JP4769257B2 - ケモカインレセプターのインヒビターとして有用なピペリジニルピペラジン誘導体 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、ケモカインレセプターの選択的インヒビター、特にＣＣＲ５レセプターの選択的インヒビターとして有用であるピペリジニルピペラジン化合物、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および本発明の化合物を使用した処置の方法に関連している。本発明はまた、１つ以上の本発明の化合物と１つ以上の抗ウイルス性因子もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置において有用である他の因子との組み合わせの使用にも関連している。本発明はさらに、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜんそく、アレルギーもしくは多発性硬化症の処置における、本発明の化合物の単独での使用、もしくは別の因子と組み合わせての使用に関連している。

（発明の背景）
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となる因子であるＨＩＶによって引き起こされた世界的規模の健康危機は疑う余地はない。薬物治療における最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅らせるのに成功した一方で、ウイルスを制御するのに、より安全で、より効率的で、より低価である方法を見出す必要性が未だに存在する。

ＣＣＲ５（ＣＣケモカインレセプター５）遺伝子が、ＨＩＶ感染に抵抗する際に役割を果たしていることが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４と二次ケモカインコレセプター分子との相互作用をとおして、そのウイルスが標的細胞膜に結合することにより始まり、そして、血液および他の組織をとおした感染細胞の複製および播種によって進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、インビボでの感染の初期において複製する重要な病原性系統であると考えられているマクロファージ向性ＨＩＶでは、ＨＩＶが細胞内に入るために必要な主要なケモカインレセプターはＣＣＲ５である。ゆえに、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用の妨害は、ＨＩＶの細胞内への侵入をブロックし得る。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関連している。

ＣＣＲ５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜんそくおよびアレルギー）における細胞移転を媒介することが報告されている。このようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置において、および他の炎症性疾患もしくは状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶反応および対宿主性移植片病）の処置において有用であると期待されている。

認知障害（例えば、アルツハイマー病）の処置において有用なムスカリン性アンタゴニストであるピペリジン誘導体は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５内に開示されている。

ＣＣＲ５レセプターアンタゴニストとして有用な化合物は、特許文献６、特許文献７および特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５ならびに特許文献１６および特許文献１７ならびに２００３年１１月３日に出願された米国仮出願第６０／５１６，９５４号内に開示されている。

２００２年１０月１７日に公開された特許文献１８（Ｒ．Ａｌｂｅｒｔら）は、ケモカインレセプターインヒビターとして有用な特定のビピペリジニル誘導体を開示している。

非特許文献１は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床的処置（少なくとも三薬併用もしくはいわゆる高活性抗レトロウイルス療法（「ＨＡＡＲＴ」）を含む）を開示している。ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」）の種々の併用を含む。薬剤投薬を受けたことのない従順な患者において、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＨＩＶ−１からＡＩＤＳへの進行を減じるのに有効である。しかしながら、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を除去せず、長期処置は通常、多剤耐性を引き起こす。よりよいＨＩＶ−１処置を提供する新規な薬剤療法の開発は今も重要である。
米国特許第５，８８３，０９６号明細書 米国特許第６，０３７，３５２号明細書 米国特許第５，８８９，００６号明細書 米国特許第５，９５２，３４９号明細書 米国特許第５，９７７，１３８号明細書 米国特許第６，３８７，９３０号明細書 米国特許第６，６０２，８８５号明細書 米国特許第６，３９１，８６５号明細書 国際公開第２０００／６６５５８号パンフレット 国際公開第２０００／６６５５９号パンフレット 国際公開第０２／０７９１９４号パンフレット 国際公開第０３／６９２５２号パンフレット 国際公開第０３／０２０７１６号パンフレット 国際公開第０４／０５６７７０号パンフレット 欧州特許出願公開第１４２１０７５号明細書 米国特許出願公開第２００４／００９２７４５号明細書 米国特許出願公開第２００４／００９２５５１号明細書 国際公開第２００２／０８１４４９号パンフレット Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９：１８７−２０３（１９９８）

（発明の要旨）
本発明は、ＣＣＲ５レセプターのアンタゴニストとしての新規なクラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、およびＣＣＲ５レセプターに関連する１つ以上の疾患を処置、予防もしくは改善する方法を提供する。

本発明の一つの局面は、構造式ＩＡ：

によって表される化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルに関連しており；ここで：
Ｒ^１は、Ｒ^９−フェニル、Ｒ^９−ピリジル、Ｒ^９−チオフェニル、Ｒ^９−ナフチルおよび

からなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、

からなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレンであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７は、Ｒ^２０Ｏ−、Ｈ_２Ｎ−およびＲ^２０Ｒ^２１Ｎ−からなる群より選択され；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２０は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２１は、Ｈ、アルキル、フルオロ−アルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである。

本発明の別の局面は、単離され、そして精製された形態の、構造式ＩＢ：

によって表される化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルに関連しており；ここで：
Ｒ^１は、Ｒ^９−フェニル、Ｒ^９−ピリジル、Ｒ^９−チオフェニル、Ｒ^９−ナフチルおよび

からなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^１２もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、

からなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである。

式ＩＡもしくは式ＩＢの化合物は、ＣＣＲ５インヒビターとして、そしてＣＣＲ５およびヒト免疫不全ウイルスに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。

（発明の詳細な説明）
一つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＡもしくはＩＢによって表されるピペリジニルピペラジン化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は上記で説明するとおりである。

別の実施形態において、構造式ＩＡでは、
Ｒ^２は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（（Ｃ_３−Ｃ_１０）ｃｙｃｌｏａｌｋｙ（Ｃ_１−Ｃ_６）ｌａｌｋｙｌ−）、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、

からなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７は、Ｒ^２０Ｏ−、Ｈ_２Ｎ−およびＲ^２０Ｒ^２１Ｎ−からなる群より選択され；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２０は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである。

別の実施形態において、構造式ＩＢの化合物では、
Ｒ^２は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（（Ｃ_３−Ｃ_１０）ｃｙｃｌｏａｌｋｙ（Ｃ_１−Ｃ_６）ｌａｌｋｙｌ−）、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、

からなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである。

別の実施形態において、構造式ＩＡもしくはＩＢの化合物では、Ｒ^１は、Ｒ^９−フェニルである。

別の実施形態において、構造式ＩＡもしくはＩＢの化合物では、Ｒ^１は、

である。

別の実施形態において、構造式ＩＡもしくはＩＢでは、Ｒ^１は、

であり、ＺはＣＨであり、そしてＱはＮである。

別の実施形態において、構造式ＩＡもしくはＩＢでは、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−およびＲ^９−アリールからなる群より選択される。

本明細書中で使用される場合、構造式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣは、これらの式中の置換基Ｒ^８の定義以外は、同じである。

上記および本開示にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。

「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。

「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は非置換であり得るか、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)_２、カルボキシ、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。適用可能であればいかなる場合でも、用語「アルキル」はまた、アルキル基から水素原子を取り除くことによって得られる、２価のアルキル（すなわち、「アルキレン」基）も含む。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−Ｃ_３Ｈ_６−）など（適用可能である場合、直鎖状構造および分枝状構造の両方を含む）が挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましいのは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状というのは、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に約２〜約６個の炭素原子があることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であり得るか、もしくは１つ以上の置換基によって必要に応じて置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。

「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子（好ましくは約６〜約１０個の炭素原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義するとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む芳香族の単環式もしくは多環式の環系であって、ここで、環原子のうちの１つ以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義するとおりである。ヘテロアリールの根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサもしくはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(Ｎ−置換ピリドンを含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。

「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述のとおりであるアリール−アルキル基を意味している。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述のとおりであるアルキル−アリール基を意味している。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。

「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子（好ましくは約５〜約１０個の炭素原子）を含む非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、それらは上記で定義するとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。

「環系置換基」は、芳香族もしくは非芳香族の環系に結合した置換基であって、例えば、環系上の利用可能な水素にとって代わるものを意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨ_２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ_２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ(アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ(Ｏ)−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群より独立して選択され、ここでＹ_１およびＹ_２は同じであっても異なっていてもよく、これらは水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の(１つのＨがそれぞれの炭素上にある)２つの隣接した炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−などが挙げられ、例えばそれらは：

のような部分を形成する。

「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子（好ましくは約５〜約１０個の環原子）を含む非芳香族の飽和した単環式もしくは多環式の環系であって、環系内の原子のうちの１つ以上は炭素とは異なる元素（１つもしくは組み合わせ）であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄であるものを意味する。環系内には隣接した酸素原子および／もしくは硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、またはチアはそれぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得、例えば−Ｎ(Ｂｏｃ)、−Ｎ(ＣＢｚ)、−Ｎ(Ｔｏｓ)基などとして存在し得；このような保護もまた本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子もしくは硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物もしくはＳ，Ｓ−二酸化物へと必要に応じて酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子を含む環系中では、Ｎ、Ｏ、もしくはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基も存在しないことは注意されるべきである。ゆえに、例えば、環：

内では、２および５と標記された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。

互変異性体の形態（例えば、部分：

）は、本発明の特定の実施形態において均等であるとみなされることも注意されるべきである。

「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記のとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記のとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。

「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記に定義したとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、種々の基が上記のとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。

「アルキルチオ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アリールチオ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介してである。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ(Ｏ_２)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ(Ｏ_２)−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。

用語「置換された」は、示された原子上の１つ以上の水素が、記載された群から選択されたものでとって代えられており、ただし、示された原子の既存の状況下での通常の原子価を超えておらず、そして、この置換が安定した化合物を生じることを意味する。置換基および／もしくは変数との組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」もしくは「安定した構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈な化合物を意味する。

用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルもしくは部分での必要に応じた置換を意味する。

用語、化合物の「単離された」もしくは「単離された形態」は、合成プロセスもしくは天然資源あるいはこれらの組み合わせから単離された後のこの化合物の物理的状態をいう。用語、化合物の「精製された」もしくは「精製された形態」もしくは「単離され、精製された形態」は、精製プロセスまたは本明細書中に記載するかもしくは当業者に周知のプロセスから得られた後の、本明細書中に記載するかもしくは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性を決定し得るに十分な純度を有するこの化合物の物理的状態をいう。

本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることもまた注意されるべきである。

化合物内の官能基が「保護された」と称される場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された位置での望ましくない副反応を妨ぐためにこの基が修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識されており、そして標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(１９９１)、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照して認識される。

任意の構成成分中もしくは式Ｉ中で、１つより多くの何らかの可変物(例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など)が存在する場合、それぞれの存在箇所におけるその定義は、他の全ての存在箇所におけるその定義とは独立する。

本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に生じた任意の生成物を包含することが意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、薬物の前駆物質である化合物であって、被験体へ投与すると、代謝プロセスもしくは化学的プロセスによって化学変換を受けて、式Ｉの化合物あるいはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。プロドラッグに関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ内に提供されており、これらは両方とも本明細書中に参考として援用される。

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合、および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の例において、溶媒和物は単離可能であり、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に含まれている場合がそうである。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の基を含む：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて（例えば、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルもしくはＣ_１−４アルコキシで）置換されたフェニル）あるいはアミノから選択される）；（２）スルホネートエステル（例えば、アルキルスルホニルもしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、例えば、Ｃ_１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ_６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。

「有効な量」もしくは「治療上有効な量」は、上記のような疾患を阻害し、ゆえに、所望する治療学的、改善的、阻害的もしくは予防的な効果をもたらすに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を説明すると意味される。

式ＩＡもしくは式ＩＢの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた本発明の範囲内にある。他に示されない限り、本明細書中の式Ｉの化合物への参照は、その塩への参照を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸を使って形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分(例えば、ピリジンもしくはイミダゾールだが、これらに限定されない)、および酸性部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定されない)の両方を含む場合、両性イオン(「分子内塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用される場合、用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性で生理学上受容可能な)塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。例えば、媒質中（例えば、塩が沈殿する媒質中もしくは凍結乾燥後に行なわれるときは水性媒質中）で式Ｉの化合物とある量（例えば、等量）の酸または塩基を反応させることにより、式Ｉの化合物の塩が形成され得る。

典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても公知)などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切であると一般的に考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。

典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン)、およびアミノ酸を有する塩(例えば、アルギニン、リジン)などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、およびジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)など）によって、四級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図されており、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。

本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物としても存在してもよく、もしくは必要に応じて溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、論説１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒(有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物)に、周囲温度より高い温度で溶解し、そしてこの溶液を、結晶を形成するに十分な速度で冷却し、この結晶は、次いで、標準的な方法によって単離されることを含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光学）は、溶媒和物(もしくは水和物)としての結晶中のその溶媒（もしくは水）の存在を示す。

式ＩＡ、式ＩＢの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で(例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして)存在し得る。このような互変異性の形態はすべて、本明細書中で、本発明の一部として企図される。

本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルの立体異性体を含む)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、回転異性体の形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態を含め、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの)は、位置異性体(例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル)と同様に、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、または例えばラセミ体として、または他の全ての立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳ配置もしくはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。

式ＩＡおよび式ＩＢの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることが意図される。

式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、ＣＣＲ５インヒビターとして、そしてＣＣＲ５およびヒト免疫不全ウイルスに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。これらは、疾患（例えば、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜんそく、アレルギーもしくは多発性硬化症）の処置、予防および／もしくは改善に有用であり得る。ゆえに、本発明の１つの局面は、式ＩＡもしくは式ＩＢの化合物を１つ以上含む、ＨＩＶの処置のための薬学的組成物に関連している。

本発明のなお別の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法に関連しており、この方法は、このような処置の必要な患者に治療上有効な量の式ＩＡもしくは式ＩＢの１つ以上の化合物を投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜんそく、アレルギーもしくは多発性硬化症を処置する方法に関連しており、この方法は、このような処置の必要な患者に治療上有効な量の式ＩＡもしくは式ＩＢの１つ以上の化合物を投与する工程を包含する。

本発明のさらに別の局面は、ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法に関連しており、この方法は、このような処置の必要な患者に、式ＩＡもしくは式ＩＢの１つ以上の化合物を、１つ以上の抗ウイルス性因子もしくは処置に有用な他の因子と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明のさらなる局面は、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜんそく、もしくはアレルギーを処置する方法に関連しており、この方法は、このような処置の必要な患者に、式ＩＡもしくは式ＩＢの１つ以上の化合物を、１つ以上の抗ウイルス性因子もしくは処置に有用な他の因子と組み合わせて投与する工程を包含する。組み合わせの成分である、ＣＣＲ５および抗ウイルス性因子もしくは他の因子は、単一の投薬形態で投与され得るか、もしくは別々に投与され得る。活性物の別々の投薬形態を含むキットもまた企図される。

このような組み合わせの因子の非限定的な例としては、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）、プロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」）、他の抗ウイルス性因子、抗ＨＩＶ治療因子などが挙げられる。

用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター」は、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ウイルスのゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡからプロウイルスのＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素）の活性を阻害するヌクレオシドおよびヌクレオチドならびにこれらのアナログを意味する。

典型的な適切なＮＲＴＩとしては、ＲＥＴＲＯＶＩＲの商用名でＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣ ２７７０９より入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；ＶＩＤＥＸの商用名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ ０８５４３より入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）；ＨＩＶＩＤの商用名でＲｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ ０７１１０より入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；ＺＥＲＩＴの商用名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ ０８５４３より入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）；ＥＰＩＶＩＲの商用名でＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣ ２７７０９より入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；ＷＯ９６／３００２５内に開示されており、そして、ＺＩＡＧＥＮの商用名でＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣ ２７７０９より入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；ＰＲＥＶＯＮの商用名でＧｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ ９４４０４から入手可能なアデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ［ｂｉｓ（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］）；ＥＰ−０３５８１５４およびＥＰ−０７３６５３３内に開示されており、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ ０８５４３によって開発中のヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ＢＭＳ−１８０１９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ、Ｌａｖａｌ、Ｑｕｅｂｅｃ Ｈ７Ｖ、４Ａ７、Ｃａｎａｄａによって開発中である逆転写酵素インヒビター（ＢＣＨ−１０６１８とＢＣＨ−１０６９１とのラセミ混合物の形態）である、ＢＣＨ−１０６５２；Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号のもとでＥｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからライセンスを与えられ、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ ２７７０７によって開発中の、エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ［（−）−ＦＴＣ］）；Ｙａｌｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによってＶｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ ＣＴ ０６５１１にライセンスを与えられた、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデン（β−Ｌ−２’，３’−ｄｉｃｌｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏ−ｃｙｔｉｄｅｎｅ）と命名されている）；ＥＰ０６５６７７８内に開示されており、そしてＥｍｏｒｙ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＧｅｏｒｇｉａによってＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ ２７７０７にライセンスを与えられた、ＤＡＰＤ（プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；ならびにＮＩＨによって発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｃｏｎｓｈｏｈｏｃｋｅｎ、ＰＡ １９４２８によって開発中の、酸安定性のプリンベースの逆転写酵素インヒビターである、ロデノシン（ｌｏｄｅｎｏｓｉｎｅ）（ＦｄｄＡ）（９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン）が挙げられる。

用語「非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター」は、本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ−１の逆転写酵素の活性を阻害する、非ヌクレオシドを意味する。

典型的な適切なＮＮＲＴＩとしては、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ ４３２１６の製品である、ＶＩＲＡＭＵＮＥの商用名でＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍより入手可能なネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの商用名でＰｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ ＮＪ ０８８０７より入手可能なデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；ＷＯ９４／０３４４０内に開示されており、そしてＳＵＳＴＩＶＡの商用名でＤｕＰｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ １９８８０−０７２３より入手可能なベンゾキサジン−２−オンである、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ ａｎｄ Ｕｐｊｏｈｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ ＮＪ ０８８０７によって開発中の、フロピリジン−チオ−ピリミドである、ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＃Ｓ−１１５３）；ＷＯ９６／１００１９内に開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０によって臨床的開発中の、５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボネート；Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．によって発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ ２７７０７によって開発中の、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびにＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号内に開示されており、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ここは、経口投与が可能な製品としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔとともに（＋）カラノライドＡを同時開発している）にライセンスを与えられたクマリン誘導体である、（＋）−カラノライドＡ（（＋）−ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢが挙げられる。

用語「プロテアーゼインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、感染性ＨＩＶ−１中に見出される個々の機能的なタンパク質への、ウイルスのポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧおよびＧＡＧ Ｐｏｌポリタンパク質）のタンパク質分解性の切断に必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターを意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとしては、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）および実質的なペプチド特性を有する化合物（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋより入手可能））、ならびに非ペプチドのプロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎより入手可能））が挙げられる。

典型的な適切なＰＩとしては、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ ０７１１０−１１９９より、ＩＮＶＩＲＡＳＥの商用名でハードゲルカプセルで、そしてＦＯＲＴＯＶＡＳＥの商用名でソフトゲルカプセルとして入手可能なサキナビル（Ｒｏ ３１−８９５９）；ＮＯＲＶＩＲの商用名でＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ ６００６４より入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；ＣＲＩＸＩＶＡＮの商用名でＭｅｒｃｋ ＆ ＣＯ．，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡ １９４８６−０００４より入手可能なインジナビル（ＭＫ−６３９）；ＶＩＲＡＣＥＰＴの商用名でＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０より入手可能なネルフィナビル（ｎｅｌｆｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ ０２１３９−４２１１によって開発中で、そして拡大されたアクセスプログラムのもとでのＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ、ＮＣより入手可能な、非ペプチドプロテアーゼインヒビターである、商用名ＡＧＥＮＥＲＡＳＥのアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ ０８５４３より入手可能なラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ−２３４４７５）（初めは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄによって発見された（ＣＧＰ−６１７５５））；Ｄｕｐｏｎｔによって発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発中の環式尿素である、ＤＭＰ−４５０；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ ０８５４３によって、第２世代ののＨＩＶ−１ ＰＩとして開発中のアザペプチドであるＢＭＳ−２３２２６２３；Ａｂｂｏｔｔ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ、ＩＬ ６００６４によって開発中のＡＢＴ−３７８；ならびに、Ｓｈｉｏｎｏｇｉによって発見され（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＃Ｓ−１１５３）、そしてＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＬａＪｏｌｌａ ＣＡ ９２０３７−１０２０によって開発中の、経口活性イミダゾールカルバメートである、ＡＧ−１５４９が挙げられる。

他の抗ウイルス性の因子としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）およびＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。Ｔ細胞の活性化に関与している酵素である、リボヌクレオシドトリホスフェートレダクターゼインヒビターであるヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｙｕｒｅａ）（Ｄｒｏｘｉａ）は、ＮＣＩにおいて発見され、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発中である；前臨床研究においては、これは、ジダノシンの活性に対して相乗効果を有することが示されており、そしてスタブジンとともに研究されている。ＩＬ−２は、味の素のＥＰ−０１４２２６８、武田のＥＰ−０１７６２９９、ならびにＣｈｉｒｏｎの米国再発行特許第３３６５３号、米国特許第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号、および同第４９４９３１４号に開示されており、Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ ９４６０８−２９９７より、水での再構成および稀釈によるＩＶ注入もしくはｓｃ投与のための凍結乾燥粉末として、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ））の商用名で入手可能である；約１００万〜約２０００万ＩＵ／日のｓｃの用量が好ましい；約１５００万ＩＵ／日のｓｃの用量がさらに好ましい。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１内に開示されており、そしてＲｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ ０７１１０−１１９９およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ ０７９４０より入手可能である；約０．５マイクログラム／ｋｇ／日〜約１０マイクログラム／ｋｇ／日のｓｃの用量が好ましい。３６アミノ酸の合成ペプチドであるペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、米国特許第５，４６４，９３３号内に開示されており、これは、Ｄｕｋｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓにライセンスが与えられており、Ｔｒｉｍｅｒｉｓは、Ｄｕｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同でペンタフシドを開発している；ペンタフシドは、標的膜へのＨＩＶ−１の融合を阻害することによって作用する。ペンタフシド（３〜１００ｍｇ／日）は、エファビレンツおよび２つのＰＩとともに、連続的なｓｃ注入としてか、もしくは注射として、三薬併用治療に治療不応答性のＨＩＶ−１陽性患者に対して与えられる；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。ＨＩＶ−１のＶｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質である、Ｙｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７は、Ｙｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ ９１０４２、Ｉｓｒａｅｌによって前臨床的に開発中である。１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである、リバビリンは、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、ＣＡより入手可能である；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号内に記載されている。

用語「抗ＨＩＶ−１治療」は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染を処置するために、単独でもしくは複数の薬剤を併用した治療（特に、ＨＡＡＲＴの３薬併用治療および４薬併用治療）の一部として有用であると見出された任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。典型的な適切な公知の抗ＨＩＶ−１治療としては、（ｉ）２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、第２のＰＩ、および１種のＮＮＲＴＩから選択される、少なくとも３種の抗ＨＩＶ−１薬剤；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される、少なくとも２種の抗ＨＩＶ−１薬剤のような、複数の薬剤併用治療が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な適切なＨＡＡＲＴ−複数の薬剤併用治療としては：
（ａ）３薬併用治療（例えば、２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩ）；あるいは（ｂ）２種のＮＲＴＩおよび１種のＮＮＲＴＩ；ならびに（ｃ）４薬併用治療（例えば、２種のＮＲＴＩ、１種のＰＩ、および第２のＰＩもしくは１種のＮＮＲＴＩ）が挙げられる。処置を受けたことのない患者の処置において、３薬併用治療を用いて抗ＨＩＶ−１処置を開始することが好ましい；２種のＮＲＴＩおよび１種のＰＩの使用は、ＰＩに対する不耐性が存在しない限りは好ましい。薬剤のコンプライアンスは必須である。ＣＤ４^＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターされるべきである。ウイルス量がプラトーである場合、第４の薬剤（例えば、１種のＰＩもしくは１種のＮＮＲＴＩ）が添加され得る。典型的な治療がさらに記載される以下の表を参照されたい：
（抗ＨＩＶ−１の複数の薬剤併用治療）
Ａ．３薬併用治療
１． ２種のＮＲＴＩ^１＋１種のＰＩ^２
２． ２種のＮＲＴＩ^１＋１種のＮＮＲＴＩ^３
Ｂ．４薬併用治療^４
２種のＮＲＴＩ＋１種のＰＩ＋第２のＰＩもしくは１種のＮＮＲＴＩ
Ｃ．代案：^５
２種のＮＲＴＩ^１
１種のＮＲＴＩ^５＋１種のＰＩ^２
２種のＰＩ^６＋１種のＮＲＴＩ^７もしくはＮＮＲＴＩ^３
１種のＰＩ^２＋１種のＮＲＴＩ^７＋１種のＮＮＲＴＩ^３
表に関する脚注
１． 以下のうちの１つ：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン（ａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）
２． インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルもしくはサキナビルのソフトゲルカプセル。
３． ネビラピンもしくはデラビルジン
４． Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｎｅら Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ９：１８７ ｐ．１９３−１９７および図１＋２を参照されたい。
５． 代案のレジメンは、コンプライアンスの問題もしくは毒性に起因して、推奨されるレジメンを採用することができない患者に対して、および推奨されるレジメンに関して失敗もしくは再発した患者に対してである。２種のヌクレオシドの組み合わせは、多くの患者においてＨＩＶ耐性および臨床的失敗を引き起こし得る。
６． サキナビルおよびリトナビル（それぞれ４００ｍｇを１日に２回）を用いて、ほとんどのデータを得た。
７． ジドブジン、スタブジンもしくはジダノシン。

本発明の別の実施形態は、患者に、式

の化合物が投与されたかどうかを決定する方法を提供し、この方法は、患者から得た血漿、尿、胆汁もしくは糞便のサンプルが構造式ＩＢの化合物の存在を示すかどうかを決定する工程を包含する。

本発明の別の実施形態は、構造式ＩＣ：

で表される化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステルを調製するためのプロセスを提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｒ^９−フェニル、Ｒ^９−ピリジル、Ｒ^９−チオフェニル、Ｒ^９−ナフチルおよび

からなる群より選択され；
Ｒ^２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、

からなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレンであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７は、Ｒ^２０Ｏ−およびＲ^２０Ｒ^２１Ｎ−からなる群より選択され；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２１は、Ｈ、アルキル、フルオロ−アルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨであり；
このプロセスは、式

のアミンと、式Ｒ^８ＣＯＯＨのカルボン酸もしくは式Ｒ^８Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物とを反応させる工程を包含し；ここで、Ｒ^１〜Ｒ^８は、式Ｉに関して述べたとおりである。

上記のプロセスの一つの実施形態において、
Ｒ^２は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（（Ｃ_３−Ｃ_１０）ｃｙｃｌｏａｌｋｙ（Ｃ_１−Ｃ_６）ｌａｌｋｙｌ−）、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群より選択されるか；
あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^８は、

からなる群より選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
Ｒ^１０は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
Ｒ^１７は、Ｒ^２０ＯおよびＲ^２０Ｒ^２１Ｎ−からなる群より選択され；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^２０は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^２１は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである。

上記のプロセスの別の実施形態において、アミンとカルボン酸もしくは酸塩化物との反応は、１つ以上のアミド化カップリング剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ））の存在下で行なわれる。

本発明の別の実施形態は、表１中の以下の化合物を提供する。表１はまた、これらの化合物の質量分析のデータ（ＨＲＭＳ）も提供する。

以下の表２はさらに、本明細書の後半部分で詳述されるルシフェラーゼ複製アッセイによって決定したときの、表１に列挙した化合物についての活性のデータ（ナノモル（ｎＭ）でのＩＣ_５０）を提供する。

本発明の化合物（本明細書中で発明の化合物とも呼ばれる）は、ＣＣＲ５アンタゴニストとして特に有用である。

本発明の化合物は、当該分野において公知の手順によって、もしくは以下の実施例中に述べられる方法によって作られ得る。以下の調製スキームおよび実施例は、本開示の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。本発明の範囲内の他の機構的経路および類似構造は、当業者には明らかであり得る。

以下の溶媒および試薬は、本明細書中では、示される略語によって言及され得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃもしくはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）；ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）；カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＫＨＭＤＡ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルバメート；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；および１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ、ＤＥＣもしくはＥＤＣ）。ＲＴは、室温である。

以下の発明によって表される化合物は、アミンおよびカルボン酸（Ｒ^８ＣＯ_２Ｈ）（もしくは酸塩化物、Ｒ^８Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）の標準的なカップリング条件によって調製され得る（スキーム１）。代表的な実施例を以下に示す。
（実施例）

アセト酢酸エチル（７．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（７．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ならびにＭｇＳＯ_４（５ｇ）を、ベンゼン中に溶かし、そして２５℃で２４時間攪拌した。ろ過および濃縮により、オキシムを得た。

オキシム（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（８ｍＬ）中に溶かし、そして０℃まで冷却した。この溶液に、０℃でＳｎＣｌ_４（４．３ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を一滴ずつ加えた。この溶液を０℃で１時間攪拌した。この溶液を飽和したＮａ_２ＣＯ_３（ａｑ．）でクエンチングした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過および濃縮により、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーをとおした精製（３／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）により、４１５ｍｇ（３５％）のエナミドを無色の油状物として得た。

エナミド（４１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２（４００ｍｇ）をピリジン中に溶かした。この混合物を１００℃で４時間熱した。この溶液を冷却し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮＨ_４ＯＨ_{（ａｑ．）}との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮により、茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーをとおした精製（９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ_２）により、３３０ｍｇ（８０％）のピラゾールを無色の油状物として得た。

エステル（５４５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ_{（ａｑ．）}を、ジオキサン／ＥｔＯＨ中に溶かした。この溶液を７５℃で２４時間熱した。この溶液を濃縮した。この溶液を、１Ｍ ＨＣｌ_（ａｑ）で酸性化した（ｐＨ＝２〜３）。形成された白色の沈殿物を採取し、そして高真空下で乾燥した。この酸を、白色粉末として得た（３１４ｍｇ、６４％）。

ピペリジンＡ（Ａの合成に関して下記を参照されたい；１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（９３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、および酸（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ中に溶かした。この溶液を２５℃で１８時間攪拌した。この溶液を濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ．）との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過および濃縮によって、黄色の油状物を得た。分取用薄層クロマトグラフィーをとおした精製（１５／１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール、ＳｉＯ_２）によって、アミドを無色の油状物として得た（１６６ｍｇ、９５％）。Ｌｏｗ−ｒｅｓ ＭＳ（ＭＨ^＋）７２１。

Ｏ−ベンジルエーテル（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／ＢａＳＯ_４（４０ｍｇ）をＭｅＯＨ中に溶かした。この混合物をＰａｒｒ装置中に置き、そして１０ｐｓｉのＨ_２をチャージした。この混合物を２５℃で３０分振とうした。ろ過によって、黄色の油状物を得た。分取用薄層クロマトグラフィーをとおした精製（１５／１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール、ＳｉＯ_２）によって、７９ｍｇ（６７％）の実施例１（表１の第一化合物）を無色の油状物として得た。ｍ．ｐ．（２ ＨＣｌ）：２１４〜２１５℃、Ｃ_３２Ｈ_４８Ｏ_４Ｎ_６ＦＳに関するＨＲＭＳ（ＭＨ^＋） 計算値：６３１．３４４２；実測値：６３１．３４３３。

４−ピペリジン−メタノール（１０ｇ）、ｐ−アニスアルデヒド（１３ｍＬ）、およびＮａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ（２２ｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中に溶かし、そして２５℃で攪拌した（１９時間）。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ．）で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、黄色の油状物を得た。その残渣をＥｔ_２Ｏ中に溶かし、そして１Ｍ ＨＣｌ_{（ａｑ．）}で洗浄した。水性の酸性層をＥｔ_２Ｏで抽出した。酸性層を０℃まで冷却し、そして、ＮａＯＨのペレットを加えて、塩基性にした（ｐＨ＝１０〜１２）。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、アルコール（１８．４ｇ、９０％）を濃い油状物として得た。

ＤＭＳＯ（７．２ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中に溶かし、そして生じた溶液を−４０℃まで冷却した（ＣＯ_２／ＣＨ_３ＣＮ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のオキサリルクロリド（８．９ｍＬ）を、−４０℃でこの溶液に一滴ずつ加えた（自動攪拌器）。加えた後、この溶液を−４０℃で３０分攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のアルコール（１８．４ｇ）を、−４０℃でこの溶液に加えた。加えた後、生じた溶液を−４０℃で３０分攪拌した。トリエチルアミン（３３ｍＬ）を、−４０℃で溶液に加え、この時点で沈殿物が形成された。この混合物を−４０℃で１５分攪拌し、その後、２５℃で４５分攪拌した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ_{（ａｑ．）}で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、アルデヒドを黄色の油状物として得た（１７．７ｇ、９７％）。

アルデヒド（１１．３ｇ）、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルピペラジン（９．７ｇ）、およびベンゾトリアゾール（５．７ｇ）を、ベンゼン（３５０ｍＬ）中に溶かし、そして共沸脱水（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）しながら４．７５時間熱した。この溶液を冷却し、そして濃縮した。次の工程では、ベンゾトリアゾール付加物がそのまま使用された。

前の工程からの粗製のベンゾトリアゾール付加物（４８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した。３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液２９０ｍＬ）を、０℃でこの溶液に加えた。生じた茶色の不均一の溶液を２５℃まで温め、そしてこの温度で５時間攪拌した。この溶液を、２５ｗｔ％のクエン酸ナトリウムでゆっくりクエンチングし、そしてこの混合物をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと２５ｗｔ％のクエン酸ナトリウムとの間で分配した。その水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ過および濃縮によって、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーをとおした２回の精製（１回目：２／１ ヘキサン／アセトン、２回目：４／１ ヘキサン／アセトン）により、１７．８グラム（７２％）の所望するピペラジンを無色の油状物として得た。

Ｂｏｃ−ピペラジン（７５０ｍｇ）およびジオキサン中の３ｍｌの４．０Ｍ ＨＣｌを、ＭｅＯＨ中に溶かし、そして２５℃で攪拌した（１６時間）。この溶液を濃縮した。その残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨ_{（ａｑ．）}との間で分配した。その水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮により、５８２ｍｇ（９７％）のピペラジンを黄色の泡沫として得た。

ピペラジン（５８２ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２８１ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ）を、トルエン中に溶かし、そして共沸脱水（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ、油浴温度＝１５０℃）しながら還流で２．５時間熱した。この溶液を冷却し、そしてアセトンシアノヒドリン（０．２ｍＬ）を加えた。この溶液を還流でさらに３時間熱した。この溶液を冷却した。トルエン中のシアノ−アミンを、次の工程で使用した。

上記からのシアノ−アミン（１．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、ＴＨＦで希釈し、そしてＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍの溶液２．４ｍｌ）をこの溶液に加えた。生じた溶液を、２５℃で１８時間攪拌した。この混合物を、２５ｗｔ％のクエン酸ナトリウムでクエンチングした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。ろ過および濃縮により、８８７ｍｇのメチル化ピペリジン（工程６での出発ピペラジンを基準として１００％）を得た。

ＰＭＢ保護されたピペリジン（８８７ｍｇ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．５ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶かした。トリフルオロ酢酸無水物（０．３ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を２５℃で１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてその残渣を、ＭｅＯＨ／１Ｎ ＮａＯＨ_{（ａｑ．）}中に溶かした。この溶液を７５℃で３時間熱した。この溶液を冷却し、そして濃縮した。その残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨ_（ａｑ．）との間で分配した。その水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、そして濃縮して、ピペリジンを黄色の油状物として得た。この物質を次の工程で直接使用した。

工程８からのピペリジン（１．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４５ｍＬ）を、ＣＨ_２ＣＩ_２中に溶かし、そして０℃まで冷却した。シクロプロピルスルホニルクロリド（２３０ｍｇ）を加え、そして生じた溶液を２５℃で攪拌した（２．５時間）。この溶液を、ＣＨ_２ＣＩ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ_{（ａｑ．）}で洗浄した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３／１ ヘキサン／アセトン、ＳｉＯ_２）をとおして精製して、６９３ｍｇ（工程６からのシアノ−アミンから８０％）を黄色の油状物として得た。

Ｂｏｃピペリジン（６９３ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中に溶かした。ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、そして生じた溶液を２５℃で攪拌した（１８時間）。この溶液を濃縮した。その残渣を、１Ｍ ＨＣｌ_{（ａｑ．）}とＥｔ_２Ｏとの間で分配した。その水層を、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。その水層を冷却し、そしてＮａＯＨのペレットで塩基性にした（ｐＨ＝１０〜１２）。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして濃縮して、４１９ｍｇ（６２％）のピペリジンＡを黄色の泡沫として得た。

表１の残りの化合物を、同様の手順および適切な試薬を使用して調製した。

本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体もしくは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖もしくはラクトース）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および多種の組成物の製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ内で見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。この例としては、非経口の注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が挙げられるが、これらに限定されない。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。

吸入に適したエアロゾルの調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、圧縮不活性ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る、溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。

また、経口もしくは非経口いずれかの投与のために使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図された固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的にも送達され得る。経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／もしくはエマルジョンの形態をとり得、この目的のために当該分野で従来行なわれるように、マトリックスもしくは貯蔵タイプの経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、経口、静脈内、鼻腔内もしくは皮下投与もされ得る。

好ましくは、本化合物は経口投与される。

好ましくは、本薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、治療上有効な量の式ＩＡもしくはＩＢの化合物を含む適切なサイズの単位用量に細分される。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途にしたがって、変わり得るか、もしくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇに調整され得、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇに調整され得る。

使用される本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の必要条件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。個々の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、合計１日投薬量は細分され得、必要であれば、１日の間に少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／もしくは薬学的に受容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重症度といった要素を考慮して、主治医の判断にしたがって調節される。経口投与の一般的に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１５０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、さらに好ましくは約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明の化合物と組み合わせて使用されるＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の因子の用量および投薬レジメンは、パッケージ挿入物中の認可された用量および投薬レジメンを考慮して、もしくはプロトコルで述べられているように、患者の年齢、性別および状態ならびに処置される状態の重症度を考慮して主治医によって決定される。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルスを処置するために、治療上有効な量の１つ以上の式ＩＡもしくはＩＢの化合物を、好ましくは、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、このような処置の必要な患者に投与することによって使用され得る。１つ以上、好ましくは１〜４つの、抗ＨＩＶ−１治療において有用な抗ウイルス性因子が、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。抗ウイルス性因子は、１つ以上の本発明の化合物と単一の投薬形態において合わせられ得る。１つ以上の本発明の化合物および抗ウイルス性因子は、任意の順序（例えば、逐次的に、協同して、同時になど）で投与され得る。このような組み合わせ治療における多種の活性物の量は、異なる量（投薬量）でもよいし、同じ量（投薬量）でもよい。多種の活性物は、同じ投薬形態中に一定量でも存在し得る（例えば、１０ｍｇの請求項１に記載の化合物および１０ｍｇの抗ウイルス性因子が単一の錠剤中に存在する）。「単一の錠剤」のような例示は、例えば、抗コレステロール薬剤である、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙより入手可能）である。

本発明の化合物と組み合わせた使用について企図される抗ウイルス性因子は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビターならびにこれらの分類中には入らない、以下に列挙する他の抗ウイルス性薬剤を含む。抗ウイルス性因子の具体例としては、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノライドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ Ｎｏ．１１６０７およびＡＧ−１５４９が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＨＡＡＲＴとして公知の組み合わせが、本発明の化合物との組み合わせでの使用に関して企図される。

活性因子が別の投薬処方物中に存在する、１つより多くの活性因子との組み合わせの処置において、活性因子は、別々にもしくは一緒に投与され得る。さらに、１つの要素の投与が、他の因子の投与よりも先であるか、同時であるか、もしくはその後であり得る。

本発明の別の局面は、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜんそく、アレルギーもしくは多発性硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な患者に、治療上有効な量の式ＩＡもしくは式ＩＢの１つ以上の化合物を、好ましくは、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する。別の実施形態において、固形臓器移植拒絶反応、対宿主性移植片病、関節リウマチ、炎症性腸疾患もしくは多発性硬化症を処置するための方法は、この疾患の処置に有用な１つ以上の他の因子を、１つ以上の式ＩＡもしくはＩＢの化合物と組み合わせて投与する工程をさらに包含する。

関節リウマチ、移植および対宿主性移植片病、炎症性腸疾患および多発性硬化症の処置において公知の因子（これらは、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る）は、以下のとおりである：
固形臓器移植拒絶反応および対宿主性移植片病：免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０））、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体およびステロイド；
炎症性腸疾患：ＩＬ−１０（米国特許第５，３６８，８５４号を参照されたい）、ステロイドおよびアズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）；
関節リウマチ：メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；
多発性硬化症：インターフェロン−β、インターフェロン−αおよびステロイド。

本発明の別の局面は、単一のパッケージ内の別々の容器に、ヒト免疫不全ウイルスを処置するのに組み合わせて使用される薬学的組成物を含むキットに関連している。１つの容器内においては、薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア内に式ＩＡもしくはＩＢの１つ以上の化合物を含み、別の容器においては、１つ以上の薬学的組成物は、有効な量の１つ以上の抗ウイルス性因子もしくはヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な他の因子を、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア内に含む。

本発明のＨＩＶ−１治療の目標は、ＨＩＶ−１−ＲＮＡのウイルス量を検出可能な限度未満まで減少させることである。本発明の文脈中の「ＨＩＶ−１−ＲＮＡの検出可能な限度」とは、定量的なマルチサイクル逆転写酵素ＰＣＲ法によって測定された際に、患者の血漿１ｍｌあたり、約２００コピー未満〜約５０コピー未満のＨＩＶ−１ＲＮＡが存在することを意味する。好ましくは、本発明においては、ＨＩＶ−１ＲＮＡは、Ａｍｐｌｉｃｏｒ−１ Ｍｏｎｉｔｏｒ １．５（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓより入手可能）もしくはＮｕｃｌｉｓｅｎｓ ＨＩＶ−１ ＱＴ−１の方法によって測定される。

ＣＣＲ５アンタゴニスト活性ならびにＨＩＶ複製の阻害活性を決定するのに有用なアッセイは、特許出願番号ＩＮ０１４８１Ｋ内に詳述されている。以下のアッセイは、本発明の化合物のＣＣＲ５アンタゴニスト活性およびＨＩＶ複製の阻害活性を決定するのに使用された。

走化性アッセイ：走化性アッセイは、テスト化合物のアゴニスト対アンタゴニストの特性を特徴付ける、機能的アッセイである。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非粘着性のマウス細胞株が、テスト化合物もしくは天然リガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して、膜を横切って移動する能力を測定する。細胞は、浸透性膜を横切って、アゴニスト活性を有する化合物に向かって移動する。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘導しないだけでなく、公知のＣＣＲ５リガンドに応答して細胞移動を阻害することもできる。本発明の化合物の活性もまた、走化性アッセイによって測定された。

走化性アッセイの手順：Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＣＲ５クローン５５０（Ｂ５５０としても公知）細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、１×Ｇｌｕｔａｍａｘ、１×ＨＥＰＥＳ、１×２−メルカプトエタノールおよび１μｇ／ＬのｍIＬ−３で補充されたＲＰＭＩ−１６４０中に培養した。全ての組織培養試薬を、そうでないと述べられていない限り、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手した。ＦＢＳを、Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手した。マウスＩＬ−３を、Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａから入手した。

ヒトＭＩＰ−１β（ｈＭＩＰ−１β）を、Ｒ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入し、そしてアッセイでは、１ｎＭの最終濃度で使用した。化合物を、ＤＭＳＯ中で再構成し、走化性アッセイの培地中に希釈して、０．１ｎＭ〜１０００ｎＭ（最終濃度）にした。

アッセイのために、細胞をプレーンなＲＰＭＩ １６４０培地中で２度洗浄し、その後、適切な濃度でアッセイ培地中に再び懸濁した。このアッセイ培地は、ＲＰＭＩ １６４０中の１０％Ｂａ／Ｆ３培地からなっていた。アッセイ用の細胞の最終密度は、おおよそ２．５×１０^６細胞／ｍｌであった。５ミクロンのフィルター孔の大きさを有する９６−ウェルＣｈｅｍｏＴｘ ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ＮｅｕｒｏＰｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、Ｃａｔ．＃：１０１−５）を使用して、走化性アッセイを行なった。

製造業者の説明書にしたがって、アンタゴニストの走化性設定において化合物を使用した。手短に述べると、それぞれの化合物を、ｈＭＩＰ−１βと混合し、そして約２９μｌのこの混合物を、９６−ウェルＣｈｅｍｏＴｘ ｓｙｓｔｅｍの下のウェルに置いた。フィルタースクリーンを上部に置き、適切な濃度の化合物と混合した２５μｌの細胞をフィルター上に置いた。組み立てたプレートを、加湿チャンバ内で３７℃で２時間インキュベートした。インキュベートした後、細胞をかき落とし、このプレート系を、ＩＥＣ Ｃｅｎｔｒａ−８Ｒ遠心分離機内で、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。フィルタースクリーンを取り除き、ＣｈｅｍｏＴｘプレートを、漏斗プレートを有する９６ウェルプレート上にひっくり返した。このプレート系を１０００ｐｍで５分遠心分離した。ウェル内の体積を、培地で１００μｌまでにし、プレートをおおよそ２０分静置した。Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）からのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ａｓｓａｙ、およびＴＲＯＰＩＸ ＴＲ７１７ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を製造業者の説明書にしたがって使用して移動細胞の数を測定した。

ルシフェラーゼ複製アッセイ：
ＨＩＶ−１ ＡＤＡ、ＹＵ−２もしくはＨｘＢのＢｇＩ ＩＩフラグメントによって置き換えられたｇｐ １２０ Ｖ−３ループを有するＨＩＶ−１ ｐＮＬ−４−Ｌｕｃの全長ゲノム（ＡＤＡ−Ｌｕｃ−ＦＬ、ＹＵ−２−Ｌｕｃ−ＦＬおよびＨｘＢ−Ｌｕｃ−ＦＬ）をコードするプラスミドを、Ｄｒ．Ｓｕｓａｎ Ｐｏｎｔｏｗ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）から入手した。複製能を有するルシフェラーゼリポーターのウイルスストックを、Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）もしくはＭｉｒｕｓトランスフェクション試薬を使用したプラスミドの２９３Ｔ細胞へのトランスフェクションによって産生した。トランスフェクションの４８時間後にウイルスストックを採取し、Ｕ−８７−ＣＣＲ５もしくはＣＸＣＲ４細胞のルシフェラーゼ生成を力価測定した。Ｕ８７−ＣＤ４−ＣＣＲ５細胞（１０４／ウェル）を、９６−ウェルの細胞培養プレートにプレーティングし、そして一晩インキュベートした。培地を除去し、そして５０μｌの新たな培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）および培養培地で希釈した化合物５０μｌで置き換えた。細胞を化合物とともに３７℃で１時間インキュベートした。生じた上澄みを除去し、化合物を含む２０μｌの培地で置き換え、そして同容量の希釈されたもしくは希釈されていないウイルスストックで３７℃で３〜４時間にわたって感染させた。細胞をＤＭＥＭで１度洗浄し、そして化合物を含む２００μｌの培地を加えた。培養物を３日間インキュベートし、細胞をルシフェラーゼ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中で溶解させ、そしてＩｍｍｕｌｏｎプレート（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ ＶＡ）に移した。同容量のルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を溶解産物に加え、そしてこれらのプレートをＷａｌｌａｃ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ中ですぐに読み取った。５０％および９０％の阻害濃度が、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して決定された。

本発明は、上記に述べたような特定の実施形態に関連して記述されているものの、多くのその代替、改変および変更は、当業者には明らかである。このような全ての代替、改変および変更は、本発明の主旨および範囲内に入ると意図される。

Claims (21)

1. 単離され、そして精製された形態の化合物であって、構造式ＩＢ：
   

   

   によって表される化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩であって；ここで：
   Ｒ^１は、Ｒ^９−フェニル、Ｒ^９−ピリジル、Ｒ^９−チオフェニル、Ｒ^９−ナフチルおよび
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ^２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択されるか；
   あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＯＲ^１２もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
   Ｒ^８は、
   

   

   からなる群より選択され；
   Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
   Ｒ^１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
   Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
   Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
   Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
   Ｒ^１５およびＲ^１６は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
   Ｒ^１７およびＲ^１８は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
   ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
   ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
   ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
   ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである、化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩。
2. Ｒ^１が、Ｒ^９−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
4. ＺがＣＨであり、かつＱがＮである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が水素であり、かつＲ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−およびＲ^９−アリールからなる群より選択される、請求項１〜４に記載の化合物。
6. 

   からなる群より選択されるか、あるいは薬学的に受容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
7. 治療上有効な量の請求項１〜６に記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
8. ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗ウイルス性因子をさらに含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 前記抗ウイルス性因子が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
10. 前記抗ウイルス性因子が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン、β−Ｌ−ＦＤ４、ＤＡＰＤ、ロデノシン、ネビラピン、デラビリジン、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２、（＋）−カラノライドＡおよびＢ、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、アンプレナビル、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、Ｙｉｓｓｕｍ Ｎｏ．１１６０７ならびにＡＧ−１５４９からなる群より選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
11. 前記請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および前記１つ以上の抗ウイルス性因子が、異なる投薬量もしくは固定された投薬量で存在する、請求項８に記載の薬学的組成物。
12. ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害するための組成物であって、該組成物は、治療上有効な量の請求項１〜６に記載の１つ以上の化合物を含む、組成物。
13. 前記組成物が、経口投与、静脈投与もしくは皮下投与に適している、請求項１２に記載の組成物。
14. ヒト免疫不全ウイルスの処置の際に有用な１つ以上の抗ウイルス性因子をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
15. 前記抗ウイルス性因子が、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
16. ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害するための請求項８に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、治療上有効な量である、組成物。
17. 単一のパッケージ内の別々の容器に、ヒト免疫不全ウイルスを処置するのに組み合わせて使用される薬学的組成物を含むキットであって、該キットは、１つの容器内には、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア内に請求項１〜６に記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を含み、別の容器内には、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア内にヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗ウイルス性因子を含む１つ以上の薬学的組成物を含む、キット。
18. 構造式ＩＣ
    

    

    によって表される化合物あるいは薬学的に受容可能なその塩を調製するためのプロセスであって；ここで：
    Ｒ^１は、Ｒ^９−フェニル、Ｒ^９−ピリジル、Ｒ^９−チオフェニル、Ｒ^９−ナフチルおよび
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^２は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ^３は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリールアルキル−からなる群より選択されるか；
    あるいはＲ^２およびＲ^３は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
    Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ^８は、
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
    Ｒ^１０は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
    Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヒドロキシアルキル−、アルキル−Ｏ−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−であり；
    Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４は一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキレンであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
    Ｒ^１５およびＲ^１６は、アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
    Ｒ^１７は、Ｒ^２０Ｏ−およびＲ^２０Ｒ^２１Ｎ−からなる群より選択され；
    Ｒ^１８およびＲ^１９は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ^２０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ^２１は、Ｈ、アルキル、フルオロ−アルキル−、Ｒ^９−アリールアルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、アルキル、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
    ＱおよびＺは、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
    ｎは、０、１、２、３もしくは４であり；
    ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；そして
    ｔは、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨであり；該プロセスは、式
    

    

    のアミンと、式Ｒ^８ＣＯＯＨのカルボン酸もしくは式Ｒ^８Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物とを反応させる工程を包含し；ここで、Ｒ^１〜Ｒ^８は、式Ｉに関して示したとおりである、プロセス。
19. Ｒ^２が、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ^３が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリールおよびＲ^９−ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−からなる群より選択されるか；
    あるいはＲ^２およびＲ^３が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ^１２）もしくは＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１４）であり；
    Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ^８が、
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^９が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−、−ＣＮ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ_２）−、ＣＦ_３Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）からなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
    Ｒ^１０が、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ^１１が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
    Ｒ^１２が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−もしくはＮ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−であり；
    Ｒ^１３およびＲ^１４が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか、もしくはＲ^１３およびＲ^１４が一緒になって、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキルであって、かつそれらが結合していることが示されている窒素原子とともに環を形成し；
    Ｒ^１５およびＲ^１６が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−Ｏ−アシルおよび−ＯＣＦ_３からなる群より独立して選択され；
    Ｒ^１７が、Ｒ^２０Ｏ−およびＲ^２０Ｒ^２１Ｎ−からなる群より選択され；
    Ｒ^１８およびＲ^１９が、Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ^２０が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ^２１が、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、Ｒ^９−ヘテロアリール−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−アリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｒ^９−ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−、Ｎ（Ｒ^１８）（Ｒ^１９）−Ｓ（Ｏ_２）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９−アリール−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ^９−アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
    ＱおよびＺが、ＣＨおよびＮからなる群より独立して選択され；
    ｎが、０、１、２、３もしくは４であり；
    ｓが、０、１、２、３もしくは４であり；そして
    ｔが、１、２、３もしくは４であるが、但し、ｎが０である場合、ＺはＣＨである、請求項１８に記載のプロセス。
20. 前記アミンと前記カルボン酸もしくは前記酸塩化物との前記反応が、１つ以上のアミド化カップリング剤の存在下で行なわれる、請求項１８〜１９に記載のプロセス。
21. 前記アミド化カップリング剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＤＥＣ）を含む、請求項１９に記載のプロセス。