CN101426781A - 用于治疗hiv的ccr5拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明在其许多实施方案中，提供了一类作为CCR5受体抑制剂的、具有结构式I的新的化合物(当结构式出现在纸件形式的摘要中时，应该将化学式插在此处)、制备这样的化合物的方法、含一个或更多个这样的化合物的药用组合物、制备含一个或更多个这样的化合物的药物制剂的方法以及使用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善与CCR5关联的一种或多种疾病的方法。本发明还涉及一种或多种本发明化合物与一种或多种抗病毒药或用于治疗人免疫缺陷病毒的其它药物的联合应用。本发明还涉及本发明化合物，单独或与另一个药物联合，在治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症中的应用。

Description

用于治疗HIV的CCR5拮抗剂
发明领域
本发明涉及用作趋化因子受体，尤其是CCR5受体选择性抑制剂的哌啶基哌嗪化合物、含本发明化合物的药用组合物，和使用本发明化合物的治疗方法。本发明还涉及一种或多种发明化合物与一种或多种抗病毒药或用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)的其它药物的组合的应用。本发明还涉及本发明化合物，单独或与另一个药物联合，在治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症中的应用。
发明背景
由HIV，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子引起的全球健康危机是公认的。尽管近期药物治疗学的进步已经成功地减缓了AIDS的进展，但人们仍需要找寻一种更安全、更有效、低花费的方法以控制该病毒。
已有报道，CCR5(CC趋化因子受体5)基因在抵抗HIV感染方面起作用。HIV感染始于病毒通过与细胞受体CD4和次级趋化因子辅助-受体分子的相互作用而附接于靶细胞膜，并通过受感染的细胞在血液及其它组织中复制及扩散来发展。有多种趋化因子受体，但相信亲巨噬细胞的HIV是早期感染中在体内复制的关键致病毒株，HIV进入细胞所需的主要趋化因子受体是CCR5。因此，干扰病毒受体CCR5和HIV之间的相互作用可阻止HIV进入细胞。本发明涉及为CCR5拮抗剂的小分子。
据报道，CCR5受体介导炎症性疾病诸如关节炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、哮喘和变态反应中的细胞转移。这样的受体的抑制剂有望用于治疗这样的疾病以及用于治疗诸如炎性肠道疾病、多发性硬化症、实体器官移植排斥和移植物抗宿主疾病的其它炎症性疾病或病症。
作为用于治疗诸如阿尔茨海默病等认知障碍的毒蕈碱拮抗剂哌啶衍生物，在美国专利号5,883,096、6,037,352、5,889,006、5,952,349，和5,977,138中公开。
用作CCR5受体拮抗剂的化合物，在美国专利号6,387,930；6,720,325；6,602,885和6,391,865中、在PCT申请号WO 2000/66558、WO 2000/66559、WO 02/079194、WO 03/69252、WO 03/020716、WO04/056770、欧洲专利申请号EP1421075和US专利申请号US2004/0092745和US 2004/0092551以及于2003年11月3日提交的美国临时申请序号60/516,954中公开。
美国专利第6,720,325号公开了下式化合物
Figure A200780014520D00051
及其作为用于治疗AIDS的CCR5拮抗剂的用途。
2002年10月17日公布的PCT申请号WO 2002/081449(R.Albert等)公开了某些用作趋化因子受体抑制剂的联哌啶基衍生物。
A-M.Vandamme等，抗病毒化学和化疗(Antiviral Chemistry & Chemotherapy)，9：187-203(1998)公开了当前临床治疗人类HIV-1感染方法，包括至少三种药物联合或所谓的高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)。HAART涉及核苷逆转录酶抑制剂(“NRTI”)、非核苷逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)和HIV蛋白酶抑制剂(“PI”)的各种组合。在非药物顺应性患者中，HAART可有效地减少死亡率及减缓HIV-1至AIDS的发展。然而，这些多药物疗法并不消除HIV-1且长期治疗通常导致多抗药性。仍需优先考虑研发可提供更佳HIV-1治疗的新的药物疗法。
发明概述
本发明提供一种作为CCR5受体拮抗剂的新的化合物、制备此化合物的方法、含有此化合物的药用组合物及使用此化合物治疗、预防或改善一种或多种与CCR5受体相关的疾病的方法。
本发明的一个方面涉及纯净或分离形式的、由结构式I表示的化合物
Figure A200780014520D00061
式I
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可用作CCR5抑制剂并用于治疗和预防与CCR5受体和人免疫缺陷病毒相关的疾病。
附图说明
图1显示，在对健康男性志愿者一次性口服给予式A化合物(50mg)后于0-24小时人尿中发现式I化合物(m/z 643)是主要的代谢产物。
(M5a/M5b/M5c/M5d是式I化合物的潜在的旋转异构体)
图2显示，在对健康男性志愿者一次性口服给予式A化合物(50mg)后于血浆(2小时)中发现式I化合物(M5a/M5b/M5c/M5d)是主要的代谢产物。
图3显示通过人尿(0-24小时)的LC-MS/MS对式I化合物(M5a/M5b/M5c/M5d)的结构特征鉴定。对应峰值的结构片段如下：
Figure A200780014520D00071
图4显示，在对健康男性志愿者一次性口服给予式A化合物(50mg)后，0-24小时人尿中式I化合物(M5a/M5b/M5c/M5d)的LC-APCI-MS。[M+H-O]+的形成支持如下判断：式I化合物(M5a/M5b/M5c/M5d)是式A化合物的N-氧化物代谢产物(Ramanathan，R.；Su，A.D.Alvarez，N.；Blumenkrantz，N.；Chowdhury，S.K.；Alton，K.B.；PatrickJ.E.“用于区别N-氧化物与羟基化的化合物的液相色谱/质谱方法”(＂Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Methods forDistinguishing N-oxides from Hydroxylated Compounds＂)Anal.Chem.2000，72，1352-1359)。
图5显示，在对健康志愿者一日两次口服给予剂量为50mg的式A化合物的苯磺酸盐后，式A化合物及式I化合物的预计平均稳态血浆浓度。
图6显示，在一日两次给予剂量为50mg的式A化合物的苯磺酸盐后，式I化合物的预计波谷水平将为约20nM，或为体外EC50浓度的2.5倍。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了如上描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个实施方案提供确定患者是否已经给予式A化合物的方法，
式A
该方法包括确定得自患者的血浆、尿液、胆汁、粪便样本是否显示存在权利要求1的化合物的步骤。
除非另有所指，应理解如上文和本公开通篇所用的下列术语具有以下含义：
“患者”包括人类及动物。
“哺乳动物”意指人类及其它哺乳动物。
用于化合物的术语“分离的”或“分离的形式”是指所述化合物在自合成过程或天然来源或其组合分离后的物理状态。用于化合物的术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离和纯化形式”是指该化合物自本文所描述的或为本领域技术人员熟悉的一种或多种纯化方法，以足够纯度获得后的物理状态，该纯度可通过本文所描述的或为本领域技术人员熟悉的标准分析技术来鉴定。
也应注意到，对于本文的文字说明、流程、实施例及表格中的任何具有不饱和化合价的碳原子以及杂原子，均假定其具有足够氢原子数目以使化合价达到饱和。
当化合物中官能团被称为“保护的”时，此意指该基团是呈经修饰的形式，以避免当该化合物参与反应时在受保护位置上发生不期望的副反应。适宜保护基团可为本领域一般技术人员所知，以及可参照标准教科书，例如T.W.Greene等，有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in organic合成)(1991)，Wiley，New York)得知。
当任一变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任一构成或式I中出现一次以上时，则其每次出现的定义独立于其在所有其它出现时的定义。
本文所用术语“组合物”意欲包括含特定量的特定成分的产物以及任何由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的产物。
本文还预期包括本发明化合物的前药及溶剂合物。本文所用术语“前药”指为药物前体的化合物，当将其在给予患者后，经过代谢过程或化学过程发生化学转变，生成式I的化合物或其盐和/或溶剂合物。关于前药的论述参见T.Higuchi及V.Stella，作为新的传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)(1987)14，A.C.S.研讨会丛书(Symposium Series)及于药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche，编辑，美国制药协会和Pergamon出版社(American Pharmaceutical Association and PergamonPress)，两者皆通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合及共价键合(包括氢键)。在某些状况下，溶剂合物能够离析，例如当一个或多个溶剂分子结合到晶状固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相及可分离的溶剂合物。适宜溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。
“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“有效治疗量”意欲阐述可有效抑制上述疾病进而产生期望的治疗、改善、抑制或预防效应的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成也在本发明范围内的盐。应理解，除非另有说明，否则本文所提及式I化合物包括其盐。本文所用术语“盐(类)”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分，诸如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，诸如，但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，且其包含于本文所用术语“盐”内。优选的是药学上可接受(即，无毒，生理学上可接受)的盐，但也可使用其它盐。例如，可通过使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在一种诸如可使盐沉淀析出的介质中或在水性介质中反应，继而用冻干法来形成式I化合物的盐。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，通常被视为适用于自碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸在下列文献中讨论，例如，P.Stahl等，CamilleG.(编辑)“药用盐手册：性质、选择与用途(Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use)”。(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，“药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)”(1996)，Academic Press(学术出版社)，纽约；及“橙皮书(The OrangeBook)”(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)中。这些公开内容均以引用的方式并入本文中。
碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂及钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐及镁盐)、有机碱(例如，有机胺，诸如二环己基胺、叔-丁基胺)的盐及氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。可使用诸如下列试剂使含氮碱性基团季胺化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯及硫酸二丁基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基及苯乙基的溴化物)及其它。
所有此类酸性盐及碱性盐欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，且所有酸性盐及碱性盐被视为等效于可用于本发明的相应化合物的游离形式。
本发明化合物还可作为溶剂合物存在或任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是众所周知的。因此，例如M.Caira等，J.PharmaceuticalSci.，93(3)，601-611(2004)阐述了在乙酸乙酯中以及自水制备抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备阐述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；及A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型非限制性方法包括，在高于环境温度下，将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足够形成晶体的速率将该溶液冷却，随后通过标准方法分离该晶体。分析技术如I.R.光谱学显示作为溶剂合物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
式I化合物及其盐、溶剂合物及前药可以其互变异构体形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。本文包括预期作为本发明的一部分的所有这样的互变异构形式。
本发明化合物(包括该化合物的那些盐、溶剂合物、酯及前药以及该前药的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、旋光异构体等)，例如因各取代基上不对称碳原子而可存在的那些异构体，包括对映异构形式(其在即使不含不对称碳原子时也可存在)、旋转异构体形式、阻转异构体形式及非对映异构体形式，均期望包括于本发明的范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基及3-吡啶基)也包括在本发明的范围内。本发明化合物的单个立体异构体可例如，实质上不含其它异构体，或者可，例如作为外消旋体，或与所有其它立体异构体或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，如由IUPAC 1974推荐标准(Recommendations)所界定的。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用，欲等同应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋替或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明欲包含式I化合物的多晶型形式及式I化合物的盐、溶剂合物、酯及前药的多晶型形式。
式I化合物可用作CCR5抑制剂及用于治疗和预防与CCR5及人免疫缺陷病毒相关的疾病。其可用于治疗、预防和/或减轻诸如例如下列疾病：获得性免疫缺陷综合征(＂AIDS＂)、实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症。因此，本发明的一方面是涉及包含式I化合物的、用于治疗HIV的药用组合物。
本发明的另一方面涉及治疗人免疫缺陷病毒的方法，其包括给予需要此治疗的患者有效治疗量的式I化合物。本发明的另一方面是涉及治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症的方法，其包括给予需要此治疗的患者有效治疗量的式I化合物。
本发明的又一方面涉及治疗人免疫缺陷病毒的方法，其包括联合给予需要此治疗的患者式I化合物与一种或多种抗病毒药或用于此治疗的其它药物。本发明的还一方面涉及治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘或变态反应的方法，其包括联合给予需要此治疗的患者式I化合物与一种或多种抗病毒药或用于此治疗的其它药物。CCR5与是该组合药物的组分的抗病毒药或其它药物可以以单一剂型给予或分开给予。
本发明也构思一种包含各活性成分的分开的剂型的药剂盒。因此，本发明提供一种在单一包装的各容器中包含可联合用于治疗人免疫缺陷病毒的不同药用组合物的药剂盒，其在一个容器中包含一种含有在药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物，而在另外的分开容器中包含一种或多种含有在药学上可接受的载体中的、有效量的抗病毒药或用于治疗人免疫缺陷病毒的其它药物的药用组合物。
这样的组合药物的非限制性实例，包括核苷及核苷酸逆转录酶抑制剂(＂NRTI＂)、非核苷逆转录酶抑制剂(＂NNRTI＂)、蛋白酶抑制剂(＂PI＂)、其它抗病毒药、抗-HIV治疗剂等。
本文所用术语“核苷及核苷酸逆转录酶抑制剂”意指可抑制HIV-1逆转录酶(可催化病毒基因组HIV-1RNA转化成前病毒HIV-1DNA的酶)活性的核苷及核苷酸及其类似物。
典型适宜的NRTI包括：齐多夫定(AZT)，可以商品名称RETROVIR自Glaxo-Wellcome公司(Research Triangle，NC 27709)获得；去羟肌苷(ddI)，可以商品名称VIDEX自Bristol-Myers Squibb公司(Princeton，NJ 08543)获得；扎西他滨(ddC)，可以商品名称HIVID自Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110获得；司他夫定(d4T)，可以商品名称ZERIT自Bristol-Myers Squibb公司(Princeton，NJ 08543)获得；拉米夫定(3TC)，可以商品名称EPIVIR自Glaxo-WellcomeResearch Triangle，NC 27709获得；阿巴卡韦(1592U89)，于WO96/30025中公开，并可以商品名称ZIAGEN自Glaxo-WellcomeResearch Triangle，NC 27709获得；阿德福韦二匹伏酯[双-(POM)-PMEA]，可以商品名称PREVON自Gilead Sciences，FosterCity，CA 94404获得；洛布卡韦(BMS-180194)，一种于EP-0358154和EP-0736533中公开，并由Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543开发的核苷酸逆转录酶抑制剂；BCH-10652，一种由Biochem Pharma，Laval，Quebec H7V，4A7(加拿大)开发的逆转录酶抑制剂(呈BCH-10618与BCH-10619的外消旋混合物形式)；恩曲他滨[(-)-FTC]，由Emory大学以Emory大学美国专利第5,814,639号予以批准并正由Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707开发；β-L-FD4(也称作β-L-D4C且名称为β-L-2′，3′-二脱氧-5-氟-胞嘧啶核苷)，由耶鲁大学许可Vion Pharmaceuticals，New Haven CT 06511；DAPD，嘌呤核苷，(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊环，于EP 0656778中公开并由Emory大学及乔治亚大学许可Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707；及罗德腺苷(lodenosine)(FddA)，9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏型-呋喃戊糖基)腺嘌呤，一种酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂，由NIH公开并由U.S.Bioscience公司(WestConshohocken，PA 19428)开发。
本文所用术语“非核苷逆转录酶抑制剂”意指可抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷类。
典型适宜的NNRTI包括：奈韦拉平(BI-RG-587)，可以商品名称VIRAMUNE自Boehringer Ingelheim(Roxane Laboratories的生产商)，Columbus，OH 43216获得；地拉韦啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)，可以商品名称RESCRIPTOR自Pharmacia & Upjohn Co.，Bridgewater NJ 08807获得；依法韦仑(efavirenz)(DMP-266)，一种于WO94/03440中公开并可以商品名称SUSTIVA自DuPontPharmaceutical公司(Wilmington，DE 19880-0723)获得的苯并嗪-2-酮；PNU-142721，一种由Pharmacia和Upjohn，Bridgewater NJ 08807开发的呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；AG-1549(以前为Shionogi #S-1153)；碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯，于WO 96/10019中公开并由AgouronPharmaceuticals公司(LaJolla CA 92037-1020)临床开发；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)，由Mitsubishi Chemical公司发现并由Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707开发；及(+)-红厚壳素植物提取物A(NSC-675451)和B，于NIH美国专利第5,489,697号中公开的香豆素衍生物，特许给予Med Chem Research与Vita-Invest共同开发作为可经口给药的产品的(+)红厚壳素植物提取物A。
本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”意指HIV-1蛋白酶的抑制剂，所述酶是一种将病毒多蛋白前体(例如，病毒GAG和GAG Pol多蛋白)经蛋白水解方式裂解为发现于感染性HIV-1中的各功能性蛋白质所需的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构的、高分子量(7600道尔顿)的及基本肽特征的化合物，例如，CRIXIVAN(可自Merck获得)以及非肽蛋白酶抑制剂，例如，VIRACEPT(可自Agouron获得)。
典型适宜的PI包括：沙喹那韦(saquinavir)(Ro 31-8959)，可以商品名INVIRASE的硬明胶胶囊形式获得)及以商品名FORTOVASE的软明胶胶囊形式获得)，自Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199获得；利托那韦(ABT-538)，商品名称NORVIR，自Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064获得；茚地那韦(MK-639)，商品名称CRIXIVAN，自Merck公司，West Point，PA 19486-0004获得；奈非那韦(nelfnavir)(AG-1343)，商品名称VIRACEPT，自Agouron Pharmaceuticals公司(LaJolla CA 92037-1020)获得；氨普那韦(141W94)，商品名称为AGENERASE，一种由Vertex Pharmaceuticals公司(Cambridge，MA 02139-4211)开发并可自Glaxo-Wellcome，Research Triangle，NC在扩展通路计划下获得的非肽蛋白酶抑制剂；拉西那韦(BMS-234475)，可自Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ08543获得(最初由瑞士Novartis(Basel，Switzerland)发现(CGP-61755))；DMP-450，一种由Dupont发现并由TrianglePharmaceuticals开发的环状脲；BMS-2322623，一种作为第二代HIV-1PI，由Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543开发的氮杂肽(azapeptide)；ABT-378，由Abbott，Abbott Park，IL 60064开发；和AG-1549，由Shionogi(Shionogi#S-1153)发现并由AgouronPharmaceuticals，Inc.(LaJolla CA 92037-1020)开发的口服活性咪唑氨基甲酸酯。
其它抗病毒药包括：羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)及Yissum项目号11607。羟基脲(Droxia)，一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，该酶参与T-细胞激活，发现于NCI处且其由Bristol-Myers Squibb开发；在临床前研究中，其已显示对去羟肌苷活性具有协同作用，且已经将其与司他夫定一起研究。IL-2于AjinomotoEP-0142268、Takeda EP-0176299及Chiron美国专利第RE33653号、第4530787号、第4569790号、第4604377号、第4748234号、第4752585号和第4949314号中公开，且其作为一种适于静脉注射或经皮下的冻干粉针剂，在给药时重新构成并用水稀释，以商品名称PROLEUKIN(阿地白介素)，自Chiron公司(Emeryville，CA 94608-2997)获得；经皮下给药时优选剂量为约1,000,000至约20,000,000IU/天；经皮下给药时更优选剂量为约15,000,000IU/天。IL-12于WO96/25171中公开，且其可自Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199及AmericanHome Products，Madison，NJ 07940获得；经皮下给药时优选剂量为约0.5微克/公斤/天至约10微克/公斤/天。喷他夫西(DP-178，T-20)(一种36个氨基酸的合成肽)，于由Duke大学授权给予与Duke大学联合开发喷他夫西的Trimeris的美国专利第5,464,933号中公开；喷他夫西通过抑制HIV-1与靶膜融合来发挥作用。对接受三重联合疗法难以治疗的HIV-1阳性患者，给予作为连续皮下输注剂或注射剂的喷他夫西(3-100mg/天)以及依法韦仑和2种PI；优选剂量为100mg/天。Yissum项目号11607，一种基于HIV-1Vif蛋白质的合成蛋白质，由YissumResearch Development公司，Jerusalem 91042(以色列)实施临床前开发。利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)可自ICNPharmaceuticals公司(Costa Mesa，CA)获得；其制备及调配于美国专利第4,211,771号中阐述。
本文所用术语“抗-HIV-1疗法”意指可单独或作为多种药物联合疗法(尤其是HAART三重和四重联合疗法)的一部分用于治疗人类HIV-1感染的任何抗-HIV-1药物。典型适宜的已知抗-HIV-1疗法包括，但不限于多重药物的联合疗法，诸如(i)至少三个选自下列的抗-HIV-1药物：2个NRTI、1个PI、另一个PI及一个NNRTI；和(ii)至少2个选自NNRTI及PI的抗-HIV-1药物。典型适宜的HAART-多种药物联合治疗包括：
(a)三联疗法，诸如，2个NRTI及1个PI；或(b)2个NRTI及1个NNRTI；及(c)四联疗法，例如2个NRTI、1个PI及第2个PI或1个NNRTI。在治疗未曾接受治疗的患者时，优选使用三联疗法开始抗-HIV-1治疗；除非对PI不耐受，否则优选使用2个NRTI及1个PI。药物的顺应性是极为重要的。应每3-6个月监测CD4+及HIV-1-RNA血浆水平。若病毒负荷是稳定的，则可加入第4个药物，例如，1个PI或1个NNRTI。参见下表，其中进一步描述典型疗法：
抗-HIV-1多重药物的联合疗法
A.三联疗法
1.2个NRTIs1+1个PI2
2.2个NRTIs1+1个NNRTI3
B.四联疗法 4
2个NRTIs+1个PI+第2个PI或1个NNRTI
C.替代方案： 5
2个NRTI1
1个NRTI5+1个PI2
2个PIs6+1个NRTI7或NNRTI3
1个PI2+1个NRTI7+1个NNRTI3
对上表的注释
1.下列联合中的一种：齐多夫定+拉米夫定；齐多夫定+去羟肌苷；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+去羟肌苷；齐多夫定+扎西他滨(alcitabine)
2.茚地那韦、奈非那韦、利托那韦或沙奎那韦软明胶胶囊。
3.奈韦拉平或地拉韦啶。
4.参见A-M.Vandamne等抗病毒化学与化疗(AntiviralChemistry & Chemotherapy)9：187第193-197页和图1+2。
5.替代方案是用于因顺应性问题或毒性而不能耐受推荐方案的患者，以及那些经推荐方案治疗后失败或复发的患者。双重核苷联合可导致许多患者出现HIV抗性及临床失败。
6.大部分数据是用沙喹那韦及利托那韦(各为400mg，每日2次)获得的。
7.齐多夫定、司他夫定或去羟肌苷。
为了从本发明所描述的化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载体可或者为固体或为液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂及栓剂。散剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适宜的固体载体为本领域所知，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、食糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂及胶囊剂可作为适于口服的固体剂型使用。药学上可接受的载体的实例及制备各种组合物的方法可于A.Gennaro(ed)，《Remington′s药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，(1990)，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂及乳剂。液体形式制剂的实例包括，但不限于用于胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液剂，或者可加入甜味剂及遮光剂的口服溶液剂、悬浮剂及乳剂。液体形式制剂也包括经鼻给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末状固体，其可与药学上可接受的载体(诸如，惰性压缩气体(如氮气)组合。
本发明也意欲包括其在即将使用前转变为适于经口服用或非经肠给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、悬浮剂及乳剂。
本发明化合物也可经透皮传递。透皮组合物可采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并可包含于本领域中为达该目的而常规使用的基质或储库型经皮贴剂中。
也可经皮下递送本发明化合物。
优选地，该化合物以口服形式给药。
优选地，该药物制剂采用单位剂型。在此形式中，将此制剂分成含有有效治疗量的式I化合物的、适宜大小的剂量单位。
依据具体的应用不同，制剂的单位剂量中活性化合物的量可以变化，或在自约10mg至约500mg，优选自约25mg至约300mg，更优选自约50mg至约250mg且最优选自约55mg至约200mg之间调整。
所用本发明化合物的实际剂量可视患者的需求及所治疗病况的严重程度不同而异。本领域技术人员可确定用于具体情形的适当剂量方案。为了方便起见，可将总日剂量分成若干份并按照需要在一天内分次给予。
临床主治医师在考虑诸如患者年龄、病情及体格以及欲治疗症状的严重程度等诸因素加以判断后，可调整本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药剂量及频率。典型的口服给药推荐日剂量方案可介于约100mg/天至约300mg/天之间，优选为150mg/天至250mg/天，更优选为约200mg/天，分两次至四次给药。
临床医师可参照使用包装盒插页中或如试验方案(protocols)中所提出的批准剂量及剂量方案，在考虑了患者年龄、性别和状况以及所治疗病症的严重程度后，确定与本发明化合物联合使用的NRTI、NNRTI、PI及其它药物的剂量及给药方案。
预期与本发明化合物联合使用的抗病毒药，包括核苷及核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和不属于这些类别的下文所列的其它抗病毒药物。抗病毒药的具体实例包括，但不限于齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦、BCH-10652、恩曲他滨、β-L-FD4、DAPD、罗德腺苷、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-红厚壳素植物提取物A和B、沙喹那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、拉西那韦、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、氨普那韦、羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西、Yissum编号11607及AG-1549。特别地，称作HAART的联合预期与本发明化合物联合使用。
对于使用1个以上活性药物的联合治疗(其中各活性药物以不同剂型呈现)而言，可分别或一起给予所述活性药物。另外，一个成分可在给予另一药物之前、同时或之后给予。
本发明的另一方面提供一种治疗下列疾病的方法：实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症，所述方法包括给予需要此治疗的患者以有效治疗量的式I化合物，优选与一种或多种药学上可接受的载体组合。在另一实施方案中，用于治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病或多发性硬化症的方法，还包括与式I化合物联合给予一个或多个用于治疗所述疾病的其它药物。
已知可与本发明化合物联合给予，治疗类风湿性关节炎、移植及移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病及多发性硬化症的药物如下：
实体器官移植排斥和移植物抗宿主疾病：免疫抑制剂，诸如环孢素和介白素-10(IL-10)、他克莫司、抗淋巴细胞球蛋白、OKT-3抗体及类固醇；
炎性肠道疾病：IL-10(参见美国专利US 5,368,854)、类固醇和柳氮磺胺吡啶(azulfidine)；
类风湿性关节炎：氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、类固醇和麦考酚酸吗乙酯；
多发性硬化症：干扰素-β、干扰素-α和类固醇。
本发明的HIV-1疗法的目标是，将HIV-1-RNA病毒负荷减低至可检测限以下。本发明的上下文中的“HIV-1-RNA的可检测限”意指通过定量的、多循环逆转录酶PCR方法检测得的患者的每毫升血浆中有低于约200至低于约50拷贝的HIV-1-RNA。在本发明中优选通过Amplicor-1 Monitor 1.5(可自Roche Diagnsotics获得)的方法或Nuclisens HIV-1 QT-1的方法检测HIV-1-RNA。
下列测试可用于测定本发明化合物的CCR5抑制和拮抗活性。
CCR5膜结合试验：
利用CCR5膜结合试验的高通量筛查可确认RANTES结合的抑制剂。此试验利用由表达人类CCR5趋化因子(chemokine)受体的NIH3T3细胞制备的膜，其能够结合RANTES(该受体的天然配体)。使用96-孔格式板，于存在或不存在该化合物的情形下，将膜制备物与125I-RANTES一起孵育1小时。在0.001ug/ml至1ug/ml的宽范围内，对化合物进行系列稀释并按一式三份进行试验。通过玻璃纤维过滤器收获反应混合物(cocktails)，并充分洗涤。取全部重复试验的平均计数，并以抑制总125I-RANTES结合的50％所需的浓度报告数据。可在基于第二代细胞的HIV-1进入及复制试验中进一步对在膜结合试验中具有有效活性的化合物进行特征分析。
HIV-1进入试验：
如Connor等，Virology，206(1995)，第935-944页所述的，通过共转染编码HIV-1的NL4-3毒株的质粒(其已经通过使包膜基因突变和引入荧光素酶受体质粒加以修饰)与编码若干HIV-1包膜基因中的一个的质粒，产生复制缺陷型HIV-1受体病毒体。在通过磷酸钙沉淀转染两种质粒后，在第3天时收获病毒上清液并测定功能病毒滴度。然后，将这样的储备液用于感染稳定表达CD4和趋化因子受体CCR5(其与或不与试验化合物一起预培养)的U87细胞。在37℃下实施感染2小时，洗涤所述细胞并用含有化合物的新新鲜培养基替换原来的培养基。将所述细胞培养3天，溶解细胞并测定荧光素酶活性。以抑制对照培养物中50％的荧光素酶活性所需化合物的浓度来报告结果。
HIV-1复制试验：
此试验使用原代外周血单核细胞或稳定的U87-CCR5细胞系来测定抗-CCR5化合物阻断原初HIV-1毒株的感染效应。自正常的健康供体纯化原代淋巴细胞并在感染前于体外用PHA和IL-2刺激3天。使用96-孔格式板，于37℃下用药物预处理细胞1小时，随后用M-tropicHIV-1分离株感染细胞。在感染后，洗涤所述细胞以去除残留的接种物，并于化合物存在下培养4天。收获培养物上清液并通过测定病毒p24抗原浓度来检测病毒复制。
钙流试验：
在添加化合物或天然CCR5配体前，将表达HIV共受体CCR5的细胞与钙敏染剂一起装入。具有拮抗性质的化合物将在细胞中引发钙流信号，而本发明化合物是作为其自身不引发信号传导但能够通过天然配体RANTES阻断信号传导的化合物加以鉴定。
Figure A200780014520D0022142307QIETU
结合试验(次级膜结合试验)：
结合试验检测受体被CCR5配体激活的程度。此试验可检测35S标记的GTP与偶合G-蛋白的受体间的结合，该结合是因受体受适当配体激活而发生。在此试验中，CCR5配体，RANTES与来自表达CCR5的细胞的膜一起孵育，并通过测试结合的35S标记物来测定受体结合的激活(或结合)。如果化合物通过诱导受体激活呈现激动特性或者通过以竞争或非竞争方式检测RANTES结合的抑制呈现拮抗特性，则可以定量地确定此试验。
趋化性试验：
趋化性试验是一可表现试验化合物的激动剂与拮抗剂特性对比的功能性试验。该试验检测表达人类CCR5(BaF-550)的非粘附性小鼠细胞系因应答试验化合物或天然配体(即，RANTES，MIP-1β)而迁移穿过膜的能力。细胞迁移越过可使具有拮抗活性的化合物渗透过的膜。作为拮抗剂的化合物不仅不能够诱导趋化性，而且能够抑制应答已知CCR5配体的细胞迁移。
荧光素酶复制试验：
编码HIV-1pNL-4-Luc全长基因组的质粒(其中gp 120V-3环由HIV-1ADA、YU-2或HxB的Bgl II片段(ADA-Luc-FL、YU-2-Luc-FL及HxB-Luc-FL)替代)自Dr.Susan Pontow(华盛顿大学，St.Louis MO)获得。通过使用Superfect(Qiagen)或Mirus转染试剂将质粒转染入293T细胞中而产生有复制能力的荧光素酶报告病毒储备液。在转染后48小时收集病毒储备液，并滴定U-87-CCR5或CXCR4细胞上所生成的荧光素酶。将U87-CD4-CCR5细胞(104个/孔)置于96-孔细胞培养板中并培养过夜。移除培养基，并用50μl新鲜培养基(DMEM，10％ FCS)及50μl稀释于培养基中的化合物替代。将细胞与化合物在37℃下一起孵育1小时。移除所得上清液，并用20μl含有化合物的培养基代替，并在37℃下用等体积的经稀释的或未经稀释的病毒储备液感染3-4小时。用DMEM洗涤细胞1次，并加入200μl含有化合物的培养基。将所述培养物孵育3天，将所述细胞在荧光素酶溶胞缓冲液(Promega，Madison，WI)中溶解并转移至Immulon平板(DynexTechnologies，Chantilly VA)上。向溶胞产物中加入等体积的荧光素酶底物(Promega，Madison WI)，并立即在Wallac Luminometer上读板。使用GraphPad PRISM软包测定50％及90％抑制浓度。
用于本发明的化合物通过下列制备实施例加以说明，不应将所述实施例视为对本公开内容的范围的限制。本发明范围内的可替换的其它机制途径及类似结构对本领域技术人员而言可能是显而易见的。
实施例
可通过本领域已知的方法或通过下列实施例中所描述方法制备本发明化合物。不应将下列制备流程及实施例解释为限制本公开内容的范围。本发明范围内的可替换的其它机制途径及类似结构对本领域技术人员而言可能是显而易见的。
实施例1
式I化合物的合成
按照美国专利第6,900,211号中所概述的类似方法制备式B化合物。
如美国专利第6,391,865号中所述，按照实施例23C步骤1及2所概述的方法制备嘧啶酸。
Figure A200780014520D00241
使哌啶A(94mg)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(73mg)、1-羟基苯并三唑(51mg)及二异丙基乙基胺(0.1mL)溶于CH2Cl2中，并在25℃下搅拌19小时。用CH2Cl2稀释该溶液并用1NNaOH(aq.)洗涤。用CH2Cl2萃取水性层并用MgSO4干燥。过滤并浓缩，形成黄色油状物。通过制备型薄层色谱(10/1丙酮/己烷，SiO2)纯化，得到43mg(36％)无色油状式I化合物。HRMS计算值(MH+)：643.3442；实测值：643.3448。
式I化合物是上述式A化合物的主要代谢产物。在给予式A化合物后，测定首次在人体研究的临床样本中的式I化合物。作为式A化合物的主要代谢产物的式A化合物不易再迅速代谢。
通过抑制经原始R5HIV1临床分离株感染的人类外周血单核细胞(PBMCs)中的病毒复制，测定式A化合物及其活性N-氧化物代谢产物(式I化合物)的抗病毒效能。结果表明：式I化合物的体外效能是式A化合物体外效能的约1/8th，中值IC50分别为8.0nM及1.0nM。然而，此体外效能与CCR5拮抗剂SCH-417690(Vicriviroc，现在正处于第II期开发中，参见以下结构)的体外效能类似，所述CCR5拮抗剂SCH-417690的中值IC50为7.5nM。
在人类递增的单剂量研究中，口服给予式A化合物后，评估在第2、8及24小时时所抽取血液样本中式I化合物相对于式A化合物的血浆水平。采用LC-MS/MS检测内部(in-house)代谢物谱的分析方法实施该评估。根据人类血浆中式I化合物的此定量评定，预计人类血浆中式I化合物的浓度为式A化合物浓度的多达3倍(参见图5)。此被视为一个令人感到惊奇且出人意料的结果。
先前已经显示，CCR5抑制剂化合物的稳态波谷血浆浓度与病毒抑制相关。如图6所示，在每日2次给予50mg的化合物A苯磺酸盐后，式I化合物的预计(projected)波谷水平将为约20nM，或较体外EC50浓度大2.5倍。另外，在每日2次给予50mg的化合物A苯磺酸盐的后，式A化合物与式I化合物的合并波谷水平将提供良好功效，其中病毒负荷的预计下降为≥1.0log。此预计是以由另一CCR5抑制剂(即，也称作SCH-417690(Vicriviroc)(参见美国专利第6,391,865号)的如下化合物)获得的14-天浓度-效应关系，
Figure A200780014520D00251
以及相对于SCH-417690的式A化合物和式I化合物体外效能为基础的。
尽管已经结合以上提出的具体实施方案来阐明本发明，其许多备选方案、修饰及变化形式对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。所有这些备选方案、修饰及变化形式均欲落入本发明的精神及范畴内。
出于所有目的，本文所引用各文献(包括已发表的专利、专利申请、期刊文章等)均通过引用全部结合于本文。

Claims (10)

1.纯净及分离形式的式I化合物，
Figure A200780014520C00021
式I
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.药用组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
3.一种治疗人免疫缺陷病毒的方法，其包括给予需要这样治疗的人有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
4.权利要求3的方法，其还包括联合给予一种或多种抗病毒药或用于治疗人免疫缺陷病毒的其它药物以及权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
5.权利要求4的方法，其中所述抗病毒药选自核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。
6.权利要求5的方法，其中所述抗病毒药选自齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦、BCH-10652、恩曲他滨、β-L-FD4、DAPD、罗德腺苷、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-红厚壳素植物提取物A和B、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、拉西那韦、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、氨普那韦、羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西、Yissum No.11607和AG-1549。
7.一种治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症的方法，所述方法包括给予需要这样治疗的人有效治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
8.权利要求7的方法，其用于治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化症，该方法还包括使用一种或多种用于治疗所述疾病的其它药物。
9.一种药剂盒，其包含在单一包装的各分开容器中的用于联合治疗人免疫缺陷病毒的药用组合物，所述药剂盒在一个容器中包含含有在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物，而在分开的容器中包含含有在药学上可接受的载体中的有效量的抗病毒药或用于治疗人免疫缺陷病毒的其它药物的一种或多种药用组合物。
10.一种确定患者是否已经给予式A化合物的方法，
Figure A200780014520C00031
式A
该方法包括确定得自患者的血浆、尿液、胆汁、粪便样本是否显示存在权利要求1的化合物的步骤。
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