도 투여된 적이 없는 환자에게서는, HAART가 AIDS로 인한 사망률을 감소시키고 HIV-1이 AIDS로 진행되는 것을 저하시키는데 유효하다. 그러나, 이러한 다중약물 치료법도 HIV-1을 없애지는 못하며, 장기간 치료하게 되면, 통상적으로 다중약물 내성이 생긴다. 보다 우수한 HIV-1 치료를 제공해주는 새로운 약물 치료법의 개발이 여전히 보다 중요하다.
발명의 요약
본 발명은 CCR5 길항제로서 유용한 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다:
Figure 112006004398789-pct00001
상기식에서,
Q, X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단, Q 및 Z 중의 하나 또는 둘 다가 N이고;
R, R4, R5, R6 및 R7은 H 및 (C1-C6 )알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R1은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로-(C1-C6)알킬-, R 9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C 3-C6)사이클로알킬-SO2-, 플루오로-(C1-C6)알킬-SO2-, R9-아릴-SO2-, R9-헤테로아릴-SO2-, N(R 22)(R23)-SO2-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로-(C1-C6)알킬-C(O)-, R 9-아릴-C(O)-, NH-(C1-C6)알킬-C(0)- 또는 R9-아릴-NH-C(O)-이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 또는 R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-인데, 단, X와 Z 둘 다가 각각 N은 아니거나; 또는
R2와 R3이 함께, =O, =NOR10, =N-NR11R12 또는 =CH(C1-C6)알킬인데, 단, X 및 Z 중의 하나 또는 둘 다가 N이면, R2와 R3은 함께, =CH(C1-C6)알킬이 아니고; X 및 Z가 각각 CH이면, R3은 또한, (C1-C6)알콕시, R9-아릴옥시, R9-헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-C(O)O-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)O-, N((C1-C6)알킬)2-C(O)O-, (C1-C6)알킬-C(O)-NR13-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-NR13-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)-NR13- 또는 N((C1-C6)알킬)2-C(O)-NR13- 일 수 있으며;
R8은 (R14, R15, R16)-치환된 페닐, (R14, R15, R16)-치환된 6원 헤테로아릴, (R14, R15, R16)-치환된 6원 헤테로아릴 N-옥사이드, (R17, R18)-치환된 5원 헤테로아릴, 나프틸, 플루오레닐, 디페닐메틸,
Figure 112006004398789-pct00002
이고;
R9는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF 3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- 및 -N(R22)(R23)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
R10은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C2 -C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알 킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R22 )(R23)-C(O)-(C1-C6)알킬-이고;
R11 및 R12은 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10 )사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나 또는 R11 및 R12은 함께, C2-C6 알킬렌 그룹이고 이들에 부착된 질소와 함께 환을 형성하며;
R14 및 R15은 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR22R 23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R16는 R14, 수소, 페닐, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2 , -CHO, -CH=NOR24, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(클로로-(C 1-C6)알킬), -NHCONH((C3-C10)사이클로알킬(C1-C6 )알킬), -NHCO(C1-C6)알킬, -NHCOCF3, -NHSO2N(R22)(R23), -NHSO2(C1-C6)알킬, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)알킬, C 3-C10 사이클로알킬, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R 22), -OSO2(C1-C6)알킬, -OSO2CF3, 하이드록시(C1-C6)알킬, -CONR24R25, -CON(CH2CH 2OCH3)2, -OCONH(C1-C6)알킬, -CO2R 24, -Si(CH3)3 또는 -B(OC(CH3)2)2이며;
R17은 (C1-C6) 알킬, -N(R22)(R23) 또는 R 19-페닐이고;
R13, R18, R22, R23, R24, R25 및 R 26은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R19는 H, (C1-C6)알킬, -CF3, -CO2R25 , -CN, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R20 및 R21는 H 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R20 및 R21은 이들에 부착된 탄소와 함께, 탄소수 3 내지 6의 스피로 환을 형성하고;
R27은 (C1-C6) 알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 또 다른 국면은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, HIV를 치료하기 위한 약제학적 조성물이다. 본 발명의 또 다른 국면은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증을 치료하기 위한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 국면은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, HIV의 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함하여, HIV를 치료하는 방법이다. 본 발명의 또 다른 국면은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 다음에 언급한 질병의 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함하여, 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 창자병, 아토피 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증을 치료하는 방법이다. HIV, 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 창자병, 아토피 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 고려된다.
또한, 본 발명의 또 다른 국면은 AIDS를 치료하기 위하여 사람 면역결핍증 바이러스의 치료에 유용한 한 가지 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제와 조합하여 사용되는 본 발명의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 국면은 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 염증성 창자병, 류마티스 관절염 또는 다발경화증의 치료에 유용한 한 가지 이상의 기타 제제와 배합하여 사용되는 본 발명의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 이러한 배합물의 성분인 화학식 I의 화합물 및 항바이러스제 또는 기타 제제는 단일 투여 형태로 투여할 수 있거나 또는 이들을 개별적으로 투여할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 HIV의 치료에 유용한 한 가지 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 고려될 뿐만 아니라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항바이러스제 또는 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 염증성 창자병, 류마티스 관절염 또는 다발경화증의 치료에 유용한 기타 제제를 포함하는 약제학적 조성물이 고려되며; HIV, 고형 기관 이식조직 거부, 이식 대 숙주병, 염증성 창자병, 류마티스 관절염 또는 다발경화증을 치료하기 위한 활성제를 별개의 투여 형태로 포함하는 키트가 또한 고려된다.
Z가 CH이고, Q 및 X가 각각 N인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, R1이 R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C3-C6)사이클로알킬-SO2-, 플루오로-(C1-C6)알킬-SO2-, R9-아릴-SO2-, 또는 R9-아릴-NH-C(O)-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1이 (C1-C6)알킬-SO2-, (C3-C6)사이클로알킬-SO2-, 또는 R9-아릴-SO2-이다. 바람직하게는 R2가 수소이고, R3이 (C1-C6)알킬, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬, R9-헤테로아릴, 또는 R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬이다. R2가 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹을 포함하는 경우, 이러한 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬의 알킬 부분은 바람직하게는 메틸이다. R, R5 및 R7은 바람직하게는 수소이다. X가 N인 경우, R4는 바람직하게는 (C1-C6)알킬, 보다 바람직하게는 메틸이고; X가 CH인 경우, R4는 바람직하게는 H이다. R6은 바람직하게는 -CH3이다. R9는 바람직하게는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다. R1 또는 R3이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 포함하는 경우, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이고, 바람직한 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 피리딜 및 피리미딜이다.
화학식 I의 화합물에서, R8는 바람직하게는 (R14, R15, R16 )-페닐; (R14, R15, R16)-피리딜 또는 이의 N-옥사이드; 또는 (R14, R15, R16)-피리미딜이다. R8이 피리딜인 경우, 이는 바람직하게는 3- 또는 4-피리딜이고, 피리미딜인 경우에는, 바람직하게는 5-피리미딜이다. R14 및 R15 치환체는 바람직하게는, 환을 분자의 나머지 부분에 연결해주는 탄소에 인접한 탄소 환 구성원에 부착되고 R16 치환체는 치환되지 않은 잔여 탄소 환 구성원에 부착될 수 있다. 따라서, 바람직한 R8 치환체의 구조는 다음과 같이 제시된다:
Figure 112006004398789-pct00003
화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 R14 및 R15 치환체는 (C1-C 6)알킬, 특히 메틸; 할로겐, 특히 클로로; 및 -NH2이다. 바람직한 R16 치환체는 수소이다.
본원에 사용된 것으로서 다음 용어는 달리 지시되지 않는 한, 하기 정의된 바와 같이 사용된다:
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부분을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타낸다.
플루오로알킬은 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 이의 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH 2CF3, -CF2CF3 등이다.
하이드록시알킬은 1 내지 3개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
알케닐은 1개 또는 2개의 불포화 결합을 갖는 C2-C6 탄소 쇄를 나타내는데, 단, 2개의 불포화 결합은 서로 인접하지 않는다.
치환된 페닐은, 페닐 그룹이 페닐 환 상의 이용 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
아실은 알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아르알킬-C(O)-, (C3-C7)사이클로알킬-C(O)-, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬-C(O)-, 및 헤테로아릴-C(O)-을 갖는 카복실산의 라디칼(여기서, 알킬 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다)을 의미한다.
아릴은 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴은 O, S 또는 N 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 사이클릭 방향족 그룹 또는 11 내지 12원의 바이사이클릭 그룹을 나타내고, 상기 헤테로 원자(들)는 카보사이클릭 환 구조를 차단시키고 방향족 특징을 제공하는데 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지는데, 단, 이들 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않는다. 질소 원자는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. R8에서의 6원 헤테로아릴 환의 경우, 이용 가능한 탄소 원자는 R14, R15 또는 R16 그룹에 의해 치환될 수 있다. 모든 위치이성체, 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다. 전형적인 6원 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 이의 N-옥사이드이다. R8에서의 5원 헤테로아릴 환의 경우, 이용 가능한 탄소 원자는 R17 또는 R18 그룹에 의해 치환될 수 있다. R9-치환된 헤테로아릴 환은 이용 가능한 탄소 원자 상에서 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 그룹에 의해 치환될 수 있다. 전형적인 5원 헤테로아릴 환은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴이다. 1개의 헤테로 원자를 갖는 5원 환은 2- 또는 3-위치를 통하여 연결될 수 있고; 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 환은 바람직하게는 4-위치를 통하여 연결된다. 바이사이클릭 그룹은 전형적으로, 상기 명명된 헤테로아릴 그룹으로부터 유도된 벤조 융합된 환 시스템, 예를 들면, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 인돌릴이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
CCR5 길항제의 치료학적 유효량은 HIV-1-RNA 혈장 수준을 저하시키기에 충분한 양이다.
항-HIV-1 치료에 유용한 한 가지 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 항바이러스제를 본 발명의 한 가지 이상(즉, 1 내지 4개, 바람직하게는 1개)의 CCR5 길항제 화합물과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 항바이러스제(들)는 단일 용량 형태로 당해 CCR5 길항제와 배합될 수 있거나, 또는 이러한 CCR5 길항제와 항바이러스제(들)는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합하여 사용되도록 고려된 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 및 이들 분류 내에는 속하지 않는 다음에 열거된 기타 항바이러스 약물을 포함한다. 특히, HAART로서 공지된 배합물이 본 발명의 CCR5 길항제와 배합하여 사용되도록 고안된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제"("NRTI")는 바이러스성 게놈 HIV-1 RNA를 프로바이러스성 HIV-1 DNA로 전환시키는 것을 촉매해 주는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제시키는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드, 및 이들의 유사체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTIs에는 지도부딘(AZT)[Glaxo-Wellcome Inc.(Research Triangle, NC 27709)로부터 RETROVIR란 상표명으로 시판중임]; 디다노신(ddI)[Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton, NJ 08543)으로부터 VIDEX란 상표명으로 시판중임]; 잘시타빈(ddC)[Roche Pharmaceuticals(Nutley, NJ 07110)로부터 HIVID란 상표명으로 시판중임]; 스타부딘(d4T)[Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton, NJ 08543)로부터 ZERIT란 상표명으로 시판중임]; 라미부딘(3TC)[Glaxo-Wellcome Inc.(Research Triangle, NC 27709)로부터 EPIVIR란 상표명으로 시판중임]; 아바카비르(1592U89)[WO 96/30025에 기재되어 있고; Glaxo-Wellcome Inc.(Research Triangle, NC 27709)로부터 ZIAGEN란 상표명으로 시판중임]; 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA][Gilead Sciences(Foster City, CA 94404)로부터 PREVON란 상표명으로 시판중임]; EP-0358154 및 EP-0736533에 기재된 뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194)[Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton, NJ 08543)에 의해 개발중임]; BCH-10652[Biochem Pharma(Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada)에 의해 개발중인 역전사효소 억제제](BCH-10618과 BCH-10619의 라세믹 혼합물 형태임); 에미트리시타빈[(-)-FTC][Emory University에 의해 미국 특허 제5,814,639호를 취득하였으며 Triangle Pharmaceuticals(Durham, NC 27707)에 의해 개발중임]; 베타-L-FD4(또한, 베타-L-D4C로 불리우고 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨)[Yale University에 의해 Vion Pharmaceuticals(New Haven CT 06511)로 인가됨]; DAPD[EP 0656778에 기재되고 Emory University와 the University of Georgia에 의해 Triangle Pharmaceuticals(Durham, NC 27707)로 인가된 퓨린 뉴클레오시드인 (-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란]; 및 로데노신(FddA)[NIH에 의해 밝혀지고 U.S. Bioscience Inc.(West Conshohoken, PA 19428)에 의해 개발중인 산 안정한 퓨린계 역전사효소 억제제인 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토푸라노실)아데닌]이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제"("NNRTI"s)는 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제시키는 비-뉴클레오시드를 의미한다.
전형적인 적합한 NNRTIs에는 네비라핀(BI-RG-587)[Roxane Laboratories(Columbus, OH 43216)에 대한 제조업자인 Boehringer Ingelheim으로부터 VIRAMUNE란 상표명으로 시판중임]; 델라비라딘(BHAP, U-90152)[Pharmacia & Upjohn Co.(Bridgewater NJ 08807)로부터 RESCRIPTOR란 상표명으로 시판중임]; 에파비렌츠(DMP-266)[WO94/03440에 기재되고 DuPont Pharmaceutical Co.(Wilmington, DE 19880-0723)로부터 SUSTIVA란 상표명으로 시판중인 벤족사진-2-온]; PNU-142721[Pharmacia and Upjohn(Bridgewater NJ 08807)에 의해 개발중인 푸로피리딘-티오-피리미드]; AG-1549(기존 명칭 Shionogi #S-1153); 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트 [WO 96/10019에 기재되고 Agouron Pharmaceuticals, Inc.(LaJolla CA 92037-1020)에 의해 임상 개발중임]; MKC-442[Mitsubishi Chemical Co.에 의해 밝혀졌고 Triangle Pharmaceuticals(Durham, NC 27707)에 의해 개발중인 1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온]; 및 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B[NIH 미국 특허 제5,489,697호에 기재되고 Med Chem Research에 인가된, 경구 투여 가능한 생성물로서 Vita-Invest와 함께 개발되는 (+) 칼라놀리드 A인 쿠마린 유도체]가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로테아제 억제제"("PI")는 바이러스 폴리단백질 전구체(예: 바이러스 GAG 및 GAG Pol 폴리단백질)를 감염성 HIV-1에서 발견된 개개의 기능성 단백질로 단백질 분해적 절단하는데 요구되는 효소인 HIV-1 프로테아제의 억제제를 의미한다. HIV 프로테아제 억제제에는 펩티드-유사체(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7600달톤) 및 실제적 펩티드 특징을 갖는 화합물, 예를 들면, CRIXIVAN(Merck로부터 시판중임) 뿐만 아니라 비-펩티드 프로테아제 억제제, 예를 들면, VIRACEPT(Agouron으로부터 시판중임)이 포함된다.
전형적인 적합한 PIs에는 사퀴나비르(Ro 31-8959)[Roche Pharmaceuticals(Nutley, NJ 07110-1199)로부터 INVIRASE란 상표명으로 경질 겔 캅셀제로서 시판되고 FORTOVASE란 상표명으로 연질 겔 캅셀제로서 시판중임]; 리토나비르(ABT-538)[Abbott Laboratories(Abbott Park, IL 60064)로부터 NORVIR란 상표명으로 시판중임]; 인디나비르(MK-639)[Merck & Co., Inc.(West Point, PA 19486-0004)로부터 CRIXIVAN란 상표명으로 시판중임]; 넬프나비르(AG-1343)[Agouron Pharmaceuticals, Inc.(LaJolla CA 92037-1020)로부터 VIRACEPT란 상표명으로 시판중임]; 암프레나비르(141W94)[확장된 접근 프로그램 하에 Glaxo-Wellcome Inc.(Research Triangle, NC)로부터 시판중이고 Vertex Pharmaceuticals, Inc.(Cambridge, MA 02139-4211)에 의해 개발중인 비-펩티드 프로테아제 억제제; 상표명 AGENERASE]; 라시나비르(BMS-234475)[Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton, NJ 08543)로부터 시판중임(Novartis, Basel, Switzerland(CGP-61755)에 의해 최초로 밝혀짐)]; DMP-450[DuPont에 의해 밝혀지고 Triangle Pharmaceuticals에 의해 개발중인 사이클릭 우레아]; BMS-2322623[Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton, NJ 08543)에 의해 제2 세대 HIV-1 PI로서 개발중인 아자펩티드]; ABT-378[Abbott(Abbott Park, IL 60064)에 의해 개발중임]; 및 AG-1549[Shionogi에 의해 밝혀지고(Shionogi #S-1153) Agouron Pharmaceuticals, Inc.(LaJolla CA 92037-1020)에 의해 개발중인 경구적 활성 이미다졸 카바메이트]가 포함된다.
기타 항바이러스제에는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘(Yissum) 프로젝트 제11607호가 포함된다. T-세포 활성화에 관여된 효소인 리보뉴클레오시드 트리포스페이트 리덕타제 억제제인 하이드록시우레아(Droxia)가 NCI에서 발견되었으며, Bristol-Myers Squibb Co.에 의해 개발중이고; 예비임상 연구에서, 이는 디다노신의 활성에 대한 상승 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌으며 스타부틴과 함께 연구되었다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 EP-0142268, 다케다(Takeda)의 EP-0176299 및 치론(Chiron)의 미국 특허 제RE 33653호, 제4530787호, 제4569790호, 제4604377호, 제4748234호, 제4752585호 및 제4949314호에 기재되어 있고; 치론 코포레이션(Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997)로부터 PROLEUKIN(알데스루킨)이란 상표명으로, 물로의 재구성 및 희석시 정맥내 주입 또는 피하 투여하기 위한 동결건조형 산제로서 시판중이며; 1일 약 1 내지 약 20밀리온 IU의 피하 투여량이 바람직하고; 1일 약 15밀리온 IU의 피하 투여량이 보다 바람직하다. IL-12는 WO 96/25171에 기재되어 있고 로슈 파마슈티칼즈(Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199) 및 아메리칸 홈 프로덕츠(American Home Products, Madison, NJ 07940)으로부터 시판되며; 1일 약 0.5마이크로그램/kg 내지 약 10마이크로그램/kg의 피하 투여량이 바람직하다. 36-아미노산 합성 펩티드인 펜타푸시드(DP-178, T-20)는, 듀크(Duke) 대학으로부터, 이러한 듀크 대학과 공동으로 펜타푸시드를 개발하고 있는 트리메리스(Trimeris)에 인가된 미국 특허 제5,464,933호에 기재되어 있으며, 펜타푸시드는 표적 막에 대한 HIV-1의 융합을 억제시킴으로써 작용한다. 펜타푸시드(3 내지 100mg/일)는 에파비렌츠 및 2 PI's와 함께, 삼중 조합 치료법에 의해서 치료되기 어려운 HIV-1 양성 환자에게 연속적 피하 주입 또는 주사제로서 투여하는데; 1일 100mg을 사용하는 것이 바람직하다. HIV-1 Vif 단백질에 근거한 합성 단백질인 이슘 프로젝트 제11607호는 이슘 리서치 디벨롭먼트 캄파니(Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel)에 의해 예비임상 개발중이다. 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드인 리바비린은 ICN 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA)로부터 시판되고 있으며, 이의 제조 및 제형이 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항-HIV-1 치료법"은 사람에게서 단독으로 또는 다중약물 조합 치료법, 특히 HAART 삼중 및 사중 배합 치료법의 일부로서, HIV-1 감염을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀진 모든 항-HIV-1 약물을 의미한다. 전형적인 적합한 공지된 항-HIV-1 치료법에는 (i) 2개의 NRTIs, 1개의 PI, 제2의 PI 및 1개의 NNRTI 중에서 선택된 3개 이상의 항-HIV-1 약물, 및 (ii) NNRTIs 및 PIs 중에서 선택된 2개 이상의 항-HIV-1 약물과 같은 다중 약물 배합 치료법이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 적합한 HAART-다중 약물 배합 치료법에는 (a) 2개의 NRTIs와 1개의 PI와 같은 삼중 배합 치료법; 또는 (b) 2개의 NRTIs와 1개의 NNRTI와 같은 삼중 배합 치료법; 및 (c) 2개의 NRTIs, 1개의 PI 및 제2의 PI, 또는 1개의 NNRTI와 같은 사중 배합 치료법이 포함된다. 투약된 적이 없는 환자의 치료에서는, 삼중 배합 치료법으로 항-HIV-1 치료를 시작하는 것이 바람직하고; PIs에 대한 과민 반응을 나타내지 않는 한은, 2개의 NRTIs와 1개의 PI를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 순응도(compliance)가 필수적이다. CD4+ 및 HIV-1-RNA 혈장 수준은 3 내지 6개월 마다 기록해야 한다. 바이러스 부하량이 일정 수단에 도달하게 되면, 제4의 약물, 예를 들면, 1개의 PI 또는 1개의 NNRTI를 가할 수 있다. 전형적인 치료법은 추가로 기재되는 다음 표를 참조한다:
항-HIV-1 다중 약물 배합 치료법
A. 삼중 배합 치료법
1. 2개의 NRTIs1 + 1개의 PI2
1. 2개의 NRTIs1 + 1개의 NNRTI3
B. 사중 배합 치료법4
2개의 NRTIs + 1개의 PI + 제2의 PI 또는 1개의 NNRTI
C. 대체법 5
2개의 NRTIs1
1개의 NRTI5 + 1개의 PI2
2개의 PIs6 ±1개의 NRTI7 또는 NNRTI3
1개의 PI2 +1개의 NRTI7 또는 1개의 NNRTI3
표에 대한 각주
1. 다음 중의 하나: 지도부딘 + 라미부딘; 지도부딘 + 디다노신; 스타부딘 + 라미부딘; 스타부딘 + 디다노신; 지도부딘 + 잘시타빈.
2. 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 또는 사퀴나비르 연질 겔 캅셀제.
3. 네비라핀 또는 델라비르딘.
4. 문헌[A-M. Vandamne et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187, p 193-197 및 도 1 + 2] 참조.
5. 대체 섭생은 순응도 문제점 또는 독성 때문에 권장된 섭생을 취할 수 없는 환자와, 권장된 섭생시 약화되거나 재발되는 환자용이다. 이중 뉴클레오시드 배합은 HIV 내성을 유발시켜 많은 환자에게서 임상적으로 실패하였다.
6. 대부분의 데이타는 사퀴나비르와 리토나비르(각각 400mg 비드)로 수득되었다.
7. 지도부딘, 스타부딘 또는 디다노신.
본 발명의 CCR5 길항제와 배합하여 투여될 수 있는, 류마티스 관절염, 이식조직 및 이식 대 숙주병, 염증성 창자병 및 다발경화증의 치료에 공지된 제제는 다음과 같다:
고형 기관 이식조직 거부 및 이식 대 숙주병: 면역 억제제, 예를 들면, 사이클로스포린 및 인터루킨-10(IL-10), 타크롤리무스, 항림프구 글로불린, OKT-3 항체 및 스테로이드;
염증성 창자병: IL-10(미국 특허 제5,368,854호 참조), 스테로이드 및 아줄피딘;
류마티스 관절염: 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스테로이드 및 미코페놀레이트 모페틸;
다발경화증: 인터페론-베타, 인터페론-알파, 및 스테로이드.
본 발명의 특정한 CCR5 길항제 화합물은 상이한 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 아트로프아이소머)로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 혼합물(라세미 혼합물 포함) 형태 둘다의 모든 상기 이성체를 고려한다.
특정 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 보유하는 화합물은 자연적으로 산성일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 자유 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는 상기 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특징 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 이들 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.
이러한 산 및 염기 염 모두는 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염이 될 것이며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 자유 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정, 예를 들면, 다음 반응식에 기재된 과정 및 다음 실시예에 기재된 방법을 사용함으로써 제조할 수 있다.
일반적인 반응식과 구체적인 실시예에서 사용된 다음 용매 및 시약이 본원에서 지시된 다음 약어로써 지칭될 수 있다: 테트라하이드로푸란(THF); 메탄올(MeOH); 에틸 아세테이트(EtOAc); 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA); 디메틸포름알데히드(DMF); 벤조트리아졸(Bt); 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT); 트리 에틸아민(Et3N); 디에틸 에테르(Et2O); 3급-부톡시-카보닐(BOC); N,N,N-디이소프로필에틸아민(iPr2NEt); 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC). RT는 실온이다. 부가의 약어에는 다음이 포함된다: 페닐(Ph); 메틸(Me); 에틸(Et); 및 아세틸(Ac).
Q가 N이고, Z가 CH이며, X가 N이고, R2가 H이며, R3이 H가 아니고(그러나, 또한 R2가 H인 경우에는 상기 정의된 바와 같다), R6이 메틸이며, R1 및 R 8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ia의 화합물은 다음 반응식 A에 따라서 제조한다(R4가 메틸로서 제시되고, R, R5 및 R7이 H로서 제시되지만, R, R4, R5 및 R 7가 기타 변수인 화합물도 유사하게 제조할 수 있다):
Figure 112006004398789-pct00004
Figure 112006004398789-pct00005
식 Ia의 화합물을 합성하기 위해, 알코올 1을 보호시키고, 이를 산화시켜 알데히드 2를 수득한다. 알데히드 2, 벤조트리아졸 및 피페리디노-피페라진 3의 용액을 톨루엔 또는 벤젠 중에서 물을 제거하면서 가열한다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에 제거한다. 부가물 4를 그리나드(grignard) 시약[R3MgX1(여기서, R3은 상기 정의된 바와 같고 X1는, 예를 들어, Br 또는 Cl이다)]으로 처리하여 식 5의 유도체를 수득한다. 4 중의 BOC 그룹을 제거하고(HCl), 피페리딘 NH를 아릴 산과 커플링시켜 아미드 6을 수득한다. 6 중의 4-메톡시 벤질 그룹은, TFAA 및 수성 1N NaOH로 순차적으로 처리함으로써 제거한다. 피페리딘을 각종 시약을 이용하여 작용성화시키는데, 예를 들어, R1SO2Cl로 처리하여, R1이 R1-SO2-인 식 Ia의 화합물을 수득한다.
R6이 수소인 유사한 화합물은 화합물 3 대신 데스-메틸 피페리디노-피페라진을 사용함으로써 제조할 수 있다.
Q가 N이고, Z가 CH이며, X가 N이고, R2 및 R3이 둘 다 H이며, R1 및 R 8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ib의 화합물은 다음 반응식 B에 따라서 제조한다(R4 및 R6이 메틸로서 제시되고, R5 및 R7이 H로서 제시되지만, R4 내지 R 7의 기타 정의들도 유사하게 제조할 수 있다):
Figure 112006004398789-pct00006
알데히드 2를 피페리디노-피페라진 3 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드와 반응시켜 유도체 7을 수득한다. 이 화합물을 5에 대해 상기 언급된 바와 유사하게 처리하여 식 Ib의 화합물을 수득한다.
Q가 N 또는 CH이고, Z가 N이며, X가 CH이고, R2 및 R3이 둘다 H이며, R, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ic의 화합물은 다음 반응식 C에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00007
알데히드 8을 Na(AcO)3BH 및 피페라진(Q=N) 또는 피페리딘(Q=CH)과 반응시켜 화합물 10을 수득한다. 10 중의 BOC 그룹을 제거하고 2급 아민을 표준 아미드화(EDC/HOBT/R8CO2H 또는 R8CO2H)하여, 유형 Ic의 아미드를 제조한다.
Q 및 Z가 N이고, X가 CH이고, R2가 H이며, R3이 H가 아니고(그러나, 또한 R 2가 H인 경우에는 상기 정의된 바와 같다), R, R1, R4, R5, R 6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Id의 화합물은 다음 반응식 D에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00008
알데히드 8을 피페라진 14 및 벤조트리아졸과 반응시켜 부가물 15를 형성시킨다. 15 중의 벤조트리아졸 그룹을 그리나드 시약(R3MgX1) 또는 유기-아연 시약(R3ZnX1)에 의해 전위시켜 16을 수득한다. 16 중의 BOC 그룹을 제거한 다음, 당업자에게 공지된 표준 커플링 조건을 수행하여 아미드 17을 수득한다. 17 중의 4-메톡시 벤질 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 2급 아민을 표준 조건에 따라서 작용성화하여 식 Id의 화합물을 수득한다.
식 Id의 피페라지닐 화합물과 유사한 식 Ie의 피페리디닐 화합물을 다음 반응식 E에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00009
알데히드 8, 피페리딘 18 및 벤조트리아졸을 축합시켜 부가물 19를 수득한다. 벤조트리아졸(Bt) 그룹을 19에서 전위시켜 화합물 20을 수득한다. 탈보호시키고 표준 아미드화시켜 화합물 Ie를 수득한다.
Q가 N이고, Z 및 X가 CH이고, R2가 H이며, R3이 임의로 치환된 페녹시 또는 피리딜옥시이고, R, R1, R4, R5, R6, R7 및 R 8이 상기 정의된 바와 같은 식 If의 화합물은 다음 반응식 F에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00010
Figure 112006004398789-pct00011
알데히드 8을 그리나드 시약과 반응시켜 알코올 21을 수득한다. 알코올 21을 산화시켜 케톤 22를 수득한다. 22 중의 N-메틸 그룹을, 1-클로로에틸 클로로포 르메이트를 사용하여 제거하여 피페리딘 23을 수득한다. 23을 환원시킨 다음, 피페리딘을 환원적 알킬화하여 유도체 24를 수득한다. 알코올 24를 염기의 존재 하에 페닐 또는 피리딜 할라이드로 처리함으로써, 아릴옥시(및 헤테로아릴옥시) 화합물 25를 수득한다. 25 중의 BOC 보호된 아민을 탈보호시키고, 상응하는 피페리딘을 대상으로 하여, 표준 아미드화 조건(R8COOH, EDCl 또는 DEC, 및 HOBT, 또는 R8C(O)Cl)을 수행한다. 26 중의 4-메톡시 벤질 그룹을 제거하고, 자유 피페리디닐 NH를, 알킬 할라이드, 아실 클로라이드, 알킬 클로로포르메이트, 이소시아니드, 알킬 설포닐 할라이드, 아릴 설포닐 할라이드, 및 환원적 알킬화 방법(Na(AcO)3BH/알데히드 또는 케톤)을 사용하여 유도체화시켜 식 If의 화합물을 수득한다.
Q가 N이고, Z 및 X가 CH이고, R2가 H이며, R3이 알킬-C(O)O-, 알킬-NH-C(O)O- 또는 -OC(O)-N(알킬)2이고, R, R1, R4, R5, R 6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ig의 화합물은 다음 반응식 G에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00012
24 중의 하이드록실 그룹을, 알킬 할라이드, 아실 클로라이드, 알킬 클로로포르메이트, 및 이소시아네이트를 사용하여 유도체화시켜 화합물 28을 수득한다. 27을 탈보호/아미드화시켜 아미드 28을 수득한다. 28 중의 벤질 그룹을 탈보호시키고 피페리딘을 유도체화시켜 식 Ig의 화합물을 수득한다.
Q가 N이고, Z 및 X가 CH이고, R2가 H이며, R3이 알킬-C(O)-NH-, 알킬-NH-C(O)NH- 또는 -NH-C(O)-N(알킬)2이고, R, R1, R4, R5, R 6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ih의 화합물은 다음 반응식 H에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00013
Figure 112006004398789-pct00014
알코올 24를 산화시켜(DMSO/옥살릴 클로라이드, 스웨른(Swern) 조건) 케톤 29를 수득한다. 29를 탈보호/표준 아미드화시켜 아미드 30을 수득한다. 케톤 30을 CH3ONH2 HCl과 축합시켜 옥심을 수득한다. 이 옥심을 BH3S(CH 3)2로 환원시켜 아민 31을 수득한다. 아민 31을 클로로포르메이트, 산 클로라이드 또는 이소시아니드와 반응시켜, G가 상기 정의된 바와 같은 식 32의 카바메이트, 에스테르 및 우레아를 각각 제공한다. 32 중의 벤질 그룹을 탈보호시키고 피페리딘을 유도체화시켜 식 Ih의 화합물을 수득한다.
Q가 N이고, Z 및 X가 CH이고, R2 및 R3이 함께 =NOR10이고, R10 , R, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ii의 옥심은 다음 반응식 I에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00015
케톤 30을 치환된 하이드록실아민과 축합시켜 옥심 33을 수득한다. 33 중의 4-메톡시 그룹을 제거하고, 앞서 기재된 바와 같이 작용성화시켜 식 Ii의 화합물을 수득한다.
Q, Z 및 X가 각각 N이고, R2 및 R3이 함께 =O이며, R, R1, R4 , R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ij의 화합물은 다음 반응식 J에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00016
Figure 112006004398789-pct00017
피페리디노-피페라진 34를 N,N'-디석신이미딜 카보네이트(DSC) 및 피페라진 14와 순차적으로 반응시켜 우레아 35를 수득한다. BOC 유도체 35를, 반응식 A에 기재된 조건을 사용하여 처리하여 36 및 Ij를 수득한다.
Q가 N 또는 CH이고, Z 및 X가 각각 N이고, R2 및 R3이 함께 =NH이고, R, R1 , R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 정의된 바와 같은 식 Ik의 화합물은 몇 가지 방법, 예를 들면, 다음 반응식 K에 따라서 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00018
피페리디노-피페라진 34를 상기 언급된 방법에 의해 구아니딘 39로 전환시킬 수 있다. 구아니딘 39를 반응식 A에 기재된 방법에 의해 식 Ik의 아미드로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 다음 제조 실시예에 의해 예시되는데, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. 본 발명의 범위 내에 속하는 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조가 당업자에게는 명백할 수 있다.
실시예 1
Figure 112006004398789-pct00019
단계 1:
알코올 1(2.0g, 17mmol), 4-메톡시 벤즈알데히드(2.5ml, 21mmol) 및 Na(AcO)3BH(4.4g, 21mmol)을 CH2Cl2(50ml)에 흡수시키고, 25℃에서 22시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 수성 1N NaOH로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 잔사를 Et2O와 1M HCl로 분별시킨다. 산성의 수성 층을 Et2O로 추출한다. 수성 층을 0℃로 냉각시킨다. pH가 11-12로 될 때까지 고형의 NaOH 펠릿을 가한다. 염기성의 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 이러한 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na 2SO4), 여과 및 농축시켜 벤질 보호된 피페리디노-알코올(2.92g, 73%)을 수득한다.
DMSO(1.3ml, 19mmol)을 CH2Cl2(80ml)에 흡수시키고, 이로써 생성된 용액을 -40℃로 냉각시킨다(CO2/CH3CN). 옥살릴 클로라이드(1.6ml, 19mmol)를 -40℃에서 상기 용액에 서서히 가한다. 이 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. N-(4-메톡시벤질)-피페리디노-알코올(2.92g, 12mmol)을 CH2Cl2(15ml) 중의 용액으로서 - 40℃에서 상기 반응 혼합물에 가한다. 이로써 생성된 용액을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. Et3N(5.2ml, 37mmol)을 -40℃에서 상기 용액에 가한다. 생성된 백색 슬러리를 상기 온도에서 20분 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 1N NaOH로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 CH2 Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 알데히드 2를 황색 오일(2.8g, 97%)로서 수득한다.
단계 2:
알데히드 2(392mg, 1.68mmol), 피페리디노-피페라진 3(500mg, 1.68mmol) 및 벤조트리아졸(200mg, 1.68mmol)을 톨루엔(20ml)에 흡수시키고, 물을 제거하면서[딘 스타크(Dean-Stark) 트랩] 환류 하에 가열한다. 2시간 후, 상기 용액을 냉각시키고 농축시켜 벤조트리아졸 부가물 4를 연갈색 검으로서 1.0g(100%) 수득한다.
단계 3:
Figure 112006004398789-pct00020
단계 2의 생성물(300mg, 0.48mmol)을 N2 대기하에 THF(4ml)에 흡수시킨다. PhMgBr(0.4ml, Et2O 중의 3.0M)의 용액을 25℃에서 상기 용액에 가한다. 이 용액을 상기 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NH2Cl 사이에 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 황색 오일을 제공한다. 이 물질을 조제적 박층 크로마토그래피(2/1 헥산/아세톤, SiO2)함으로써 정제하여 화합물 5a를 황색 오일로서 207mg(73%) 수득한다.
단계 4:
Figure 112006004398789-pct00021
디옥산(1ml) 중의 4.0M HCl 및 화합물 5a(200mg, 0.34mmol)을 MeOH(5ml)에 흡수시키고 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시켜 탈보호된 피페리딘을 트리-하이드로클로라이드 염으로서 189mg(93%) 수득한다.
상기 염(189mg, 0.32mmol), EDC(92mg, 0.48mmol), HOBT(65mg, 0.48mmol), 4,6-디메틸-3-피리미딘 카복실산(73mg, 0.48mmol), iPr2NEt(0.4ml, 2.24mmol)을 DMF(5ml)에 흡수시키고 25℃에서 17시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 EtOAc와 1N NaOH사이에 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조제적 박층 크로마토그래피(95/5 EtOAC/Et3N, SiO2)함으로써 정제하여 아미드 6a를 무색 오일로서 144mg(72%) 수득한다: HRMS(MH+) 실측치: 625.4222.
단계 5:
Figure 112006004398789-pct00022
화합물 6a(129mg, 0.21mmol) 및 iPr2NEt(0.11ml, 0.63mmol)을 CH2Cl2(6ml)에 흡수시킨다. TFAA(0.080ml, 0.31mmol)을 상기 용액에 가한다. 이 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 MeOH에 흡수시키고, 1N NaOH를 상기 용액에 가한다. 이 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2와 1N NaOH사이에 분배시킨다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 실시예 6b와 4-메톡시 벤질 알코올의 혼합물을 수득한다. 실시예 6b는, 상응하는 HCl 염을 결정화시킴으로써 정제하였다: HRMS(MH+) 실측치: 505.3661.
실시예 6b의 자유 염기(42mg, 0.08mmol) 및 MeSO2Cl(0.020ml)를 CH2Cl2와 1N NaOH사이에 분배시킨다. 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 잔사를 박층 크로마토그래피(95/5 EtOAc/Et3N, SiO2)함으로써 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다. 상기 자유 염기를 EtOAc에 용해시킨 다음 Et2O 중의 2M HCl로 연마함으로써 비스-HCl 염을 형성시킨다: HRMS(MH+) 실측치: 583.3425.
유사한 과정 및 적당한 시약을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00023
상기식에서, R1, R3 및 R6은 다음 표에 정의된 바와 같다:
Figure 112006004398789-pct00024
Figure 112006004398789-pct00025
Figure 112006004398789-pct00026
1BF의 제조에 관한 상세한 설명:
단계 A:
Figure 112006004398789-pct00027
실시예 1, 단계 2의 생성물(1.0g, 1.6mmol)을 N2 대기 하에 THF(10ml)에 흡수시키고, 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 용액(13ml, Et2O 중의 0.5M)을 25℃ 에서 가한다. 상기 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 25% 수성 나트륨 시트레이트를 함유하는 분리용 깔대기에 따라 붓는다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하며 건조시킨다(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이 물질을 섬광 크로마토그래피(3/1 헥산/아세톤, SiO2)함으로써 정제하여 화합물 5b를 황색 오일로서 640mg(66%) 수득한다.
단계 B:
Figure 112006004398789-pct00028
5b(640mg, 1.05mmol)을 실시예 1, 단계 4의 과정에 따라서 탈보호시켜 탈보호된 피페리딘을 수득한다. 이러한 피페리딘(533mg, 0.32mmol), EDC(400mg, 0.48mmol), HOBT(280mg, 0.48mmol), 4,6-디메틸-3-피리미딘-5-카복실산(240mg, 0.48mmol) 및 iPr2NEt(0.72ml, 2.24mmol)을 DMF(5ml)에 흡수시키고, 상기 단계 4에 기재된 조건을 적용시켜 6b를 황색 오일로서 414mg(62%) 수득한다.
단계 C:
Figure 112006004398789-pct00029
6c(400mg, 0.62mmol)을 실시예 1, 단계 5의 과정에 따라서 처리하여 6d를 수득한다. 자유 염기 6d(0.07g, 0.13mmol), 사이클로프로필설포닐 클로라이드(0.02g, 0.14mmol) 및 Et3N(0.091ml)을 CH2Cl2에 흡수시키고, 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용액을 로토밥(rotovap) 상에서 농축시킨다. 잔사를 조제적 박층 크로마토그래피(10/1 EtOAc/EtOH, SiO2)함으로써 정제하여 1BF를 무색 오일로서 14mg(17%) 수득한다. 6a에 대해 상기 기재된 바와 같이 비스-HCl 염을 형성시킨다. 융점=206-210℃.
실시예 2
Figure 112006004398789-pct00030
알데히드(0.93g, 4.0mmol), 피페리디노-피페라진 3(1.0g, 3.4mmol) 및 Na(AcO)3BH(860mg, 4.0mmol)을 CH2Cl2(10ml)에 흡수시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH로 세척한다. 수성 층을 CH 2Cl2 로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피(아세톤/CH2Cl2 구배 2/5 - 3/5, SiO2)함으로써 정제하여 7을 무색 오일로서 1.24g(71%) 수득한다.
화합물 7을 실시예 1의 단계 4 및 5의 과정에 따라서 처리하여 표제 화합물을 수득한다: HRMS(MH+) 실측치: 507.3122.
유사한 과정 및 적당한 시약을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00031
상기식에서, R1 및 R6은 다음 표에 정의된 바와 같다:
Figure 112006004398789-pct00032
실시예 3
Figure 112006004398789-pct00033
단계 1:
Figure 112006004398789-pct00034
알코올 1(2.0g, 17.4mmol), N-Boc-4-피페리돈 11(3.5g, 17.4mmol) 및 Ti(OiPr)4(5.7ml, 19mmol)을 CH2Cl2(60ml)에 흡수시키고, 25℃에서 64시간 동안 교반시킨다. 디에틸 알루미늄 시아니드(톨루엔 중의 1.0M 용액 42ml, 42mmol)을 상기 반응 혼합물에 25℃에서 가한다. 이 용액을 25℃에서 24시간 더 교반시킨다. 이 용액을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 플라스크에 0℃ 하에 따라 붓는다. 이 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 조 시아니드(4.87g, 87%)를 황색 오일로서 수득한다.
상기 시아니드(4.87g, 15mmol)를 THF(75ml)에 흡수시킨다. CH3MgBr(Et2O 중의 3.0M 용액 25ml)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 가한다. 이 용액을 25℃로 가온시키고, 상기 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 25중량% 나트륨 시트레이트 수용액과 EtOAc사이에 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(95/5 내지 90/10 EtOAc/MeOH, SiO2)함으로써 정제하여 피페리디노-피페리딘 12를 황색 검으로서 3.7g(79%) 수득한다.
단계 2:
Figure 112006004398789-pct00035
DMSO(1.26ml, 17.8mmol)을 CH2Cl2(140ml)에 흡수시킨다. 이 용액을 -40℃로 냉각시킨다(CH3CN/CO2). 옥살릴 클로라이드(1.6ml, 17.8mmol)를 -40℃에서 상기 용액에 적가한다. 이 용액을 상기 온도에서 0.75시간 동안 교반시킨다. CH2Cl2 중의 알코올 12(3.7g, 11.9mmol)을 -40℃에서 상기 반응 혼합물에 가한다. 이로써 생성된 용액을 상기 온도에서 0.75시간 동안 교반시킨다. Et3N(5.0ml, 35.7mmol)을 -40℃에서 상기 반응 혼합물에 가한다. 생성된 백색 슬러리를 -40℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 1N NaOH로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 알데히드 13을 황색 오일로서 3.5g(95%) 수득한다.
단계 3:
Figure 112006004398789-pct00036
피페라진 14a(133mg, 0.65mmol), 알데히드 13(200mg, 0.65mmol) 및 Na(AcO)3BH(165mg, 0.78mmol)을 CH2Cl2에 흡수시키고, 25℃에서 20시간 동안 교반시 킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH로 세척한다. 수성 층을 CH 2Cl2로 추출한다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시킨다. 조제적 박층 크로마토그래피(1/1 헥산/아세톤, SiO2)함으로써 정제하여 15a을 오일로서 160mg(46%) 수득한다.
단계 4:
Figure 112006004398789-pct00037
15a 중의 Boc 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 피페리딘을 반응식 A, 단계 4에 기재된 바와 같이 피리미딘 산과 커플링시켜 표제 화합물을 오일로서 수득한다: HRMS(MH+) 실측치: 535.3765.
기타 R1 유도체는 4-메톡시 벤질 그룹을 탈보호시키고 앞서 반응식 A에 기재된 바와 같이 후속 유도체화함으로써 제조할 수 있다.
실시예 4
Figure 112006004398789-pct00038
단계 1 내지 2:
Figure 112006004398789-pct00039
단계 1:
N-Boc-(S)-메틸 피페라진 40(4.35g, 21.8mmol), 벤즈알데히드(2.2ml, 22mmol) 및 벤조트리아졸(2.59g, 21.8mmol)을 벤젠에 흡수시키고, 물을 제거하면서(딘-스타크 트랩) 환류 하에 가열한다. 110℃에서 4시간 동안 가열한 후, 상기 용액을 냉각시키고 농축시켜 벤조트리아졸 부가물 41를 발포체로서 8.9g(정량적) 수득한다.
단계 2:
41(1.4g, 3.4mmol)을 THF(25ml)에 흡수시킨다. 피페리디닐 그리나드의 THF 용액(1.0M 용액 13.7ml)을 25℃에서 상기 41에 가한다. 이 용액을 상기 온도에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc와 25중량% 나트륨 시트레이트를 함유하는 분리용 깔대기에 따라 붓는다. 수용액을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(15/1 CH2Cl2/CH3OH 중의 7N NH3, SiO2)함으로써 정제하여 피페라진-피페리딘 42를 이성체의 혼합물로서 954mg(72%) 수득한다.
단계 3 내지 4:
Figure 112006004398789-pct00040
단계 3:
42(954mg, 2.46mmol)을 CH3OH(15ml)에 흡수시키고, 디옥산 중의 4.0M HCl 용액 3ml를 가한다. 이 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켜 탈보호된 피페라진을 HCl 염으로서 수득한다. 조 염(2.46mmol)을 EtOAc와 물사이에 분배시킨다. K2CO3(2.0g, 14.8mmol) 및 알릴 클로로포르메이트(0.34ml, 3.2mmol)를 상기 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척한 다음 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 알릴옥시카보닐(Alloc) 보호된 피페라진 43을 이성체의 혼합물로서 수득한다.
단계 4:
43을 1,2-디클로로에탄에 흡수시킨다. 1-클로로-에틸 클로로포르메이트(0.5ml, 4.9mmol) 및 폴리스티렌 결합된 휘니그스 염기(Hunig's base)(PS-DIEA; DIEA는 디이소프로필 에틸아미드이다)(2.7g)를 90℃에서 1.5시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 CH3OH에 흡수시키고 1시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2와 1N NaOH(수성)사이에 분배시킨다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 44를 이성체의 혼합물로서 752mg(85%) 수득한다.
단계 5 내지 6:
Figure 112006004398789-pct00041
단계 5:
44(752mg, 2.10mmol), 디-3급-부틸-디카보네이트(550mg, 2.5mmol) 및 K2CO3(870mg, 6.3mmol)을 EtOAc와 H2O사이에 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 조 N-Boc 피페리딘 45를 황색 오일로서 수득한다. 섬광 크로마토그래피(4/1 헥산/EtOAc, SiO2)함으로써 정제하여 45를 무색 발포체로서 606mg(63%) 수득한다.
단계 6:
45(606mg, 1.3mmol), Et2NH(2.7ml, 26.5mmol) 및 3,3',3"-포스피니딘-트리스(벤젠설폰산), 삼나트륨 염(30mg, 0.052mmol)을 CH3CN/H2O(1/1 40ml)에 흡수시킨다. Pd(OAc)2(6mg, 0.026mmol)을 가하고 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 1N NaOH(수성)사이에 분배시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 46를 이성체의 혼합물로서 500mg(99%) 수득한다.
단계 7 내지 8:
Figure 112006004398789-pct00042
단계 7:
46(500mg, 1.3mmol), p-아니스알데히드(1.2ml, 1.6mmol) 및 Na(AcO)3BH(340mg, 1.6mmol)을 CH2Cl2에 흡수시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(수성)으로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 조 p-메톡시벤질(PMB) 보호된 피페라진 47를 이성체의 혼합물로서 수득한다. 섬광 크로마토그래피(6/1 헥산/EtOAc, SiO2)함으로써 정제하여 47를 반고체(이성체의 혼합물)로서 713mg 수득한다. 재결정화(헥산/CH2Cl2)를 통하여 정제하여 (S,S) 이성체 47을 백색 침상으로서 220mg(34%) 수득한다.
단계 8:
디옥산(2ml) 중의 4.0M HCl 및 47(220mg, 0.45mmol)을 CH3OH에 흡수시키고, 25℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2와 1N NaOH(수성)사이에 분배시킨다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 48을 무색 오일로서 182mg(100%) 수득한다.
단계 9 내지 10:
Figure 112006004398789-pct00043
단계 9:
실시예 3, 단계 1의 과정을 사용하여, 48을 49로 유도체화시킨다.
단계 10:
49 중의 Boc 그룹을 제거하고(HCl), 이로써 생성된 피페리딘을 반응식 A에 기재된 바와 같은 피리미딘 산과 커플링시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 제공한다: HRMS(MH+) 실측치: 625.4235.
유사한 과정 및 적당한 시약을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00044
상기식에서, R1은 다음 표에 정의된 바와 같다:
Figure 112006004398789-pct00045
실시예 5
Figure 112006004398789-pct00046
단계 1:
Figure 112006004398789-pct00047
화합물 3(2g, 6.7mmol), 알릴 클로로포르메이트(0.93ml, 8.7mmol) 및 K2CO3(5.6g, 40mmol)을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시킨다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 alloc 보호된 피페리딘 2.6g(100%)를 짙은 황색 오일로서 수득한다.
Boc 그룹을 제거하고, 이로써 생성된 피페리딘을 반응식 A, 단계 4에 기재된 바와 같이 피리미딘 산과 커플링시켜 피페리딘-아미드 50을 황색 발포체로서 2.3g(3으로부터 85%) 수득한다.
단계 2 내지 3:
Figure 112006004398789-pct00048
50 중의 alloc 그룹을 상기 실시예 4에서 45를 46으로 전환시키는 것에 대해 기재된 조건에 따라서 제거하여, 피페라진 51을 제공한다.
51(450mg, 1.36mmol), 이미도일 클로라이드 52(360mg, 1.36mmol) 및 iPr2NEt(1.2ml, 6.8mmol)을 CH2Cl2에 흡수시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 물로 세척한다. 수성 층을 CH2Cl 2로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 조 아미드-옥심 53을 수득한다. 조제적 박층 크로마토그래피(95/5 EtOAc/Et3N, SiO2)함으로써 정제하여 아미드-옥심 53를 이성체의 혼합물로서 550mg(72%) 수득한다.
단계 4:
Figure 112006004398789-pct00049
53(550mg, 0.99mmol), EtI(0.16ml, 1.98mmol) 및 Bu4NHSO4(3mg, 0.01mmol)을 톨루엔과 수성 50% NaOH사이에 분배시킨다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 이 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조제적 박층 크로마토그래피(95/5 EtOAc/Et3N, SiO2)함으로써 정제하여 54를 황색 오일(이성체의 혼합물)로서 457mg(79%) 수득한다.
단계 5:
54 중의 Boc 그룹을 반응식 A, 단계 4에 기재된 바와 같이 HCl에 의해 제거한다. 이로써 생성된 피페리딘을 실시예 1, 단계 5의 2번째 단락에 기재된 과정에 따라서 3-클로로벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 실시예 5의 화합물을 황색 오일로서 수득한다: HRMS(MH+) 실측치: 660.3089.
유사한 과정 및 적당한 시약을 사용하여, 다음 구조의 화합물을 제조한다:
Figure 112006004398789-pct00050
상기식에서, R1은 다음 표에 정의된 바와 같다:
Figure 112006004398789-pct00051
다음 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 CCR5 억제 및 길항 활성을 측정할 수 있다.
CCR5 막 결합 검정:
CCR5 막 결합 검정을 이용하는 고 처리량 스크린은 RANTES 결합 억제제를 동정해준다. 이러한 검정은 사람 CCR5 케모카인 수용체에 대한 천연의 리간드인 RANTES와 결합하는 능력을 지니고 있는 상기 사람 CCR5 케모카인 수용체를 발현하는 NIH 3T3 세포로부터 제조된 막을 이용한다. 96-웰 판 포맷을 사용하여, 막 제제를 화합물의 존재 또는 부재 하에서 125I-RANTES와 함께 1시간 동안 항온 배양한다. 화합물을 0.001㎍/ml 내지 1㎍/ml의 범위에 걸쳐 일련으로 희석시키고 3회 시험하였다. 유리 섬유 필터를 통하여 반응 칵테일을 수거하고, 철저히 세척한다. 반복된 각 실험에 대한 총 산정치를 평균내고, 데이터는 총 125I-RANTES 결합의 50%를 억제시키는데 요구되는 농도로서 보고되었다. 이러한 막 결합 검정에서 강력한 활성을 나타내는 단백질을 대상으로 하여, 2차 세포-이용 HIV-1 유입 및 복제 검정에서 추가로 성상 확인하였다.
HIV-1 유입 검정:
HIV-1의 NL4-3 균주[엔벨로프(envelope) 유전자를 돌연변이시키고 루시퍼라제 리포터 플라스미드를 도입함으로써 변형시킴]를 암호화하는 플라스미드를, 문헌[참조: Connor et al., Virology, 206(1995), p.935-944]에 기재된 바와 같은 몇몇 HIV-1 엔벨로프 유전자 중의 하나를 암호화하는 플라스미드와 함께 동시형질감염(cotransfection)시킴으로써, 복제 결함있는 HIV-1 리포터 비리온을 생성시킨다. 이러한 두 플라스미드를 인산칼슘 침전법에 의해 형질감염시킨 후, 3일째 되는 날에 바이러스성 상등액을 수거하고 기능성 바이러스 역가를 측정한다. 이어서, 이들 스톡을 사용하여, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 예비항온처리시킨 바 있는 케모카인 수용체 CCR5와 CD4를 안정하게 발현하는 U87 세포를 감염시킨다. 감염을 37℃에서 2시간 동안 수행하고, 세포를 세척한 다음, 배지를, 화합물을 함유하는 신선한 배지로 대체시킨다. 이 세포를 3일 동안 항온 배양하고, 용해시킨 다음, 루시퍼라제 활성을 결정한다. 결과는 대조군 배양물에서 루시퍼라제 활성의 50%를 억제시키는데 요구되는 화합물의 농도로서 보고된다.
HIV-1 복제 검정:
본 검정은 1차 HIV-1 균주의 감염을 차단시키는 항-CCR5 화합물의 효과를 측정하기 위해 1차 말초혈 단핵 세포 또는 안정한 U87-CCR5 세포주를 사용한다. 1차 림프구를 정상적인 건강한 공여자로부터 정제하고, 감염시키기 3일 전에 PHA 및 IL-2로 시험관내에서 자극시킨다. 96-웰 플레이트 포맷을 이용하여, 세포를 37℃에서 1시간 동안 약물로 예비처리한 다음, 연속적으로 M-친화성 HIV-1 분리물로 감염시킨다. 감염시킨 후, 세포를 세척하여 잔류성 접종물을 제거하고, 화합물의 존재하에서 4일 동안 배양한다. 배양 상등액을 수거하고, 바이러스 p24 항원 농도를 측정함으로써 바이러스 복제를 측정하였다.
칼슘 플럭스(Flux) 검정:
화합물 또는 천연 CCR5 리간드를 첨가하기 이전에, HIV 보조-수용체 CCR5를 발현하는 세포에 칼슘 민감성 염료를 부하한다. 효능제 특성을 지닌 화합물은 상기 세포에서 칼슘 플럭스 시그날을 유도할 것인 반면, CCR5 길항제는 스스로는 시그날링을 유도하지 않지만 천연 리간드 RANTES에 의한 시그날링을 차단시킬 수 있는 화합물로서 동정된다.
GTPγS 결합 검정(2차 막 결합 검정):
GTPγS 결합 검정은 CCR5 리간드에 의한 수용체 활성화를 측정해준다. 본 검정은 적당한 리간드에 의한 수용체 활성화 결과로서 일어나는, 수용체 커플링된 G-단백질에 대한 35S 표지된-GTP의 결합을 측정해준다. 본 검정에서, CCR5 리간드인 RANTES를 CCR5 발현 세포로부터의 막과 함께 항온처리하고, 결합된 35S 표지에 대해 검정함으로써 수용체 활성화(또는 결합)에 대한 결합을 결정한다. 이 검정은, 화합물이 상기 수용체의 활성화를 유도함으로써 효능제 특징을 나타내는지를 측정하거나 또는 경쟁적 또는 비-경쟁적 방식으로 RANTES 결합 억제를 측정함으로써 길항제 특징을 나타내는지를 정량적으로 결정한다.
화학주성 검정:
화학주성 검정은 시험 화합물의 효능제 대 길항제 성질을 특징으로 하는 기 능성 검정이다. 본 검정은 시험 화합물 또는 천연 리간드(즉, RANTES, MIP-1β)에 반응하여 막을 가로질러 이동하는, 사람 CCR5을 발현하는 비-유착성 뮤린 세포주(BaF-550)의 능력을 측정해준다. 세포는 투과성 막을 가로질러 효능제 활성을 지닌 화합물 쪽으로 이동한다. 길항제 화합물은 화학주성을 유도하지 못할 뿐만 아니라 공지된 CCR5 리간드에 반응하여 세포 이동을 억제시킬 수도 있다.
염증성 질환에서 CCR5 수용체와 같은 CC 케모카인 수용체의 역할이 다음 문헌에 보고되었다[참조: Immunology Letters, 57, (1997), 117-120(관절염); Clinical & Experimental Rheumatology, 17(4) (1999), p.419-425(류마티스 관절염); Clinical & Experimental Immunology, 117(2) (1999), p.237-243(아토피 피부염); International Journal of Immunopharmacology, 20(11) (1998), p.661-7(건선); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100(6, Pt2)(1997), p.S52-5(천식); 및 Journal of Immunology, 159(6) (1997), p.2962-72(알레르기)].
HIV 복제를 결정하기 위한 검정에서는, 본 발명의 화합물의 활성 범위가 약 0.1 내지 약 1000nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100nM, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10nM의 IC50이다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 용량 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액상형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상형으로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물이 경구 투여된다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 투여량으로 작게 나누어진다.
제제의 단위 투여량 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 10 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 300mg, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 250mg, 가장 바람직하게는 약 55 내지 약 200mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 화학식 I의 화합물의 실제적인 용량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 용량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 용량을 경우에 따라 치료 기간 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 용량 섭생은 약 100mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 150mg/일 내지 250mg/일, 보다 바람직하게는 약 200mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
CCR5 길항제 화합물과 배합하여 사용되는 NRTIs, NNRTIs, PIs 및 기타 제제의 투여량 및 용량 섭생은 환자의 연령, 성별 및 상태, 및 치료받고자 하는 증상의 중증도를 고려하여, 패키지 삽입물 내에서 입증된 투여량 및 용량 섭생 측면에서 담당의에 의해 결정되거나 프로토콜에 제시된 바와 같이 결정될 것이다.
본 발명의 HIV-1 치료법의 목표는 HIV-1-RNA 바이러스 부하량을 검출 가능한 한계치 아래로 감소시키는 것이다. 본 발명의 맥락에서 "HIV-1-RNA의 검출 가능한 한계치"는 정량적인 다중-주기 역전사효소 PCR 방법론에 의해 측정된 바와 같이, 환자의 혈장 1ml당 약 200개 미만 내지 약 50개 미만의 HIV-1-RNA 복사물이 존재한다는 것을 의미한다. HIV-1-RNA는 바람직하게는, 앰플리코르(Amplicor)-1 모니터 1.5(Roche Diagnsotics로부터 입수 가능함) 또는 뉴클리센스(Nuclisens) HIV-1 QT-1의 방법에 의해 본 발명에서 측정된다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (28)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체:
    화학식 I
    Figure 112006004398789-pct00052
    상기식에서,
    Q는 N이고;
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단, Q 및 Z 중의 하나 또는 둘 다가 N이고;
    R, R4, R5, R6 및 R7은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, R9-페닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C3-C6)사이클로알킬-SO2-, 플루오로-(C1-C6)알킬-SO2-, R9-페닐-SO2-, R9-티에닐-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로-(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-페닐-C(O)-, CH3CH2-NH-C(O)- 또는 R9-페닐-NH-C(O)-이고;
    R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-페닐, R9-페닐(C1-C6)알킬-, R9-티에닐, R9-피리딜 또는 R9-피리미딜인데, 단, X와 Z 둘 다가 각각 N은 아니거나; 또는
    R2와 R3이 함께, =NOR10이며;
    R8은 (R14, R15, R16)-치환된 페닐, (R14, R15)-치환된 피리미딜, (R14, R15)-치환된 피리딜, 또는 (R14, R15)-치환된 피리딜 N-옥사이드이고;
    R9는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R14 및 R15은 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    R16는 OH 또는 피리딜 N-옥사이드이고;
    R22 및 R23은 H 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 다음 구조의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112006004398789-pct00054
    상기식에서, R1, R3 및 R6은 다음 표에 정의된 바와 같다:
    Figure 112006004398789-pct00055
    Figure 112006004398789-pct00056
  8. 제1항에 있어서, 다음 구조의 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112006004398789-pct00057
    상기식에서,
    R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, HIV 치료용 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 고형 기관 이식조직 거부, 관절염, 류마티스 관절염 또는 다발경화증 치료용 약제학적 조성물.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 HIV를 치료하는데 유용한 한 가지 이상의 항바이러스제 또는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트 제11607호로 이루어진 그룹 중에서 선택된 제제를 함께 포함하는, HIV 치료용 약제학적 조성물.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 고형 기관 이식조직 거부, 관절염, 류마티스 관절염 또는 다발경화증 치료에 유용한 하나 이상의 제제를 함께 포함하는, 고형 기관 이식조직 거부, 관절염, 류마티스 관절염 또는 다발경화증 치료용 약제학적 조성물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고; 약제학적으로 허용되는 담체 중에 사람 면역결핍증 바이러스의 치료에 유용한 유효량의 항바이러스제 또는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트 제11607호로 이루어진 그룹 중에서 선택된 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 단일 패키지 약제학적 조성물을 별개의 용기 내에 포함하는 키트(kit).
  14. 제9항에 있어서, 크림 형태인 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 사이클로프로필-SO2이고, R3이 3-F-C6H4이며, R6이 CH3인 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 다음 구조의 화합물:
    Figure 112006004398789-pct00059
    상기식에서,
    R6은 메틸이다.
  17. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항바이러스제, 또는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트(Yissum Poject) 제11607호로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 사람 면역결핍증 바이러스의 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 함께 포함하는, HIV 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112006004398789-pct00060
    상기식에서,
    Q는 N이고;
    X 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는데, 단, Q 및 Z 중의 하나 또는 둘 다가 N이고;
    R, R4, R5, R6 및 R7은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R1은 H, (C1-C6)알킬, R9-페닐(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C3-C6)사이클로알킬-SO2-, 플루오로-(C1-C6)알킬-SO2-, R9-페닐-SO2-, R9-티에틸-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로-(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-페닐-C(O)-, CH3CH2-NH-C(O)- 또는 R9-페닐-NH-C(O)-이고;
    R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이며, R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-페닐, R9-페닐(C1-C6)알킬-, R9-티에닐, R9-피리딜 또는 R9-피리미딜인데, 단, X와 Z 둘 다가 각각 N은 아니거나; 또는
    R2와 R3이 함께, =NOR10이며;
    R8은 (R14, R15, R16)-치환된 페닐, (R14, R15)-치환된 피리미딜, (R14, R15)-치환된 피리딜 또는 (R14, R15)-치환된 피리딜 N-옥사이드이고;
    R9는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 -CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
    R10은 (C1-C6)알킬이고;
    R14 및 R15은 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
    R16는 OH 또는 피리딜 N-옥사이드이고;
    R22 및 R23은 H 및 (C1-C6) 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  18. 제17항에 있어서, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, (-)-베타-D-2,6-디아미노-푸린 디옥솔란 및 로데노신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H, 3H)-피리미딘디온), 및 (+)-칼라놀리드 A 및 B로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬프나비르, 암프레나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 및 AG-1549로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 항바이러스제가 리토나비르, 엠트리시타빈, 에파비렌즈 및 BMS-2322623으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조성물.
  20. 하기 화학식의 화합물을, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 항바이러스제, 또는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트 제11607호로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 사람 면역결핍증 바이러스의 치료에 유용한 하나 이상의 제제와 함께 포함하는, HIV 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112006004398789-pct00061
  21. 제20항에 있어서, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, (-)-베타-D-2,6-디아미노-푸린 디옥솔란 및 로데노신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H, 3H)-피리미딘디온), 및 (+)-칼라놀리드 A 및 B로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬프나비르, 암프레나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 및 AG-1549로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 항바이러스제가 리토나비르인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 항바이러스제가 에미트리시타빈인 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 항바이러스제가 에파비렌즈인 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 항바이러스제가 BMS-2322623인 조성물.
  26. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 하기 화학식 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고; 약제학적으로 허용되는 담체 중에 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항바이러스제 유효량, 또는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘 프로젝트 제11607호로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 사람 면역결핍증 바이러스의 치료에 유용한 제제 유효량을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별개의 용기에 포함하는, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 단일 패키지 약제학적 조성물을 별개의 용기 내에 포함하는 키트.
    Figure 112006004398789-pct00062
  27. 제26항에 있어서, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 아데포비르, 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, (-)-베타-D-2,6-디아미노-푸린 디옥솔란 및 로데노신으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트, (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H, 3H)-피리미딘디온), 및 (+)-칼라놀리드 A 및 B로 이루어진 그룹 중에서 선택되며; 프로테아제 억제제가 사퀴나비르, 리토나비르, 넬프나비르, 암프레나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 및 AG-1549로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 키트.
  28. 제27항에 있어서, 항바이러스제가 리토나비르, 에미트리시타빈, 에파비렌즈 및 BMS-2322623으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 키트.
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