KR20080098541A - Ｈｉｖ 치료에 유용한 ｃｃｒ5 길항제 - Google Patents

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Abstract

다수의 양태에서, 본 발명은 CCR5 수용체의 길항제로서의 화학식 I의 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 CCR5와 연관된 한 가지 이상의 질병을 치료, 예방, 억제 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 항바이러스제 또는 사람 면역결핍증 바이러스(HIV)의 치료에 유용한 기타 제제와의 조합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증을 치료하는데 있어서, 단독으로 사용되거나 또 다른 제제와 조합하여 사용되는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008066762469-PCT00009
피페리디닐 피페라진, CCR5 수용체의 길항제, 항바이러스제, 사람 면역결핍증 바이러스.

Description

ＨＩＶ 치료에 유용한 ＣＣＲ5 길항제 {CCR5 antagonists useful for treating HIV}
본 발명은 케모카인 수용체, 특히 CCR5 수용체의 선택적 억제제로서 유용한 피페리디닐 피페라진 화합물, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 항바이러스제 또는 사람 면역결핍증 바이러스(HIV)의 치료에 유용한 기타 제제와의 조합물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증을 치료하는데 있어서, 단독으로 사용되거나 또 다른 제제와 조합하여 사용되는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인제인 HIV에 의해 전세계가 건강상의 중대 위기에 국면하고 있다는 사실은 의문의 여지가 없다. 최근에 약물 치료에 있어서의 진전이 AIDS의 진행을 더디게 만드는데 성공하였지만, 이러한 바이러스를 조절하기 위한 보다 안전하고, 보다 효율적이며, 보다 저렴한 방법을 개발할 필요가 있다.
CCR5(CC 케모카인 수용체 5) 유전자가 HIV 감염에 대한 내성에 역할을 하는 것으로 보고되었다. HIV 감염은 세포성 수용체 CD4 및 2차 케모카인 보조-수용체 분자와의 상호작용을 통하여 표적 세포 막에 상기 바이러스가 부착됨으로써 시작되고, 이와 같이 감염된 세포가 혈액과 기타 조직을 통하여 복제 및 전염됨으로써 진행된다. 그러나, 감염 초기 단계에서 생체내 복제되는 중요한 병원성 균주인 것으로 여겨지는 매크로파아지(macrophage)-친화성 HIV에 대한 다양한 케모카인 수용체가 있으며, HIV를 세포 내로 유입시키는데 요구되는 주요 케모카인 수용체는 CCR5이다. 따라서, 바이러스성 수용체 CCR5와 HIV간의 상호작용을 방해하는 것이 세포 내로의 HIV 유입을 차단할 수 있다. 본 발명은 CCR5 길항제인 소분자에 관한 것이다.
CCR5 수용체는 관절염, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 천식 및 알레르기와 같은 염증성 질환에서 세포 전이를 매개하는 것으로 보고되었으며, 이러한 수용체의 억제제가 상기 질환, 및 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 고형 기관 이식조직 거부 및 이식편 대 숙주 질병과 같은 기타 염증성 질병 또는 질환의 치료에 유용한 것으로 예상된다.
알츠하이머병과 같은 인지적 장애를 치료하는데 유용한 무스카린성 길항제인 기타 피페리딘 유도체가 미국 특허 제5,883,096호; 제6,037,352호; 제5,889,006호; 제5,952,349호; 및 제5,977,138호에 기재되어 있다.
CCR5 수용체 길항제로서 유용한 화합물이 미국 특허 제6,387,930호; 제 6,720,325호; 제6,602,885호 및 제6,391,865호, PCT 특허공보 제WO 2000/66558호, 제WO 2000/66559호, 제WO 02/079194호, 제WO 03/69252호, 제WO 03/020716호, 제WO 04/056770호, 유럽 특허공보 제EP1421075호, 미국 특허공보 제US 2004/0092745호 및 제US 2004/0092551호 및 2003년 11월 3일자로 출원된 미국 가특허원 제60/516,954호에 기재되어 있다.
미국 특허 제6,720,325호는 화학식
Figure 112008066762469-PCT00001
의 화합물 및 AIDS 치료에 유용한 CCR5 길항제로서의 이의 용도를 기재하고 있다.
2002년 10월 17일자로 공개된 PCT 공보 제WO 2002/081449호(R. Albert et al)는 케모카인 수용체 억제제로서 유용한 특정 비피페리디닐 유도체를 기술하고 있다.
문헌[참조: A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203(1998)]에는 3가지 이상의 약물 조합 또는 소위 고 활성 항레트로바이러스성 치료법("HAART")을 포함한, 사람에서의 HIV-1 감염의 현 임상 치료법이 기재되어 있다. 상기 HAART는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제("NRTI"), 비-뉴클레오 시드 역전사효소 억제제("NNRTI") 및 HIV 프로테아제 억제제("PI")의 각종 조합물을 포함한다. 준수된 어떠한 약물도 투여된 적이 없는 환자에게서는, HAART가 AIDS로 인한 사망률을 감소시키고 HIV-1이 AIDS로 진행되는 것을 저하시키는 데 유효하다. 그러나, 이러한 다중 약물 치료법도 HIV-1을 없애지는 못하며, 장기간 치료하게 되면, 통상적으로 다중 약물 내성이 생긴다. 보다 우수한 HIV-1 치료를 제공해주는 새로운 약물 치료법의 개발이 여전히 보다 중요하다.
발명의 요약
본 발명은 CCR5 수용체의 길항제로서의 신규한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하여 CCR5 수용체와 연관된 하나 이상의 질병을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112008066762469-PCT00002
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 CCR5 억제제로서 유용할 수 있고 CCR5 및 사람 면역결핍증 바이러스와 연관된 질병을 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다.
도 1은 화학식 I의 화합물(m/z 643)이 건강한 남성 참가자에게 화학식 A의 화합물(50mg)을 단일 경구 투여한지 0 내지 24시간 후 사람 뇨에 유의적인 대사산물로 나타남을 보여준다(M5a/M5b/M5c/M5d는 화학식 I의 화합물의 가능한 회전이성체이다).
도 2는 화학식 I의 화합물(M5a/M5b/M5c/M5d)이 건강한 남성 참가자에게 화학식 A의 화합물(50mg)을 단일 경구 투여한 후 혈장(2시간)에 유의적인 대사산물로 나타남을 보여준다.
도 3은 사람 뇨(0 내지 24시간)로부터 LC-MS/MS에 의해 확인된 화학식 I의 화합물(M5a/M5b/M5c/M5d)의 구조를 보여준다. 피크에 상응하는 구조 단편은 다음과 같다:
Figure 112008066762469-PCT00003
도 4는 건강한 남성 참가자에게 화학식 A의 화합물(50mg)을 단일 경구 투여한지 0 내지 24시간 후 사람 뇨에서의 화학식 I의 화합물(M5a/M5b/M5c/M5d)의 LC-APCI-MS를 보여준다. [M+H-O]+의 형성은 화학식 I의 화합물(M5a/M5b/M5c/M5d)이 화학식 A의 화합물의 N-옥사이드 대사산물이라는 주장을 뒷받침한다(문헌 참조; Ramanathan, R.; Su, A. D.; Alvarez, N.; Blumenkrantz, N.; Chowdhury, S. K.; Alton, K. B.; Patrick J. E. "Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Methods for Distinguishing N-oxides from Hydroxylated Compounds" Anal. Chem. 2000, 72, 1352-1359).
도 5는 화학식 A의 화합물의 베실레이트 50mg 용량을 건강한 참가자에게 1일 2회 경구 투여한 후의 화학식 A의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 산출된 평균 정상 혈장 농도를 보여준다.
도 6은 화학식 A의 화합물의 베실레이트를 50mg 1일 2회 투여한 후의 화학식 I의 화합물의 산출된 최저 수준(trough level)을 보여주며, 이는 대략 20nM, 또는 시험관내 EC50 농도의 2.5배 이상이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술하고 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자로부터 입수된 혈장, 뇨, 담즙 또는 대변 샘플에 화학식 I의 화합물이 존재하는지 여부를 측정하는 단계를 포함하여, 당해 환자가 화학식 A의 화합물을 투여받은 적이 있는지 여부를 측정하는 방법을 제공한다:
Figure 112008066762469-PCT00004
상기 및 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 하기 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유류 동물을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 확인하기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지님에 또한 주목하여야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응하는 경우에, 당해 그룹이 보호 부위에서 바람직하지 않는 부작용을 배제하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]에 기술된 표준 교서를 참조하여 인지될 것이다.
특정 변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 구성체 또는 화학식 I에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사과정 또는 화학과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공되며, 이들 문헌 둘다는 본원에 참조로 인용된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우에 분리될 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
"수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기한 질병을 억제함으로써 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염도 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에서 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염들이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화물의 제조방법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트중 및 물로부터의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조방법을 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상의 비-제한적인 과정은, 본 발명의 화합물을 주위 온도보다 높은 온도에서 바람직한 양의 목적하는 용매(유기 용매 또는 물 또는 이의 혼합물)에 용해시키고, 당해 용액을, 이후에 표준 방법으로 분리되는 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킴을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서의 결정내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하이성체, 광학이성체 등), 예를 들어, 거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들도 위치이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)에서와 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 예를 들면, 라세미체 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 CCR5 억제제로서 유용하고 CCR5 및 사람 면역결핍증 바이러스와 연관된 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 이것은, 예를 들면, 후천성 면역결핍증("AIDS"), 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증과 같은 질병의 치료, 예방 및/또는 경감에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 국면은 화학식 I의 화합물을 포함하는 HIV 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 사람 면역결핍증 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 국면은 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포 함하여, 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 사람 면역결핍증 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 화학식 I의 화합물과 함께 하나 이상의 항바이러스제 또는 치료에 유용한 기타 제제를 투여함을 포함하여, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 국면은 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 화학식 I의 화합물과 함께 하나 이상의 항바이러스제 또는 치료에 유용한 기타 제제를 투여함을 포함하여, 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식 또는 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다. 조합물의 성분인 CCR5 및 항바이러스제 또는 기타 제제는 단일 용량으로 투여되거나 별도로 투여될 수 있다.
활성제의 별도의 투여 형태를 포함하는 키트(kit)가 또한 고려된다. 그 자체로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 항바이러스제 또는 사람 면역결핍증 바이러스 치료에 유용한 기타 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별도의 용기에 포함하는, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지 내의 별도의 용기들 내에 포함하는 키트를 제공한다.
이러한 조합 제제의 비제한적인 예는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제("NRTI"), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제("NNRTI"), 프로테아제 억제제("PI"), 기타 항바이러스제, 항-HIV 치료제 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제"는 바이러스성 게놈 HIV-1 RNA를 프로바이러스성 HIV-1 DNA로 전환시키는 것을 촉매해 주는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제시키는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 의미한다.
전형적인 적합한 NRTI에는 지도부딘(AZT)[Glaxo-Wellcome Inc.(Research Triangle, NC 27709)로부터 RETROVIR란 상표명으로 시판중임]; 디다노신(ddI)[Bristol-Myers Squibb Co.(Princeton, NJ 08543)으로부터 VIDEX란 상표명으로 시판중임]; 잘시타빈(ddC)[Roche Pharmaceuticals(Nutley, NJ 07110)로부터 HIVID란 상표명으로 시판중임]; 스타부딘(d4T)[Bristol-Myers Squibb Co.로부터 ZERIT란 상표명으로 시판중임]; 라미부딘(3TC)[Glaxo-Wellcome로부터 EPIVIR란 상표명으로 시판중임]; 아바카비르(1592U89)[제WO 96/30025호에 기재되어 있고 Glaxo-Wellcome로부터 ZIAGEN란 상표명으로 시판중임]; 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA][Gilead Sciences(Foster City, CA 94404)로부터 PREVON란 상표명으로 시판중임]; 제EP-0358154호 및 제EP-0736533호에 기재된 뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194)[Bristol-Myers Squibb에 의해 개발중임]; BCH-10652[Biochem Pharma(Laval, Quebec, H7V, 4A7, Canada)에 의해 개발중인 역전사효소 억제제](BCH-10618과 BCH-10619의 라세믹 혼합물 형태임); 에미트리시타 빈[(-)-FTC][Emory Univ. 명의의 미국 특허 제5,814,639호를 Emory Univ.로부터 실시권 계약을 체결하였으며 Triangle Pharmaceuticals(Durham, NC 27707)에 의해 개발중임]; 베타-L-FD4(또한, 베타-L-D4C로 불리우고 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨)[Yale University에 의해 Vion Pharmaceuticals(New Haven CT 06511)로 실시권 허여됨]; DAPD[제EP 0656778호에 기재되고 Emory University와 the University of Georgia에 의해 Triangle Pharmaceuticals로 실시권 허여된 퓨린 뉴클레오시드인 (-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란]; 및 로데노신(FddA)[NIH에 의해 밝혀지고 U.S. Bioscience Inc.(West Conshohoken, PA 19428)에 의해 개발중인 산 안정한 퓨린계 역전사효소 억제제인 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토푸라노실)아데닌]이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제"는 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제시키는 비-뉴클레오시드를 의미한다.
전형적인 적합한 NNRTI에는 네비라핀(BI-RG-587)[Roxane Laboratories(Columbus, OH 43216)에 대한 제조업체인 Boehringer Ingelheim로부터 VIRAMUNE란 상표명으로 시판중임]; 델라비라딘(BHAP, U-90152)[Pharmacia & Upjohn Co.(Bridgewater NJ 08807)로부터 RESCRIPTOR란 상표명으로 시판중임]; 에파비렌츠(DMP-266)[제WO94/03440호에 기재되고 DuPont Pharmaceutical Co.(Wilmington, DE 19880-0723)로부터 SUSTIVA란 상표명으로 시판중인 벤즈옥사진-2-온]; PNU-142721[Pharmacia & Upjohn에 의해 개발중인 푸로피리딘-티오-피리미드]; AG-1549(기존 명칭 Shionogi #S-1153); 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1- (4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트[제WO 96/10019호에 기재되고 Agouron Pharmaceuticals, Inc.(LaJolla CA 92037-1020)에 의해 임상 개발중임]; MKC-442[Mitsubishi Chemical Co.에 의해 밝혀졌고 Triangle Pharmaceuticals에 의해 개발중인 1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온]; 및 (+)-칼라놀리드 A(NSC-675451) 및 B[NIH 미국 특허 제5,489,697호에 기재되고 Med Chem Research에 실시권 허여된 쿠마린 유도체, 이는 경구 투여 가능한 생성물로서 Vita-Invest와 함께 개발되는 (+) 칼라놀리드 A임]가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아제 억제제"는 바이러스성 폴리단백질 전구체(예: 바이러스성 GAG 및 GAG Pol 폴리단백질)를 감염성 HIV-1에서 발견된 개개의 기능성 단백질로 단백질 분해적 절단하는데 요구되는 효소인 HIV-1 프로테아제의 억제제를 의미한다. HIV 프로테아제 억제제에는 펩티드-유사체(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7600달톤) 및 실재적 펩티드 특징을 갖는 화합물, 예를 들면, CRIXIVAN(Merck로부터 시판중임) 뿐만 아니라 비-펩티드 프로테아제 억제제, 예를 들면, VIRACEPT(Agouron으로부터 시판중임)이 포함된다.
전형적인 적합한 PI에는 사퀴나비르(Ro 31-8959)[Roche Pharmaceuticals(Nutley, NJ 07110-1199)로부터 INVIRASE란 상표명으로 경질 겔 캅셀제로서 시판되고 FORTOVASE란 상표명으로 연질 겔 캅셀제로서 시판중임]; 리토나비르(ABT-538)[Abbott Laboratories(Abbott Park, IL 60064)로부터 NORVIR란 상표명으로 시판중임]; 인디나비르(MK-639)[Merck & Co., Inc.(West point, PA 19486-0004)로부터 CRIXIVAN란 상표명으로 시판중임]; 넬프나비르(AG-1343)[Agouron Pharmaceuticals, Inc.로부터 VIRACEPT란 상표명으로 시판중임]; 암프레나비르(141W94)[확장된 접근 프로그램 하에 Glaxo-Wellcome(Research Triangle, NC)로부터 시판중이고 Vertex Pharmaceuticals, Inc.(Cambridge, MA 02139-4211)에 의해 개발중인 비-펩티드 프로테아제 억제제; 상표명 AGENERASE]; 라시나비르(BMS-234475)[Bristol-Myers Squibb로부터 시판중임(Novartis, Basel, Switzerland(CGP-61755)에 의해 최초로 밝혀짐)]; DMP-450[DuPont에 의해 밝혀지고 Triangle Pharmaceuticals에 의해 개발중인 사이클릭 우레아]; BMS-2322623[Bristol-Myers Squibb에 의해 차세대 HIV-1 PI로서 개발중인 아자펩티드]; ABT-378[Abbott에 의해 개발중임]; 및 AG-1549[Shionogi에 의해 밝혀지고(Shionogi #S-1153) Agouron Pharmaceuticals, Inc.에 의해 개발중인 경구적 활성 이미다졸 카바메이트]가 포함된다.
기타 항바이러스제에는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘(Yissum) 프로젝트 제11607호가 포함된다. T-세포 활성화에 관여된 효소인 리보뉴클레오시드 트리포스페이트 리덕타제 억제제인 하이드록시우레아(Droxia)가 NCI에서 발견되었으며, Bristol-Myers Squibb에 의해 개발중이고; 예비임상 연구에서, 이는 디다노신의 활성에 대한 상승 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌으며 스타부딘과 함께 연구되었다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 제EP-0142268호, 다케다(Takeda)의 제EP-0176299호 및 치론(Chiron)의 미국 특허 제RE 33653호, 제4530787호, 제4569790호, 제4604377호, 제4748234호, 제4752585호 및 제4949314호에 기재되어 있고; 치론 코포레이션(Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997)으로부터 PROLEUKIN(알데스루킨)이란 상표명으로, 물로의 재구성 및 희석시 정맥내 주입 또는 피하 투여하기 위한 동결건조형 산제로서 시판중이며; 1일 약 1 내지 약 20밀리온 IU의 피하 용량이 바람직하고; 1일 약 15밀리온 IU의 피하 용량이 보다 바람직하다. IL-12는 제WO 96/25171호에 기재되어 있고 로슈 파마슈티칼즈(Roche Pharmaceuticals) 및 아메리칸 홈 프로덕츠(American Home Products, Madison, NJ 07940)으로부터 시판되며; 1일 약 0.5마이크로그램/kg 내지 약 10마이크로그램/kg의 피하 용량이 바람직하다. 36-아미노산 합성 펩티드인 펜타푸시드(DP-178, T-20)는 듀크(Duke) 대학으로부터, 이러한 듀크 대학과 공동으로 펜타푸시드를 개발하고 있는 트리메리스(Trimeris)에 실시권 허여된 미국 특허 제5,464,933호에 기재되어 있으며, 펜타푸시드는 표적 막에 대한 HIV-1의 융합을 억제시킴으로써 작용한다. 펜타푸시드(3 내지 100mg/일)는 에파비렌츠 및 2 PI와 함께, 삼중 조합 치료법에 의해서 치료되기 어려운 HIV-1 양성 환자에게 연속적 피하 주입 또는 주사로서 투여되는데, 1일 100mg을 사용하는 것이 바람직하다. HIV-1 Vif 단백질을 기본으로 하는 합성 단백질인 이슘 프로젝트 제11607호는 이슘 리서치 디벨롭먼트 캄파니(Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel)에 의해 예비임상 개발중이다. 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드인 리바비린은 ICN 파마슈티칼즈, 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA)로부터 시판되고 있으며, 이의 제조방법 및 제형화에 대해 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항-HIV-1 치료제"는 단독으로 또는 다중 약물 조합 치료법, 특히 HAART 삼중 및 사중 조합 치료법의 일부로서, 사람에서 HIV-1 감염을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀진 항-HIV-1 약물을 의미한다. 전형적인 적합한 공지된 항-HIV-1 치료법에는 (i) 2개의 NRTI, 1개의 PI, 제2의 PI 및 1개의 NNRTI 중에서 선택된 3개 이상의 항-HIV-1 약물, 및 (ii) NNRTI 및 PI 중에서 선택된 2개 이상의 항-HIV-1 약물과 같은 다중 약물 조합 치료법이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 적합한 HAART-다중 약물 조합 치료법에는 (a) 2개의 NRTI와 1개의 PI와 같은 삼중 조합 치료법; 또는 (b) 2개의 NRTI와 1개의 NNRTI; 및 (c) 2개의 NRTI, 1개의 PI 및 제2의 PI, 또는 1개의 NNRTI와 같은 사중 조합 치료법이 포함된다. 투약된 적이 없는 환자의 치료에서는, 삼중 조합 치료법으로 항-HIV-1 치료를 시작하는 것이 바람직하고; PI에 대한 과민 반응을 나타내지 않는 한, 2개의 NRTI와 1개의 PI를 사용하는 것이 바람직하다. 약물 순응도(compliance)가 필수적이다. CD4+ 및 HIV-1-RNA 혈장 수준은 3 내지 6개월 마다 모니터링해야 한다. 바이러스 부하량이 일정 수단에 도달하게 되면, 제4의 약물, 예를 들면, 1개의 PI 또는 1개의 NNRTI를 가할 수 있다. 전형적인 치료법이 추가로 기재되어 있는 다음 표를 참조할 수 있다:
항-HIV-1 다중 약물 조합 치료법
A. 삼중 조합 치료법
1. 2개의 NRTI1 + 1개의 PI2
1. 2개의 NRTI1 + 1개의 NNRTI3
B. 사중 조합 치료법 4
2개의 NRTI + 1개의 PI + 제2의 PI 또는 1개의 NNRTI
C. 대체법: 5
2개의 NRTI1
1개의 NRTI5 + 1개의 PI2
2개의 PI6 + 1개의 NRTI7 또는 NNRTI3
1개의 PI2 + 1개의 NRTI7 또는 1개의 NNRTI3
표에 대한 각주
1. 다음 중의 하나: 지도부딘 + 라미부딘; 지도부딘 + 디다노신; 스타부딘 + 라미부딘; 스타부딘 + 디다노신; 지도부딘 + 잘시타빈.
2. 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 또는 사퀴나비르 연질 겔 캅셀제.
3. 네비라핀 또는 델라비르딘.
4. 문헌[A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187, p 193-197] 및 도 1 + 2 참조.
5. 대체 요법(regimen)은 순응도 문제 또는 독성 때문에 권장된 요법을 취할 수 없는 환자와, 권장된 요법에서 약화되거나 재발되는 환자용이다. 이중 뉴클레오시드 조합은 HIV 내성을 유발시켜 많은 환자에게서 임상적으로 실패하였다.
6. 대부분의 데이타는 사퀴나비르와 리토나비르(각각 400mg 비드)로 수득되었다.
7. 지도부딘, 스타부딘 또는 디다노신.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법을 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾아볼 수 있다.
액상형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 이의 한 가지 예로서, 비경구 주사용물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상형으로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피하적으로 전달될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물이 경구 투여된다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제는 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라, 약 10 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 300mg, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 250mg, 가장 바람직하게는 약 55 내지 약 200mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
사용되는 본 발명의 화합물의 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 하루 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적인 1일 권장 투여 섭생은 약 100mg/일 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 150mg/일 내지 250mg/일, 보다 바람직하게는 약 200mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 NRTI, NNRTI, PI 및 기타 제제의 용량 및 투여 섭생은 환자의 연령, 성별 및 상태, 및 치료받고자 하는 증상의 중증도를 고려하여, 패키지 삽입물 내에서 입증된 용량 및 투여 섭생 측면에서 담당의에 의해 결정되거나 프로토콜에 제시된 바와 같이 결정될 것이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 및 이들 분류 내에는 속하지 않는 다음에 열거된 기타 항바이러스 약물을 포함한다. 항바이러스제의 구체적인 예에는 지도부딘, 라미부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, 로데노신, 네비라핀, 델라비리딘, 에파비렌츠, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-칼라놀리드 A 및 B, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, 암프레나비르, 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드, 이슘 제11607호 및 AG-1549가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, HAART로서 공지된 조합물이 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려된다.
한 가지 이상의 활성제로의 조합 치료를 위해, 활성제가 별개의 투여 제형 내에 존재하는 경우, 이러한 활성제를 별개로 또는 연계해서 투여할 수 있다. 또한, 하나의 제제의 투여는 다른 제제의 투여에 앞서, 동시에 또는 연속해서 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 투여함을 포함하여, 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법은 이러한 질환의 치료에 유용한 한 가지 이상의 제제를 화학식 I의 화합물과 조합하여 투여함을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는, 류마티스성 관절염, 이식조직 및 이식편 대 숙주 질병, 염증성 장 질환 및 다발성 경화증의 치료에 공지된 제제는 다음과 같다:
고형 기관 이식조직 거부 및 이식편 대 숙주 질병: 면역 억제제, 예를 들면, 사이클로스포린 및 인터루킨-10(IL-10), 타크롤리무스, 항림프구 글로불린, OKT-3 항체 및 스테로이드;
염증성 장 질환: IL-10(미국 특허 제5,368,854호 참조), 스테로이드 및 아줄피딘;
류마티스성 관절염: 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스 테로이드 및 미코페놀레이트 모페틸;
다발성 경화증: 인터페론-베타, 인터페론-알파, 및 스테로이드.
본 발명의 HIV-1 치료법의 목표는 HIV-1-RNA 바이러스 부하량을 검지 가능한 한계치 아래로 감소시키는 것이다. 본 발명의 맥락에서 'HIV-1-RNA의 검지 가능한 한계치'는 정량적인 다중-주기 역전사효소 PCR 방법에 의해 측정된 바와 같이, 환자의 혈장 1ml당 약 200개 미만 내지 약 50개 미만의 HIV-1-RNA 복사물이 존재한다는 것을 의미한다. HIV-1-RNA는 바람직하게는, 앰플리코르(Amplicor)-1 모니터 1.5(Roche Diagnsotics로부터 입수 가능함) 또는 뉴클리센스(Nuclisens) HIV-1 QT-1의 방법에 의해 본 발명에서 측정된다.
다음 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 CCR5 억제 및 길항 활성을 측정할 수 있다.
CCR5 막 결합 검정:
CCR5 막 결합 검정을 이용하는 고 처리량 스크린은 RANTES 결합의 억제제를 동정해준다. 이러한 검정은 수용체에 대한 천연의 리간드인 RANTES에 결합하는 능력을 지니고 있는 사람 CCR5 케모카인 수용체를 발현하는 NIH 3T3 세포로부터 제조된 막을 이용한다. 96-웰 플레이트 포맷을 사용하여, 막 제제를 화합물의 존재 또는 부재하에서 125I-RANTES와 함께 1시간 동안 항온 배양한다. 화합물을 0.001㎍/ml 내지 1㎍/ml의 범위에 걸쳐 일련으로 희석시키고 3회 시험하였다. 유리 섬유 필터를 통하여 반응 칵테일을 수거하고, 철저히 세척한다. 반복된 각 실험에 대한 총 산정치를 평균내고, 데이타는 총 125I-RANTES 결합의 50%를 억제시키는데 요구되는 농도로서 보고되었다. 이러한 막 결합 검정에서 강력한 활성을 나타내는 화합물을 대상으로 하여, 2차 세포-이용 HIV-1 유입 및 복제 검정에서 추가로 확인하였다.
HIV-1 유입 검정:
HIV-1의 NL4-3 균주[엔벨로프(envelope) 유전자를 돌연변이시키고 루시퍼라제 리포터 플라스미드를 도입함으로써 변형시킴]를 암호화하는 플라스미드를, 문헌[참조: Connor et al., Virology, 206 (1995), p.935-944]에 기재된 바와 같은 몇몇 HIV-1 엔벨로프 유전자 중의 하나를 암호화하는 플라스미드와 함께 형질감염으로써, 복제 결함있는 HIV-1 리포터 비리온을 생성시킨다. 이러한 두 플라스미드를 인산칼슘 침전법에 의해 형질감염시킨 후, 3일째 되는 날에 바이러스성 상등액을 수거하고 기능성 바이러스 역가를 결정한다. 이어서, 이들 스톡을 사용하여, 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 예비항온 배양시킨 바 있는 케모카인 수용체 CCR5와 CD4를 안정하게 발현하는 U87 세포를 감염시킨다. 감염을 37℃에서 2시간 동안 수행하고, 세포를 세척한 다음, 배지를, 화합물을 함유하는 신선한 배지로 대체시킨다. 이 세포를 3일 동안 항온 배양하고, 용해시킨 다음, 루시퍼라제 활성을 측정한다. 결과는 대조군 배양물에서 루시퍼라제 활성의 50%를 억제시키는데 요구되는 화합물의 농도로서 보고된다.
HIV-1 복제 검정:
당해 검정은 1차 HIV-1 균주의 감염을 차단시키는 항-CCR5 화합물의 효과를 결정하기 위해 1차 말초 혈액 단핵 세포 또는 안정한 U87-CCR5 세포주를 사용한다. 1차 임파구를 정상적인 건강한 공여자로부터 정제하고, 감염시키기 3일전에 PHA 및 IL-2로 시험관내에서 자극시킨다. 96-웰 플레이트 포맷을 이용하여, 세포를 37℃에서 1시간 동안 약물로 예비처리한 다음, M-친화성 HIV-1 분리물로 감염시킨다. 감염시킨 후, 세포를 세척하여 잔류성 접종물을 제거하고, 화합물의 존재하에서 4일 동안 배양한다. 배양 상등액을 수거하고, 바이러스성 p24 항원 농도를 측정함으로써 바이러스성 복제를 측정하였다.
칼슘 유입 검정(calcium flux assay):
화합물 또는 천연 CCR5 리간드를 첨가하기 이전에, HIV 보조-수용체 CCR5를 발현하는 세포에 칼슘 민감성 염료를 첨가한다. 효능제 특성을 지닌 화합물은 상기 세포에서 칼슘 유입 시그날을 유도하는 반면, 본 발명의 화합물은 스스로는 시그날링을 유도하지 않지만 천연 리간드 RANTES에 의한 시그날링을 차단시킬 수 있는 화합물로서 동정된다.
GTPγS 결합 검정(2차 막 결합 검정):
GTPγS 결합 검정은 CCR5 리간드에 의한 수용체 활성화를 측정해준다. 당해 검정은 적당한 리간드에 의한 수용체 활성화 결과로서 일어나는, 수용체 커플링된 G-단백질에 대한 35S 표지된-GTP의 결합을 측정해준다. 당해 검정에서, CCR5 리간드인 RANTES를 CCR5 발현 세포로부터의 막과 함께 항온 배양하고, 결합된 35S 표지 에 대해 검정함으로써 수용체 활성화(또는 결합)에 대한 결합을 측정한다. 이 검정은, 화합물이 수용체의 활성화를 유도함으로써 효능제 특징을 나타내는지 아니면 경쟁적 또는 비-경쟁적 방식으로 RANTES 결합 억제를 측정함으로써 길항제 특징을 나타내는지를 정량적으로 결정해준다.
화학주성 검정:
화학주성 검정은 시험 화합물의 효능제 대 길항제 성질을 특징으로 하는 기능성 검정이다. 당해 검정은 시험 화합물 또는 천연 리간드(즉, RANTES, MIP-1β)에 반응하여 막을 가로질러 이동하는, 사람 CCR5을 발현하는 비-유착성 뮤린 세포주(BaF-550)의 능력을 측정해준다. 세포는 투과성 막을 가로질러 효능제 활성을 지닌 화합물 쪽으로 이동한다. 길항제인 화합물은 화학주성을 유도하지 못할 뿐만 아니라 공지된 CCR5 리간드에 반응하여 세포 이동을 억제시킬 수도 있다.
루시퍼라제 복제 검정:
HIV-1 ADA, YU-2 또는 HxB의 Bgl II 단편(ADA-Luc-FL, YU-2-Luc-FL 및 HxB-Luc-FL)로 대체된 gp 120 V-3 루프를 갖는 HIV-1 pNL-4-Luc의 완전한 길이의 게 놈을 암호화하는 플라스미드를 공급원[Dr. Susan Pontow(Washington University, St. Louis MO)]로부터 입수한다. 슈퍼펙트(Superfect; Qiagen) 또는 미루스(Mirus) 형질감염 시약을 사용하여 플라스미드를 293T 세포 내로 형질감염시킴으로써, 복제-적격한 루시퍼라제 리포터 바이러스 스톡을 생성시킨다. 형질감염시킨지 48시간 후에 바이러스 스톡을 수집하고, U-87-CCR5 또는 CXCR4 세포 상에서의 루시퍼라제 생성에 대해 역가 측정한다. U87-CD4-CCR5 세포(104/웰)를 96-웰 세포 배양 플레이트에 도말하고, 밤새 항온 배양한다. 배지를 꺼내고, 이를 50㎕의 신선한 배양 배지(DMEM, 10% FCS), 및 배양 배지 중에 희석된 50㎕의 화합물로 대체시킨다. 세포를 화합물과 함께 37℃에서 1시간 동안 항온 배양한다. 이로써 생성된 상등액을 제거하고, 화합물을 함유하는 배지 20㎕로 대체시키며, 37℃에서 3 내지 4시간 동안 등용적의 희석되거나 희석되지 않은 바이러스 스톡으로 감염시킨다. 세포를 DMEM으로 1회 세척하고, 화합물을 함유하는 배지 200㎕를 가한다. 이 배양물을 3일 동안 항온 배양하고, 세포를 루시퍼라제 용해 완충액(Promega, Madison, WI)에 용해시키고, 임물론 플레이트(Immulon plate, Dynex Technologies, Chantilly VA)에 옮긴다. 등용적의 루시퍼라제 기질(Promega, Madison, WI)을 용해물에 가하고, 상기 플레이트를 왈락 루미노미터(Wallac Luminometer)로 즉시 판독한다. GraphPad PRISM 소프트웨어를 이용하여 50% 및 90% 억제 농도를 측정한다.
본 발명에 유용한 화합물은 다음 제조 실시예에 의해 예시되는데, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위 내에 속하는 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조가 당업자에게는 명백할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 과정에 의해 또는 다음 실시예 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 제조 반응식 및 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위 내에 속하는 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조가 당업자에게는 명백할 수 있다.
실시예 1
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 B의 화합물은 미국 특허 제6,900,211호에 요약된 유사한 과정에 따라 제조하였다.
피리미딘 산은 미국 특허 제6,391,865호에 요약된 실시예 23C 단계 1 및 2에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112008066762469-PCT00005
피페리딘 A(94mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(73mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(51mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.1mL)을 CH2Cl2에 용해시키고 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로건조시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 예비 박층 크로마토그래피(10/1 아세톤/헥산, SiO2)를 통해 정제하여 화학식 I의 화합물 43mg(36%)을 무 색 오일로서 수득하였다. HRMS 계산치(MH+): 643.3442; 실측치: 643.3448.
화학식 I의 화합물은 상기한 화학식 A의 화합물의 주요 대사산물이다. 이것은 화학식 A의 화합물을 투여한 후 사람에서의 최초 연구(first-in-man study)로부터의 임상 샘플에서 검지되었다. 화학식 A의 화합물의 주요 대사산물인 화학식 I의 화합물은 추가의 신속한 대사에 덜 영향을 받는다.
화학식 A의 화합물 및 이의 활성 N-옥사이드 대사산물인 화학식 I의 화합물의 항바이러스 효능은 1차 R5 HIV 1 임상 분리물로 감염된 사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서의 바이러스 복제의 억제도에 의해 결정하였다. 그 결과, 화학식 I의 화합물의 시험관내 효능은 화학식 A의 화합물의 대략 1/8이며, 중간 IC50 값은 각각 8.0 및 1.0nM인 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 시험관내 효능은 중간 IC50 값이 7.5nM인 CCR5 길항제 SCH-417690(Vicriviroc, 현재 단계 II 개발중임, 아래에 구조 참조)과 유사하다.
사람 상승 단일 용량 연구에서, 화학식 A의 화합물에 대한 화학식 I의 화합물의 혈장 수준을, 화학식 A의 화합물을 경구 투여한지 2, 8 및 24시간 후에 채취한 혈액 샘플에서 평가하였다. LC-MS/MS 검출을 사용한 조직내 대사산물 프로파일링 방법(in-house metabolite profiling method)이 이러한 평가를 위해 사용되었다. 사람 혈장에서의 화학식 I의 화합물의 정성 평가를 기초로 하여, 화학식 I의 화합물의 농도가 사람 혈장에서 화학식 A의 화합물의 3배 이하인 것으로 산출되었다(도 5 참조). 이것은 놀랍고도 예측치 못한 결과로 간주된다.
CCR5 억제제 화합물의 정상 최저 혈장 농도가 바이러스 억제와 상관성이 있는 것으로 이미 나타나 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 화학식 A의 화합물의 베실레이트를 50mg 1회 2일 투여한 후의 화학식 I의 화합물의 산출된 최저 수준은 대략 20nM, 또는 시험관내 EC50 농도의 2.5배 이상이다. 추가로, 화학식 A의 화합물의 베실레이트를 50mg 1회 2일 투여한 후의 화학식 A의 화합물과 화학식 I의 화합물의 조합된 최저 수준도 양호한 효능을 제공하며, ≥ 1.0 log의 바이러스 부하량에서의 산출된 저하량을 나타낸다. 이러한 산출은 또 다른 CCR5 억제제, 즉 SCH-417690(Vicriviroc)(미국 특허 제6,391,865호 참조)로도 공지되어 있는 화합물:
Figure 112008066762469-PCT00006
에 대해 이용 가능한 14일 농도-효과 관계 및 SCH-417690에 대한 화학식 A의 화합물과 화학식 I의 화합물의 시험관내 효능을 기초로 하였다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.
본원에 인용된 각각의 참조문헌(허여된 특허, 특허 출원, 저널 등 포함)은 모든 목적들을 위하여 전문이 본원에 참고로 인용된다.

Claims (10)

  1. 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112008066762469-PCT00007
  2. 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 사람 면역결핍증 바이러스의 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제 또는 사람 면역결핍증 바이러스 치료에 유용한 기타의 제제를 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르와 함께 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 항바이러스제가 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항바이러스제가 지도부딘, 라미부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, 로데노신, 네비라핀, 델라비리딘, 에파비렌츠, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-칼라놀리드 A 및 B, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, 암프레나비르, 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드, 이슘 제11607호 및 AG-1549로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 하기 질환의 치료가 요구되는 사람에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 고형 기관 이식조직 거부, 이식편 대 숙주 질병, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발성 경화증을 치료하기 위해, 상기 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 제제를 추가로 포함하는 방법.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 한 용기에 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 항바이러스제 또는 사람 면역결핍증 바이러스 치료에 유용한 기타 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별도의 용기에 포함하는, 사람 면역결핍증 바이러스를 치료하기 위하여 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 패키지 내의 별도의 용기들 내에 포함하는 키트.
  10. 환자로부터 입수된 혈장, 뇨, 담즙 또는 대변 샘플에 제1항의 화합물이 존재하는지 여부를 측정하는 단계를 포함하여, 당해 환자가 화학식 A의 화합물을 투여받은 적이 있는지 여부를 측정하는 방법:
    화학식 A
    Figure 112008066762469-PCT00008
KR1020087023186A 2006-02-24 2007-02-22 Ｈｉｖ 치료에 유용한 ｃｃｒ5 길항제 KR20080098541A (ko)

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