KR20070107085A - 케모카인 수용체의 억제제로서 유용한 피페리디닐 피페라진유도체 - Google Patents

케모카인 수용체의 억제제로서 유용한 피페리디닐 피페라진유도체 Download PDF

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KR20070107085A
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카쓸린 콕스
웬큉 펭
마이클 더블류. 밀러
다니엘 웨스톤
스튜어트 더블류. 맥콤비
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Abstract

본 발명은, 이의 많은 양태에서, CCR5 수용체의 억제제로서 신규한 부류의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 CCR5와 관련된 하나 이상의 질병을 치료, 예방, 억제 또는 완화시키는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007063262370-PCT00058
상기 화학식 IA 또는 IB에서,
R1 내지 R8은 본원 명세서에 기술된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제의 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증의 치료시 본 발명의 화합물의 단독, 또는 다른 제제와의 조합물의 용도에 관한 것이다.
사람 면역결핍 바이러스, CCR5 수용체의 선택적 억제제, 피페리디닐 피페라진 화합물, 고형 기관 이식 거부

Description

케모카인 수용체의 억제제로서 유용한 피페리디닐 피페라진 유도체{PIPERIDINYL PIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF CHEMOKINE RECEPTORS}
본 발명은 케모카인 수용체, 특히 CCR5 수용체의 선택적 억제제로서 유용한 피페리디닐 피페라진 화합물, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제의 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증의 치료시 하나 이상의 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 제제와의 조합물의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인 인자인 HIV에 의해 유발된 세계적인 건강 위기는 의심할 여지가 없다. 비록 약물 치료요법에 있어 최근의 진전은 AIDS의 진행을 지연시키는데 있어 성공적이었지만, 바이러스를 조절하기 위한 보다 안전하고, 보다 효율적이며, 저렴한 방법을 찾는 것이 요구되고 있다.
CCR5(CC 케모카인 수용체 5)는 HIV 감염에 대한 내성에 있어 중요한 역활을 하는 것으로 보고되어 왔다. HIV 감염은, 바이러스가 세포 수용체 CD4 및 제2 케모카인 공-수용체 분자와의 상호작용을 통해 표적 세포 막에 부착함으로써 개시되며, 복제, 및 혈액 및 기타 조직을 통한 감염된 세포의 전염에 의해 진행된다. 다양한 케모카인 수용체가 존재하지만, 감염 초기 단계에서 생체내 복제하는 주요 병리학적 균주인 것으로 여겨지고 있는 대식구-향성(macrophage-tropic) HIV의 경우, 세포내로 HIV의 도입에 요구되는 근본적인 케모카인 수용체는 CCR5이다. 따라서, 바이러스 수용체 CCR5와 HIV간의 상호작용을 방해하는 것으로 HIV가 세포내로 도입되는 것을 차단할 수 있다. 본 발명은 CCR5 길항제인 소 분자에 관한 것이다.
CCR5 수용체는 관절염, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 천식 및 알레르기와 같은 염증병에서 세포 이전을 매개하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 수용체의 억제제는 이러한 질병의 치료, 및 염증성창자병, 고형 기관 이식 거부 및 이식체 대 숙주병과 같은 기타 염증병 또는 상태의 치료시 유용한 것으로 예측된다.
알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료시 유용한 무스카린성 길항제인 피페리딘 유도체가 미국 특허 제5,883,096호, 제6,037,352호, 제5,889,006호, 제5,952,349호, 및 제5,977,138호에 기술되어 있다.
CCR5 수용체 길항제로서 유용한 화합물은 미국 특허 제6,387,930호; 제6,602,885호 및 제6,391,865호, PCT 공보 제WO 2000/66558호, 제WO 2000/66559호, 제WO 02/079194호, 제WO 03/69252호, 제WO 03/020716호, 제WO 04/056770호, 유럽 특허 공보 제EP1421075호, 및 미국 특허 공보 제US 2004/0092745호 및 제US 2004/0092551호, 및 2003년 11월 3일자로 출원된 미국 가특허원 일련번호 제60/516,954호에 기술되어 있다.
2002년 10월 17일자로 발표된 PCT 특허 공보 제WO 2002/081449호[알. 알버트(R. Albert) 등]는 케모카인 수용체 억제제로서 유용한 특정의 비피페리디닐 유도체를 기술하고 있다.
문헌[참조: A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187- 203 (1998)]은 적어도 3중 약물 조합물 또는 소위 고 활성 항레트로바이러스 치료요법("HAART")을 포함하는, 사람에서 HIV-1 감염의 현재의 임상 치료를 기술하고 있다. HAART는 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제("NRTI"), 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제("NNRTI") 및 HIV 프로테아제 억제제("PI")의 각종 조합물을 포함한다. 순응성 약물-무경험 환자(compliant drug-naive patient)에서, HAART는 치사율 및 HIV-1의 AIDS로의 진행을 감소시키는데 효과적이다. 그러나, 이들 다중 약물 요법은 HIV-1을 제거하지 못하며, 장-기간 치료는 일반적으로 다중약물 내성을 초래한다. 보다 우수한 HIV-1 치료를 제공하기 위한 신규한 약물 치료요법의 개발에 우선권이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 CCR5 수용체의 길항제로서의 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 CCR5 수용체와 관련된 하나 이상의 질병의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 측면은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112007063262370-PCT00001
상기 화학식 IA에서,
R1은 R9-페닐, R9-피리딜, R9-티오페닐, R9-나프틸, 및
Figure 112007063262370-PCT00002
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3은 H, 알킬, 알콕시알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, R9-아릴, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
R4, R5, R6 및 R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은
Figure 112007063262370-PCT00003
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11은 H, 알킬, 플루오로알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R12는 H, 알킬, 플루오로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 하이드록시알킬-, 알킬-O-알킬-, 알킬-O-C(O)-알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-알킬-이고;
R13 및 R14는 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬렌이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
R15 및 R16은 알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 R20O-, H2N- 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R18 및 R19는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R20은 알킬, 할로알킬 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R21은 H, 알킬, 플루오로-알킬-, R9- 아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-N H-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Q 및 Z는 CH 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
단, n이 0인 경우, Z는 CH이다.
본 발명의 다른 측면은, 분리되고 정제된 형태의 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112007063262370-PCT00004
상기 화학식 IB에서,
R1은 R9-페닐, R9-피리딜, R9-티오페닐, R9-나프틸, 및
Figure 112007063262370-PCT00005
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3은 H, 알킬, 알콕시알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, R9-아릴, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되 거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =O, =NOR12, 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
R4, R5, R6 및 R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은
Figure 112007063262370-PCT00006
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, -N(R18XR19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R11은 H, 알킬, 플루오로알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬- S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R12는 H, 알킬, 플루오로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 하이드록시알킬-, 알킬-O- 알킬-, 알킬-O-C(O)-알킬- 또는 N(R17)(R18)-C(O)-알킬-이며;
R13 및 R14는 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
R15 및 R16은 알킬, 할로겐, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17 및 R18은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
Q 및 Z는 CH 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3 또는 4이며;
단, n이 O인 경우, Z는 CH이다.
화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물은 CCR5 억제제로서 및 CCR5 및 사람 면역결핍 바이러스와 관련된 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 IA 또는 화학식 IB로 나타낸 피페리디닐 피페라진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술하고 있으며, 여기서, 각종 잔기들은 상기 기술한 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 IA의 화합물의 경우,
R2는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴(Cl-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =0, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
R4, R5, R6 및 R7은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은
Figure 112007063262370-PCT00007
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, 및 -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R10은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, (C3-C6)사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R12는 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R13 및 R14는 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하고;
R15 및 R16은 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R17은 R20O-, H2N- 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R18 및 R19는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R20은 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R21은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로-(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, 사이클로(C3-C6)알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C10)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Q 및 Z는 CH 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
단, n이 0인 경우, Z는 CH이다.
다른 양태에서, 화학식 IB의 화합물의 경우,
R2는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이며;
R4, R5, R6 및 R7은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R8은
Figure 112007063262370-PCT00008
로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R9는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, 및 -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R10은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R11은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, (C3-C6)사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴- S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R17)(R18)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R12는 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R17)(R18)-C(O)-(C1-C6)알킬-이며;
R13 및 R14는 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬이며 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하고;
R15 및 R16은 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R17 및 R18은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Q 및 Z는 CH 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 O, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
단, n이 O인 경우, Z는 CH이다.
다른 양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 경우, R1은 R9-페닐이다.
다른 양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 경우, R1은
Figure 112007063262370-PCT00009
이다.
다른 양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 경우, R1은
Figure 112007063262370-PCT00010
이고, Z는 CH이며, Q는 N이다.
다른 양태에서, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물의 경우, R2는 수소이고 R3은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 및 R9-아릴이다.
본원에 사용된 것으로서, 화학식 IA, IB 및 IC의 화합물의 경우, 상기 화학식들에서 치환체 R8의 정의를 제외하고는, 동일하다.
상기 사용된 것으로서, 및 당해 기술 전체를 통해, 다른 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 적용가능한 경우에는 언제나, 용어 "알킬"은 또한 2가 알킬, 즉, 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 "알킬렌" 그룹을 포함한다. 알킬렌 그룹의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-C3H6-) 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. '측쇄(된)'는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 결합되어 있다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상으 치환체로 치환될 수 있는 알케닐 그룹을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-프로페닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄된은, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알케닐 직쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은, 알케닐 그룹이 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 결합되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
"아릴"은, 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있으며, 본원에 정의되어 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은, 환 원자수가 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은, 환 원자수가 약 5 내지 약 6이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상에서 이용가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상의 2개의 인접한 탄소 원자상에서 2개의 유용한 수소(각각의 탄소상에서 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예에는 예를 들면,
Figure 112007063262370-PCT00011
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이 있다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템중 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있으며, 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템내에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며 다른 헤테로원자에 인접한 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주목하여야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure 112007063262370-PCT00012
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 결합된 -OH는 존재하지 않는다.
또한, 예를 들면, 잔기:
Figure 112007063262370-PCT00013
와 같은 토우토머 형태는 본 발명의 특정 양태에서 동일한 것으로 고려되어야 한다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 본원에 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 이미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(02)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹 중에서 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환으로 안정한 화합물이 생성된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 제형이 효능있는 치료제로 되기에 충분하도록 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태" 또는 "분리되고 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 공정 또는 공정들로 부터, 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특정화될 수 있도록 하기에 충분한 순도로 수득된 후의 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로 원자도 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추정됨을 주목하여야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응하는 경우 그룹이 보호된 부위에서 원치않는 부반응이 배제되도록 하는 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조로 인지될 것이다.
특정의 변수(예: 아릴, 헤테로아릴, R2 등)가 어떠한 구성체 또는 화학식 I에서 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정 성분들의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여시, 대사과정 또는 화학과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 본원에 둘 다 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정의 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입되는 경우 분리될 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르[여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐) 중에서 선택된다]; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는 또한 예를 들면, C1 -20 알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기 나타낸 질병을 억제함으로써 목적한 치료 효과, 완화 효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술함을 의미한다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물은 본 발명의 영역내에 또한 포함되는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 기술된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 산 또는 염기의 양과, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical SClences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (워싱톤 디.씨.에 소재한 식품의약국, 이들의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 기술 내용은 본원에 이들에 대한 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민, 및 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제와 함께 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 등량체인 것으로 고려된다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재할 수 있거나, 또는 용매화물로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트중 항진균성 플루코나졸의 용매화물 및 물로부터의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmciTech., 5(1}, article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상의 비-제한적인 과정은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기물 또는 물 또는 이들의 혼합물)속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을 이후에 표준 방법으로 분리하는 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킴을 포함한다. 예를 들어, I.R. 분광법과 같은 분석 기술은, 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
화학식 IA의 화합물, 화학식 IB의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이들의 토우토머 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르로서) 존재할 수 있다. 이러한 모든 토우토머 형태는 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있다), 회전이성체형, 아트로프이성체(atropisomer) 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 또한 전구약물의 염 및 용매화물의 것들을 포함)도 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체를 포함하지 않거나, 또는 예를 들면 라세메이트로서 또는 다른 모든 것들과, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 이의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 IA의 화합물 및 화학식 IB의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 CCR5 억제제로서 및 CCR5 및 사람 면역결핍 바이러스와 관련된 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 이들은 예를 들면, 후천성 면역결핍 증후군("AIDS"), 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증과 같은 질병의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 측면은 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 포함하는 HIV 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 사람 면역결핍 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 투여함을 포함하여, 사람 면역결핍 바이러스를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면은 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 투여함을 포함하여, 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 여전히 다른 측면은 사람 면역-결핍성 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 당해 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제와 조합하여 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 투여함을 포함하여, 사람 면역-결핍성 바이러스를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 측면은 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 당해 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제 또는 기타 제제와 조합하여 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 투여함을 포함하여, 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식 또는 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다. 조합물의 성분인 CCR5 및 항바이러스제 또는 기타 제제는 단일 용량으로 투여되거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 활성 물질의 별개의 용량형을 포함하는 키트도 또한 고려된다.
이러한 조합 제제의 비-제한적 예는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역 전사효소 억제제("NRTI"), 비-뉴클레오타이드 역 전사효소 억제제("NNRTI"), 프로테아제 억제제("PI"), 기타 항바이러스제, 항-HIV 치료요법제 등을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역 전사효소 억제제"는 바이러스 게놈성 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉매작용하는 효소인, HIV-1 역 전사효소의 활성을 억제하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 이의 유사체를 의미한다.
통상의 적합한 NRTI는 글락소-웰컴 인코포레이티드(Glaxo-Wellcome Inc., 미국 노쓰캐롤라이나주 27709, 리서치 트라이앵글 소재]로부터 RETROVIR 상표명하에 시판되는 지도부딘(AZT); 브리스톨-마이어스 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co., 미국 뉴저지주 08543 프린스톤 소재)로부터 VIDEX 상표명하에 시판되는 디다노신(ddl); 로슈 파마슈티칼스(Roche Pharmaceuticals,, 미국 뉴저지주 07110 누틀리 소재)로부터 HIVID 상표명하에 시판되는 잘시타빈(ddC); 브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니(미국 뉴저지주 08543, 프린스톤 소재)으로부터 ZERIT 상표명하에 시판되는 스타부딘(d4T); 글락소-웰컴 리서치 트라이앵글(미국 노쓰캐롤라이나주 27709 트라이앵글 소재)로부터 EPIVIR 상표명하에 시판되는 라미부딘(3TC); 제WO96/30025호에 기술되어 있고 ZIAGEN 상표명하에 글락소-웰컴 리서치(미국 노쓰캐롤라이나주 27709, 트라이앵글 소재)로부터 시판되는 아바카비르(1592U89); 질레드 사이언스(Gilead Sciences, 미국 캘리포니아주 94404, 포스터 시티 소재)로부터 PREVON 상표명하에 시판되는 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 제EP-0358154호 및 제EP-0736533호에 기술되어 있고 브리스톨-마이어스 스퀴브(미국 뉴저지주 08543, 프린스톤 소재)에 의해 개발중인 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제인, 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma, 캐나다 4에이7 퀘벡 H7V 소재)에 의해 개발중인 역 전사효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물의 형태)인, BCH-10652; 에모리 대학(Emory University)으로부터 에모리 대학 미국 특허 제5,814,639호하에 실시계약되고 트라이앵글 파마슈티칼스(Triangle Pharmaceuticals, 미국 노쓰캐롤라이나주 27707, 더햄 소재)에 의해 개발중인 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일 대학(Yale University)에 의해 비온 파마슈키칼스(Vion Pharmaceuticals, 미국 커넥티컷주 06511 뉴 해븐 소재)로 실시계약된 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C로 불리고 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 명명됨); 제EP 0656778호에 기술되고 에모리 대학 및 조오지아 대학에 의해 트라이앵글 파마슈티칼스(미국 노쓰캐롤라이나주 27707, 더햄 소재)로 실시계약된 퓨린 뉴클레오사이드, (-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란인, DAPD; 및 NIH에 의해 개발되고 유.에스. 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc., 미국 펜실베이니아 19428, 웨스트 콘쇼혹켄 소재)에 의해 개발중인 산 안정성 퓨린-계 역전사효소 억제제인, 로데노신(FddA), 9-(2,3-디데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토푸라노실)아데닌을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 '비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제"는 HIV-1 역 전사효소의 활성을 억제하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다.
통상의 적합한 NNRTI는 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터 시판되고 록산 래보러토리스(Roxane Laboratories, 미국 오하이오주 43216, 컬멀버스 소재)에 의해 제조되는 VIRAMUNE 상표명하의 네비라핀(BI-RG-587); 파마시아 앤드 업존 캄파니(PharmaCla & Upjohn Co., 미국 뉴저지주 08807 브릿지워터 소재)으로부터 RESCRIPTOR 상표명하에 시판되는 델라비라딘(BHAP, U-90152); 제WO94/03440호에 기술되어 있고 SUSTIVA 상표명하에 듀퐁 파마슈티칼 캄파니(DuPont Pharmaceutical Co., 미국 델라웨어 19880-0723 윌밍톤 소재)으로부터 시판되는 에파비렌즈(DMP-266), 벤즈옥사진-2-온; 파마시아 앤드 업존(Pharmacia and Upjohn,, 미국 뉴저지주 08807 브릿지워터 소재)에 의해 개발중인 PNU-142721, 푸로피리딘-티오-피리미드; AG-1549(이전에 Shionogi # S-1153); 제WO96/10019호에 기술되고 아고우론 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc., 미국 캘리포니아주 92037-1020 라졸라 소재)에 의해 임상 개발중인 5-(3,5-디클로로페닐)-티오-4-이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트; 미쓰비시 케미칼 캄파니(Mitsubical Co.)에 의해 발견되고 트라이앵글 파마슈티칼스(미국 노쓰캐롤라이나주 27707 더햄 소재)에 의해 개발중인 MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 NIH 미국 특허 제5,489,697호에 기술되고 메드 켐 리서치(Med Chem Research)에게로 실시계약되었으며, 경구 투여가능한 생성물로서 비타-인베스트(Vita-Invest)와 함께 공동-개발중인 (+)칼라놀라이드 A인, (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 비. 쿠마린 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "프로테아제 억제제"는 감염성 HIV-1에서 발견되는 개개의 작용 단백질내로 바이러스성 다단백질 전구체(예: 바이러스성 GAG 및 GAG Pol 다단백질)의 단백질분해성 분해에 요구되는 효소인, HIV-1 프로테아제 억제제를 의미한다. HIV 프로테아제 억제제는 펩티도미메틱 구조, 고 분자량(7600 달톤) 및 실질적인 펩타이드 특성, 예를 들면, CRIXIVAN[머크(Merck)로 부터 시판] 및 비펩타이드 프로테아제 억제제, 예를 들면, VIRACEPT(아고우론으로부터 시판)를 포함한다.
통상의 적합한 PI는 경질 젤 캡슐로서 INVIRASE 상표명하에 및 연질 젤 캡슐로서 FORTOVASE 상표명하에 로슈 파마슈티칼스(Roche Pharmaceuticals, 미국 뉴저지주 07110-1199 뉴틀레이 소재)로부터 시판되는 사퀴나비르(Ro 31-8959); NORVIR 상표명하에 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories, 미국 일리노이주 60064, 애보트 파크 소재)로부터 시판되는 리토나비르(ABT-538); CRIXIVAN 상표명하에 머크 앤드 코포레이션, 인코포레이티드(Merck & Co., Inc., 미국 펜실바니아주 19486-0004, 웨스트 포인트 소재)로부터 시판되는 인디나비르(MK-639); VIRACEPT 상표명하에 아고우론 파마슈티칼스, 인코포레이티드(미국 캘리포니아주92037-1020 라졸라 소재)로부터 시판되는 넬프나비르(AG-1343); 상표명 AGENERASE하에 버텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc., 미국 매사츄세츠 02139-4211, 캠브릿지 소재)하에 개발되고 글락소-웰컴(미국 노쓰캐롤라이나주 리서치 트라이앵클 소재)으로부터 연장된 허가 프로그램하에 시판되는 비-펩타이드 프로테아제 억제제인 암프레나비르(141W94); 브리스톨-마이어스 스퀴브[미국 뉴저지주 08543, 프린스톤 소재(원래 스위스연방 바젤 소재의 노바티스(Novartis)에 의해 발견됨)(CGP-61755)]로부터 시판되는 라시나비르(BMS-234475); 듀퐁(Dupont)에 의해 발견되고 트라이앵글 파마슈티칼스(Triangle Pharmaceuticals)에 의해 개발 중인 사이클릭 우레아인, DMP-450; 제2세대 HIV-1 PI로서, 브리스톨-마이어스 스퀴브(미국 뉴저지주 08543 소재)에 의해 개발된 아자펩타이드인 BMS-2322623; 애보트(미국 일리노이즈주 60064, 애보트 파크 소재)에 의해 개발된 ABT-378; 및 시오노기(Shionogi)(Shionogi #S-1153)에 의해 발견되고 아고우론 파마슈티칼스, 인코포레이티드(미국 캘리포니아주 92037-1020 라졸라 소재)에 의해 개발된 경구 활성 이미다졸 카바메이트인 AG-1549를 포함한다.
다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이슘 프로젝트(Yissum Project) 제11607호를 포함한다. T-세포의 활성화에 관여되는 효소인 하이드록시우레아(Droxia), 리보뉴클레오사이드 트리포스페이트 리덕타제는 NCl에서 발견되었으며 비리스톨-마이어스 스퀴브에 의해 개발중이며; 전임상 연구에서, 이는 디다노신의 활성에 있어 상승 효과를 지니는 것으로 밝혀졌으며 스타부딘과 함께 연구되고 있다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto)의 제EP-0142268호, 다케다(Takeda)의 제EP-0176299호, 및 키론(Chiron)의 미국 특허 제RE 33653호, 제4530787호, 제4569790호, 제4604377호, 제4748234호, 제4752585호, 및 제4949314호에 기술되어 있으며, PROLEUKIN(알데스류킨) 상표명하에 키론 코포레이션[(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 94608-2997 에머리 소재]으로부터 물로 재구성 및 희석되는 경우의 정맥내 주입용 또는 피하 투여용의 동결건조된 분말로서 시판되며; 약 1 내지 약 20 밀리언(million) IU/일 투여량의 피하주사가 바람직하고; 약 15 밀리언 IU/일 투여량의 피하주사가 보다 바람직하다. IL-12는 제WO96/25171호에 기술되어 있으며 로슈 파마슈티칼스(Roche Pharmaceuticals, 미국 뉴저지주 07110-1199, 누틀리 소재) 및 아메리칸 홈 프로덕츠(American Home Products, 미국 뉴저지주 07940, 매디슨 소재)로부터 시판되며; 약 0.5 ㎍/kg/일 내지 약 10㎍/kg/일의 투여량의 피하주사가 바람직하다. 미국 특허 제5,464,933호에 기술되고 듀크 대학(Duke University)으로부터 트리머리스(Trimeris)로 실시계약된 36-아미노산 합성 펩타이드인 펜타푸사이드(DP-178, T-20)는 듀크 대학과 함께 공동연구로 개발중이며, 펜타푸사이드는 표적 막으로의 HIV-1의 주입을 억제함으로써 작용한다. 펜타푸사이드(3-100 mg /day)는 연속적인 피하 주입 또는 주사로서 에파비렌즈 및 2 Pi's와 함께 HIV-1 양성 난치병 환자에게 3중 조합 치료요법으로 제공되며; 100 mg/일의 사용이 바람직하다. HIV-1 Vif 단백질계 합성 단백질인, 이슘 프로젝트 제11607호는 이슘 리서치 디벨럽먼트 캄파니(Yissum Research Development Co., 이스라엘, 예루살렘 91042 소재)에 의해 전임상 개발중이다. 리바비린, 1-β-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드는 아이씨엔 파마슈티칼스, 인코포레이티드(ICN Pharmaceuticals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)로부터 시판되며, 이의 제조 및 제형은 미국 특허 제4,211,771호에 기술되어 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항-HIV-1 치료요법"은 사람에서 단독으로, 또는 다중약물 조합 치료요법, 특히 HAART 3중 및 4중 조합 치료요법의 일부로서, HIV-1 감염을 치료하는에 유용한 것으로 밝혀진 임의의 항-HIV-1 약물이다. 통상의 적합한 것으로 공지된 항-HIV-1 치료요법은 (i) 2개의 NRTI, 하나의 PI, 제2의 PI, 및 하나의 NNRTI로부터 선택된 3개 이상의 항-HIV-1 약물; 및 (ii) NNRTI 및 PI로부터 선택된 2개 이상의 항-HIV-1 약물과 같은 다중약물 조합 치료요법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 통상의 적합한 HAART - 다중약물 조합 치료요법은 다음을 포함한다:
(a) 2개의 NRTI 및 하나의 PI와 같은 3중 조합 치료요법; 또는 (b) 2개의 NRTI 및 하나의 NNRTI; 및 (c) 2개의 NRTI, 하나의 PI 및 제2의 PI 또는 하나의 NNRTI와 같은 4중 조합 치료요법. 내성이 없는 환자의 치료시에는, 항-HIV-1 치료를 3중 조합 치료요법으로 개시하는 것이 바람직하며; PI에 대해 과민성이 아닌 한 하나의 PI가 바람직하다. CD4+ 및 HIV-1-RNA 혈장 수준은 매 3 내지 6개월마다 모니터하여야 한다. 바이러스 로드가 안정상태(plateau)에 달해야 하는 경우, 제4 약물, 예를 들면, 하나의 PI 또는 하나의 NNRTI를 가할 수 있다. 통상의 치료요법이 추가로 기술되어 있는 하기 표를 참조한다:
항-HIV-1 다중약물 조합 치료요법
A. 3중 조합 치료요법
1. 2개의 NRTI1 + 하나의 PI2
2. 2개의 NRTI1 + 하나의 NNRTI3
B. 4중 조합 치료요법 4
2개의 NRTIs + 하나의 PI + 제2의 PI 또는 하나의 NNRTI
C. 대안: 5
2개의 NRTI1
하나의 NRTI5 + 하나의 PI2
2개의 PI6 + 하나의 NRTI7 또는 NNRTI3
하나의 PI2 + 하나의 NRTI7 + 하나의 NNRTI3
표에 대한 주석
1. 다음 중 하나: 지도부딘 + 라미부딘; 지도부딘 + 디다노신; 스타부딘 + 라미부딘; 스타부딘 + 디다노신; 지도부딘 + 알시타빈
2. 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 또는 사퀴나비르 연질 겔 캡슐.
3. 네비라핀 또는 델라비르딘.
4. 참조(A-M. Vandamne et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 at p.193-197 및 도 1 + 2).
5. 대안적인 섭생(regimen)은 순응도 문제 또는 독성으로 인하여 추천된 섭생을 취할 수 없는 환자, 및 추천된 섭생에 실패하였거나 또는 재발된 환자를 대상으로 한다. 2중 뉴클레오사이드 조합물은 많은 환자에서 HIV-내성 및 임상 실패를 가져올 수 있다.
6. 사퀴나비르 및 티토나비르(각각 400mg으로 하루에 2회(bid)).
7. 지도부딘, 스타부딘 또는 디다노신.
본 발명의 다른 양태는, 환자에게 구조식
Figure 112007063262370-PCT00014
의 화합물을 투여하는 경우를 결정하는 방법을 제공하며, 당해 방법은 환자로부터 수득된 혈장, 뇨, 담즙 또는 분변(fecal) 샘플이 화학식 IB의 화합물의 존재를 나타내는 경우를 측정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 식
Figure 112007063262370-PCT00015
의 아민을 식 R8COOH의 카복실산 또는 식 R8C(O)Cl의 산 클로라이드(여기서, R1 내지 R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)와 반응시킴을 포함하여, 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112007063262370-PCT00016
상기 화학식 IC에서,
R1은 R9-페닐, R9-피리딜, R9-티오페닐, R9-나프틸, 및
Figure 112007063262370-PCT00017
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R3은 H, 알킬, 알콕시알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, R9-아릴, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9- 헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
R4, R5, R6 및 R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R8은
Figure 112007063262370-PCT00018
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, 및 -N(R18XR19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11은 H, 알킬, 플루오로알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬- S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R12는 H, 알킬, 플루오로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 하이드록시알킬-, 알킬-O-알킬-, 알킬-O-C(O)-알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-알킬-이고;
R13 및 R14는 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬렌이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
R15 및 R16은 알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 R20O-, 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R18 및 R19는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R20은 H, 알킬, 할로알킬 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R21은 H, 알킬, 플루오로-알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Q 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 1, 2, 3 또는 4이고;
단, n이 0인 경우, Z는 CH이다.
상기-언급한 방법의 하나의 양태에서,
R2는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3이 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
R4, R5, R6 및 R7은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R8은
Figure 112007063262370-PCT00019
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R9는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, 및 -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
R10은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R11은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, (C3-C6)사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴- C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-N H-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R12는 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-(C1-C6)알킬-이고;
R13 및 R14는 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
R15 및 R16은 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 R20O 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R18 및 R19는 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R20은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1- C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 헤테로사이클 릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R21은 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, 사이클로(C3-C6)알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
Q 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이며;
s는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 1, 2, 3 또는 4이며;
단, n이 0인 경우, Z는 CH이다.
상술한 방법의 다른 양태에서, 아민과 카복실산 또는 산 클로라이드의 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)와 같은 하나 이상의 아민화 커플링제의 존재하에 수행한다.
본 발명의 다른 양태는 표 1에서 다음 화합물을 제공한다. 표 1은 또한 이들 화합물에 대한 질량 스펙트럼 데이타(HRMS)를 제공한다.
Figure 112007063262370-PCT00020
하기 표 2는 본 명세서의 마지막 단락에서 기술한 루시페라제 복제 검정으로 측정되는 것으로서, 표 1에 나열된 화합물에 대한 활성 데이타(IC50, nM)를 제공한다.
Figure 112007063262370-PCT00021
본원에서 본 발명의 화합물로 언급된, 본 발명의 화합물은 CCR5 길항제로서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정, 또는 하기 실시예에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 다음 제조 반응식 및 실시예가 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다. 본 발명의 영역내 대안적인 대사 경로 및 유사 구조는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
하기 용매 및 시약은 본원에서 나타낸 약자로 언급될 수 있다: 테트라하이드로푸란(THF); 에탄올 (EtOH); 메탄올 (MeOH); 아세트산 (HOAc 또는 AcOH); 에틸 아세테이트 (EtOAc); N,N-디메틸포름아미드 (DMF); 트리플루오로아세트산 (TFA); 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA); 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT); m-클로로퍼벤조산 (MCPBA); 트리에틸아민 (Et3N); 디에틸 에테르 (Et2O); 3급-부톡시-카보닐 (BOC); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU); 디메틸-설폭사이드 (DMSO); p-톨루엔 설폰산 (p-TSA); 칼륨 비스(트리메틸실릴)-아미드 (KHMDA); 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP); N,N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA); 알록(Alloc): 알릴옥시카바메이트; MeCN: 아세토니트릴; 및 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI, DEC 또는 EDC). RT는 실온이다.
하기 발명에 나타낸 화합물은 아민 및 카복실산(R8CO2H)(또는 산 클로라이드, R8C(O)Cl)의 표준 커플링 조건으로 제조할 수 있다(반응식 1). 대표적인 실시예는 하기 나타낸다.
Figure 112007063262370-PCT00022
실시예 1
Figure 112007063262370-PCT00023
단계 1
Figure 112007063262370-PCT00024
에틸 아세토아세테이트 (7.5 g, 58 mmol) 및 O-벤질 하이드록실 아민 (7.1 g, 58 mmol), 및 MgSO4 (5 g)를 벤젠속에 넣고 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축시켜 옥심을 수득하였다.
단계 2
Figure 112007063262370-PCT00025
옥심 (1.0 g, 4.25 mmol)을 CH3CN (8 mL)에 넣고 0℃로 냉각시켰다. SnCl4 (4.3 ml, CH2Cl2 중 1.0 M)를 당해 용액에 0℃에서 적가하였다. 당해 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화된 Na2CO3 (수성)로 퀀칭(quenching)시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(3/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 415 mg (35 %)의 엔아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112007063262370-PCT00026
엔아미드(415 mg, 1.5 mmol) 및 Cu(OAc)2 (400 mg)를 피리딘에 넣었다. 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 10% NH4OH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(9/1 헥산/EtOAc, SiO2)로 정제하여 330 mg (80%)의 피라졸을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4
Figure 112007063262370-PCT00027
에스테르(545 mg, 1.99 mmol) 및 1N NaOH(수성)를 디옥산/EtOH에 넣었다. 용액을 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시켰다. 용액을 1M HCl(수성)(pH = 2-3)로 산성화하였다. 형성된 백색 침전물을 수집하고 고진공하에 건조시켰다. 산을 백색 분말(314 mg, 64 %)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 mHz) δ 2.07 (s, 3H), 2.46 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H). C13H15O3N에 대한 HRMS 계산치(MH+): 247.1083; 실측치: 247.1089.
단계 5
Figure 112007063262370-PCT00028
피페리딘 A(화합물 A의 합성에 대해 하기 참조; 122 mg, 0.24 mmol), EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBT (40 mg, 0.29 mmol), iPr2NEt (93 mg, 0.73 mmol), 및 산(61 mg, 0.24 mmol)을 CH3CN 속에 넣었다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 1N NaOH(수성) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 제조 박층 크로마토그래피 15/1 CH2Cl2/메탄올을 통해 정제하여, SiO2는 무색 오일로서의 아미드(166 mg, 95 %)를 수득하였다. Low-res MS (MH+) 721.
단계 6
Figure 112007063262370-PCT00029
O-벤질 에테르(135 mg, 0.19 mmol) 및 Pd/BaSO4 (40 mg)를 MeOH 속에 넣었다. 혼합물을 파르 장치(Parr apparatus) 내에 두고 10 psi H2로 충전시켰다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 진탕시켰다. 여과하여 황색 오일을 수득하였다. 제조 박층 크로마토그래피(15/1 CH2Cl2/메탄올, SiO2)를 통해 정제하여 79 mg (67 %)의 실시예 1의 화합물(표 1에서 첫번째 화합물)을 무색 오일로서 수득하였다. 융점(2 HCl): 214-215℃, C32H48O4N6FS에 대한 HRMS 계산치(MH+): 631.3442; 실측치: 631.3433.
피페리딘 A의 합성
Figure 112007063262370-PCT00030
단계 1
Figure 112007063262370-PCT00031
4-피페리딘-메탄올 (10 g), p-아니스알데하이드 (13 mL), 및 Na(AcO)3BH (22 g)를 CH2Cl2 (250 mL)에 넣고 25℃(19 시간)에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2로 희석 시키고 1N NaOH (수성)으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 잔사를 Et2O에 넣고 1M HCl(수성)로 세척하였다. 수성 산성 층을 Et2O로 추출하였다. 산성 층을 0℃로 냉각시키고 NaOH 펠렛(pH = 10-12)을 첨가하여 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 알코올(18.4 g, 90 %)을 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112007063262370-PCT00032
DMSO (7.2 mL)를 CH2Cl2 (200 mL)에 넣고, 수득되는 용액을 -40℃ (CO2/CH3CN)로 냉각시켰다. CH2Cl2 (15 mL)중 옥살릴 클로라이드(8.9 mL)를 당해 용액에 -40℃에서 적가하였다(기계적 교반기). 첨가한 후, 용액을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(40 mL)중 알코올(18.4 g)을 당해 용액에 -40℃에서 가하였다. 첨가후, 수득되는 용액을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (33 mL)을 당해 용액에 -40℃에서 가하면 이때 침전물이 형성된다. 혼합물을 -40℃에서 15분 동안 교반한 후 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 당해 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합 한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하며 농축시켜 알데하이드를 황색 오일(17.7 g, 97 %)로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112007063262370-PCT00033
알데하이드(11.3 g), (S)-N-Boc-메틸 피페라진(9.7 g), 및 벤조트리아졸 (5.7 g)을 벤젠(350 mL)에 넣고 H2O(딘-스탁 트랩)을 4.75시간 동안 등비 제거하면서 가열시켰다. 용액을 냉각시키고 농축하였다. 벤조트리아졸 부가물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4
Figure 112007063262370-PCT00034
앞서의 단계로부터의 조 벤조트리아졸 부가물(48 mmol)을 무수 THF (200 mL)에 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 3-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드(THF중 290 mL의 0.5 M 용액)를 당해 용액에 0℃에서 가하였다. 수득되는 갈색의 이종 용액을 25℃로 가온시키고 당해 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 25 중량% 시트르산 나트륨으로 서서히 퀀칭시키고 혼합물을 로토뱁(rotovap)상에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 25 중량% 시트르산 나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 여과하고 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피로 2회(첫번째: 2/1 헥산/아세톤, 두번째: 4/1 헥산/아세톤)으로 정제하여 17.8 그램(72 %)의 목적한 피페라진을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5
Figure 112007063262370-PCT00035
디옥산중 Boc-피페라진(750 mg) 및 3 ml의 4.0 M HCl을 MeOH에 넣고 25℃ 에서 (16 시간) 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2와 1N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시켯다. 여과하고 농축시켜 582 mg (97 %)의 피페라진을 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 6
Figure 112007063262370-PCT00036
피페라진(582 mg), N-Boc-4-피페리돈(281 mg) 및 p-톨루엔 설폰산(3 mg)을 톨루엔에 넣고 H2O(딘 스탁, 오일 욕 온도 = 150℃)를 2.5시간 동안 공비증류 제거하면서 환류에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고 아세톤 시아노하이드린(0.2 mL)을 가하였다. 용액을 환류하에 추가로 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시켰다. 톨루엔중 시아노-아민을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
Figure 112007063262370-PCT00037
상기로부터의 시아노-아민(1.4 mmol)의 톨루엔 용액을 THF로 희석하고, MeMgBr (Et2O중 2.4 mL의 3.0 M 용액)을 당해 용액에 가하였다. 수득되는 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25 중량% 시트르산 나트륨으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 건 조(MgSO4)시켰다. 여과하고 농축시켜 887 mg의 메틸화된 피페리딘 (단계 6에서 출발 피페라진을 기초로 100 %)을 수득하였다.
단계 8
Figure 112007063262370-PCT00038
PMB 보호된 피페리딘(887 mg) 및 iPr2NEt(0.5 mL)를 CH2Cl2에 넣었다. 트리플루오로아세트산 무수물 (0.3 mL)을 가하고 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔사를 MeOH/1N NaOH(수성)에 넣었다. 용액을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 1N NaOH(수성) 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다. 당해 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
Figure 112007063262370-PCT00039
단계 8로부터의 피페리딘(1.46 mmol) 및 Et3N (0.45 mL)를 CH2Cl2에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 사이클로프로필설포닐 클로라이드(230 mg)를 가하고 수득되는 용액을 25℃(2.5 시간)에서 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 로 희석시키고 1N NaOH(수성)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(3/1 헥산/아세톤, SiO2)를 통해 정제하여 693 mg (단계 6으로부터의 시아노-아민으로부터 80%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 10
Figure 112007063262370-PCT00040
Boc 피페리딘 (693 mg)을 MeOH에 넣었다. 디옥산중 4.0 M HCl을 가하고(2.5 mL), 수득되는 용액을 25℃(18 시간)에서 교반하였다. 당해 용액을 농축시켰다. 잔사를 1M HCl(수성) 및 Et2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 냉각시키고 NaOH 펠렛으로 염기성화(pH = 10-12)하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켜 419 mg (62 %)의 피페리딘 A를 황색 발포체로서 수득하였다.
표 1의 나머지 화합물은 유사한 과정 및 적절한 시약을 사용하여 제조하였다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 불활성의, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이의 예는 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유 백제의 첨가제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액제형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되는 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피용 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피용 패치 속에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 경구적으로, 정맥내로, 비강내로 또는 피하로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 화합물을 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 제제는 치료학적 유효량의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
제제 중의 단위 투여량 중의 활성 화합물의 양은, 특정 적용에 따라, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 300 mg, 보다 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 250 mg, 및 가장 바람직하게는 약 55 mg 내지 약 200 mg으로 변하거 나 또는 조절될 수 있다.
사용된 본 발명의 화합물의 실제 용량은 환자의 요구도 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 용량은 경우에 따라, 하루 동안에 분할되어 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용의 통상의 추천되는 1일 용량 섭생은 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일, 바람직하게는 150 mg/일 내지 250 mg/일, 보다 바람직하게는 약 200 mg/일로 2 내지 4회 분할된 투여량의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용된 NRTI, NNRTI, PI 및 기타 제제의 투여량 및 용량 섭생은 포장 삽입물중 승인된 투여량 및 용량 섭생의 측면에서 또는 프로토콜에 나타낸 것으로서, 환자의 연령, 성별 및 상태, 및 치료하는 상태의 중증도를 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 사람 면역결핍 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 투여함으로써 사람 면역결핍 바이러스를 치료하는데 사용할 수 있다. 항-HIV-1 치료요법에 유용한 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 항바이러스제를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다. 항바이러스제 또는 제제들은 단일 용량형 속에 하나 이상의 본 발명의 화합물과 합해질 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 항바이러스제 또는 제제들은, 예를 들면, 연속적으로, 한꺼번에, 동시에 등과 같은 어떠한 순서로도 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료요법에서 각종 활성제의 양은 상이한 양(용량)이거나 동일한 양(용량)일 수 있다. 또한, 각종 활성제가 동일한 용량형 속에 고정량으로 존재할 수 있으며, 예를 들면, 10mg의 청구항 1의 화합물 및 10mg의 항-바이러스제가 단일 정제속에 존재할 수 있다. 예시적인 이러한 "단일 정제"는 예를 들면, 항-콜레스테롤 의약 VYTORIN®[머크 쉐링-플라우 파마슈티칼스(Merck Schering-Plough Pharmaceuticals)로부터 시판, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재]일 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역 전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 프로테아제 억제제 및 이러한 분류에 속하지 않는 하기 나열된 다른 항바이러스 약물을 포함한다. 항바이러스제의 특정 예는 지도부딘, 라미부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, 로데노신, 네비라핀, 델라비리딘, 에파비렌즈, PNU-142721 , AG-1549, MKC-442, (+)-칼라놀리드 A 및 B, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, 암프레나비르, 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드, 이슘 제11607호 및 제 AG-1549호를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, HAART로서 공지된 조합물도 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려된다.
하나 이상의 활성제를 사용한 조합 치료를 위해, 활성제가 별개의 용량 제형속에 존재하는 경우, 활성제는 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 하나의 성분의 투여는 다른 제제의 투여이전에, 함께 또는 연속적으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 하기 질병의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 투여함을 포함하여, 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주 병, 관절염, 류마티스 관절염, 염증성창자병, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알레르기 또는 다발경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 고형 기관 이식 거부, 이식체 대 숙주병, 류마티스 관절염, 염증성창자병 또는 다발경화증을 치료하는 방법은 또한 상기 질병들의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 제제와 함께 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 투여함을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 류마티스 관절염, 이식 및 이식체 대 숙주 병, 염증성창자병 및 다발경화증의 치료시 공지된 제제는 다음과 같다:
고형 기관 이식 거부 및 이식체 대 숙주병: 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린 및 인터류킨-10(IL-10), 타크롤리무스, 항림프구 글로불린, OKT-3 항체 및 스테로이드;
염증성창자병: IL-10(참조: 미국 특허 제5,368,854호), 스테로이드 및 아줄 피딘;
류마티스 관절염: 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스테로이드 및 마이코페놀레이트 모페틸;
다발경화증: 인터페론-베타, 인터페론-알파 및 스테로이드.
본 발명의 다른 측면은 단일 포장(package) 내의 별개의 용기들 속에 사람 면역결핍 바이러스를 치료하기 위해 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다. 하나의 용기 속에는, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 포함되고, 별개의 용기 속에는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중의 사람 면역결핍 바이러스의 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제 또는 다른 제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물이 포함된다.
본 발명의 HIV-1 치료요법의 목표는 검출가능한 한계 이하로 "HIV-1-RNA 바이러스 로드를 감소시키는 것이다. 본 발명의 내용에서 "HIV-1-RNA의 검출가능한 한계"는, 정량적인, 멀티-사이클 역 전사효소 PCR 방법에 의해 측정된 것으로서 환자의 혈장 ml당 HIV-1-RNA가 약 200 카피(copy) 미만 내지 50 카피 미만으로 존재함을 의미한다. HIV-1-RNA는 바람직하게는 본 발명에서 암플리코어-1 모니터 1.5(Amplicor-1 Monitor 1.5) [로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)로부터 시판] 또는 뉴클리센스(Nuclisens) HIV-1 QT-1의 방법으로 측정한다.
CCR5 길항 활성 및 HIV 복제 억제 활성을 측정하는데 유용한 검정은 모 출원 일련 번호 제IN01481K호에 상세히 기술되어 있다. 다음 검정을 사용하여 본 발명 의 화합물의 CCR5 길항 활성 및 HIV 복제 억제 활성을 측정하였다.
화학주성 검정: 화학주성 검정은 시험 화합물의 효능제 대 길항제 특성을 특성화하는 작용적 검정이다. 당해 검정은 시험 화합물 또는 천연 리간드(즉, RANTES, MIP-1β)에 대한 반응시 막을 가로질러 이주(migrate)하기 위한 사람 CCR5(BaF-550)을 발현하는 비-부착성 쥐(murine) 세포주의 능력을 측정한다. 세포는 효능제 활성을 가진 화합물을 향해 투과성 막을 통과하여 이주한다. 길항제인 화합물은 화학주성을 유도하지 못할 뿐 아니라, 공지된 CCR5 리간드에 대한 반응시 세포 이주를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 활성은 또한 화학주성 검정으로 측정하였다.
화학주성 검정 과정: Ba/F3-hCCR5 클론 550(a.k.a. B550) 세포를 10% 태 송아지 혈청(FBS), 1X Pen-Strep, 1X 글루타막스(Glutamax), 1X HEPES, 1 X 2-머캅토에탄올, 및 mlL-3이 1㎍/L로 보충된 RPMI-1640속에서 배양하였다. 모든 조직 배양 시약은, 달리 명시하지 않는 한, 인비트로겐(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재)로부터 입수하였다. FBS는 제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-Products, 미국 캘리포니아주 우드랜드 소재)로부터 입수하였다. 마우스 IL-3은 알 앤드 디 시스템즈(R and D Systems, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)로부터 입수하였다.
사람 MIP-1β(hMIP-1β)는 알 앤드 디 시스템즈에서 구입하였으며, 검정에서 1nM의 최종 농도로 사용하였다. 화합물을 DMSO 속에 재구성시키고 화학주성 검정 매질속에 0.1 nM 내지 1000 nM(최종 농도)로 희석시켰다.
검정을 위해, 세포를 플레인(plain) RPMI 1640 매질 속에서 2회 세척한 후 검정 매질속에서 적절한 농도로 재현탁시켰다. 검정 매질은 RPMI 1640중 10% Ba/F3 매질로 이루어져 있다. 당해 검정을 위한 세포의 최종 밀도는 대략 ml당 2.5 x 106 에서의 세포였다. 화학주성은 5 마이크론 여과기 공극 크기를 지닌 96-웰 케모Tx 시스템®[뉴로프로브, 인코포레이티드(NeuroProbe, Inc.) 제조원, 미국 매릴랜드주 게이터스버그 소재, 제품 번호 제101-5호]을 사용하여 수행하였다.
화합물은 제조업자의 지시에 따라 길항제 화학주성 셋업에서 사용하였다. 요약하면, 각각의 화합물을 hMIP-1β와 혼합하고 대략 29 ㎕의 혼합물을 96-웰 케모Tx 시스템의 바닥 웰(well)에 두었다. 여과기 스크린을 상부에 두고 적절한 농도의 화합물과 혼합된 25㎕의 세포를 여과기상에 두었다. 조립된 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 습도조절된 챔버(chamber) 속에서 항온처리하였다. 항온처리한 후, 세포를 긁고 플레이트 시스템을 IEC 센트라(Centra)-8R 원심분리기 속에서 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 여과기 스크린을 제거하고 케모Tx 플레이트를 깔때기 플레이트로 플레이팅된 96 웰상으로 역위시켰다. 당해 플레이트 시스템을 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다. 웰 내의 용적을 배지로 100㎕가 되도록 하고 플레이트를 대략 20분 동안 두었다. 다수의 이주하는 세포를 제조업자의 지시에 따라 프로메가(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 세포 역가 Glo 발광 검정(Cell Titer Glo Luminescent Assay), 및 TROPIX TR717 미세역가 루미노메터[피이 어플라이드 바이오시스템스(PE Applied Biosystems) 제조원, 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재]를 사용하여 측정하였다.
루시페라제 복제 검정:
HIV-1 ADA, YU-2 또는 HxB의 BgI Il 단편으로 대체된 gp 120 V-3 루프를 지닌 완전한 길이의 HIV-1 pNL-4-Luc 게놈(ADA-Luc-FL, YU-2-Luc-FL 및 HxB-Luc-FL)을 암호화하는 플라스미드를 수잔 폰토우(Susan Pontow) 박사(워싱톤 대학, 미국 미쥬리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 복제가 가능한(replication-competent) 루시퍼라제 리포터 바이러스 스톡(stock)은 플라스미드를 슈퍼펙트[Superfect, 퀴아겐(Qiagen) 제조원] 또는 미루스(Mirus) 형질감염 시약을 사용하여 플라스미드를 293T 세포내로 형질감염시킴으로써 생성시켰다. 바이러스 스톡을 형질감염시킨 후 48시간째에 수집하고 U-87-CCR5 또는 CXCR4 세포상에서 루시퍼라제 생산에 대해 적정하였다. U87-CD4-CCR5 세포(104/웰)을 96-웰 세포 배양 플레이트 속에 플레이팅하고 밤새 항온처리하였다. 배지를 제거하고 50㎕의 신선한 배양 배지(DMEM, 10% FCS) 및 배양 배지 속에 희석된 50㎕의 화합물로 대체하였다. 세포를 화합물과 함께 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 수득되는 상층액을 제거하고 화합물을 함유하는 20㎕의 배지로 대체하고 동일한 용적의 희석되거나 또는 희석되지 않은 바이러스 스톡으로 37℃에서 3 내지 4시간 동안 감염시켰다. 세포를 DMEM으로 1회 세척하고 화합물을 함유하는 200㎕의 배지를 가하였다. 배양물을 3일 동안 항온처리하고, 세포를 루시퍼라제 분해 완충액(프로메가 제조원, 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 속에서 분해시키고, 임뮬론(Dynex Technologies 제조원, 버지니아주 찬탈리 소재)으로 이동시켰다. 동일한 용적의 루시퍼라제 기질(프로메 가 제조원, 위스콘신주 매디슨 소재)을 분해물에 가하고, 플레이트를 왈락 루미노메터(Wallac Luminometer) 속에서 즉시 판독하였다. 50 및 90 퍼센트의 억제 농도를 그라파드 프리즘 소프트웨어(GraphPad PRISM software)를 사용하여 측정하였다.
본 발명은 상기 설정된 특정 양태와 함께 기술하였으나, 이의 많은 변경, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 것이다. 이러한 변경, 변형 및 변화 모두는 본 발명의 취지 및 영역내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 IA
    Figure 112007063262370-PCT00041
    상기 화학식 IA에서,
    R1은 R9-페닐, R9-피리딜, R9-티오페닐, R9-나프틸, 및
    Figure 112007063262370-PCT00042
    이고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 알콕시알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, R9-아릴, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R8은
    Figure 112007063262370-PCT00043
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11은 H, 알킬, 플루오로알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R12는 H, 알킬, 플루오로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 하이드록시알킬-, 알킬-O-알킬-, 알킬-O-C(O)-알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-알킬-이고;
    R13 및 R14는 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬렌이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R15 및 R16은 알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R17은 R20O-, H2N- 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R18 및 R19는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R20은 알킬, 할로알킬 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R21은 H, 알킬, 플루오로-알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-N H-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Q 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t는 1, 2, 3 또는 4이고;
    단, n이 0인 경우, Z는 CH이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴(Cl-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =0, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
    R4, R5, R6 및 R7이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R8이
    Figure 112007063262370-PCT00044
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    R10이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11이 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, (C3-C6)사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R12가 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬 -, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R13 및 R14가 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬이고 및 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하고;
    R15 및 R16이 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R17이 R20O-, H2N- 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R18 및 R19가 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R20이 (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R21이 H, (C1-C6)알킬, 플루오로-(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테 로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, 사이클로(C3-C6)알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    Q 및 Z가 CH 및 N로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    n이 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s가 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t가 1, 2, 3 또는 4이고;
    단, n이 0인 경우, Z가 CH인 화합물.
  3. 분리되고 정제된 형태의 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    화학식 IB
    Figure 112007063262370-PCT00045
    상기 화학식 IB에서,
    R1은 R9-페닐, R9-피리딜, R9-티오페닐, R9-나프틸, 및
    Figure 112007063262370-PCT00046
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 알콕시알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, R9-아릴, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9- 헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 =O, =NOR12, 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R8은
    Figure 112007063262370-PCT00047
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R11은 H, 알킬, 플루오로알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R12는 H, 알킬, 플루오로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 하이드록시알킬-, 알킬- O-알킬-, 알킬-O-C(O)-알킬- 또는 N(R17)(R18)-C(O)-알킬-이며;
    R13 및 R14는 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R15 및 R16은 알킬, 할로겐, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R17 및 R18은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Q 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t는 1, 2, 3 또는 4이며;
    단, n이 O인 경우, Z는 CH이다.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬, (C3- C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3이 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이며;
    R4, R5, R6 및 R7이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R8이
    Figure 112007063262370-PCT00048
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R9가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, 및 -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R10이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R11이 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로 아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, (C3-C6)사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R17)(R18)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R12가 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R17)(R18)-C(O)-(C1-C6)알킬-이며;
    R13 및 R14가 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C1-C6)알킬이며 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하고;
    R15 및 R16이 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R17 및 R18이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    Q 및 Z가 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    n이 O, 1 , 2, 3 또는 4이고;
    s가 O, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t가 1, 2, 3 또는 4이고;
    단, n이 O인 경우, Z는 CH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R9-페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure 112007063262370-PCT00049
    인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Z가 CH이며, Q는 N인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, 및 R9-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조식
    Figure 112007063262370-PCT00050
    의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 하기 구조식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물:
    Figure 112007063262370-PCT00051
    .
  11. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 사람 면역-결핍 바이러스의 치료에 유용한 하나 이상의 항-바이러스제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 항바이러스제가 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 비- 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 항바이러스제가 지도부딘(AZT), 라미부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 아바카비르, 아데포비르 디피복실, 로부카비르, BCH-10652, 에미트리시타빈, 베타-L-FD4, DAPD, 로데노신, 네비라핀, 델라비리딘, 에파비렌즈, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-칼라놀리드 A 및 B, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 라시나비르, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378, 암프레나비르, 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드, 이슘 제11607호 및 AG-1549로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 및 하나 이상의 항-바이러스제가 상이한 용량으로 또는 고정된 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  16. 사람 면역결핍 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 사람 면역결핍 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 투여가 경구, 정맥내 또는 피하 투여인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 사람 면역-결핍성 바이러스의 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 항바이러스제가 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  20. 사람 면역결핍 바이러스의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 제12항에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 사람 면역결핍 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
  21. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 하나의 용기 속에 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중의 사람 면역결핍 바이러스의 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 별개의 용기 속에 포함하는, 사람 면역결핍 바이러스를 치료하기 위한 조합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장 내의 별개의 용기들 속에 포함하는 키트.
  22. 환자로부터 입수한 혈장, 뇨, 담즙 또는 분변 샘플이 제3항 또는 제4항에 따 른 화합물의 존재를 나타내는지를 측정하는 단계를 포함하여, 하기 구조식의 화합물이 환자에게 투여되었는지를 측정하는 방법:
    Figure 112007063262370-PCT00052
    .
  23. 화학식
    Figure 112007063262370-PCT00053
    의 아민을 식 R8COOH의 카복실산 또는 식 R8C(O)Cl의 산 클로라이드(여기서, R1 내지 R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)와 반응시킴을 포함하여, 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제조하는 방법:
    화학식 IC
    Figure 112007063262370-PCT00054
    상기 화학식 IC에서,
    R1은 R9-페닐, R9-피리딜, R9-티오페닐, R9-나프틸, 및
    Figure 112007063262370-PCT00055
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 알콕시알킬-, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬-, R9-아릴, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9- 헤테로아릴알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 함께 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R8은
    Figure 112007063262370-PCT00056
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, 및 -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
    R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11은 H, 알킬, 플루오로알킬-, R9-아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9- 아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R12는 H, 알킬, 플루오로알킬-, 사이클로알킬알킬-, 하이드록시알킬-, 알킬-O-알킬-, 알킬-O-C(O)-알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-알킬-이고;
    R13 및 R14는 H, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선 택되거나, 또는 R13 및 R14는 함께 (C2-C6)알킬렌이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R15 및 R16은 알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R17은 R20O-, 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R18 및 R19는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R20은 H, 알킬, 할로알킬 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R21은 H, 알킬, 플루오로-알킬-, R9- 아릴알킬-, R9-헤테로아릴-, 알킬, 알킬-S(O2)-, 사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 플루오로알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, 알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Q 및 Z는 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t는 1, 2, 3 또는 4이고;
    단, n이 0인 경우, Z는 CH이다.
  24. 제23항에 있어서,
    R2가 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R3이 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, R9-아릴, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴, 및 R9-헤테로아릴(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3이 함께는 =O, =N(OR12), 또는 =N-N(R13)(R14)이고;
    R4, R5, R6 및 R7이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R8이
    Figure 112007063262370-PCT00057
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R9가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3S(O2)-, CF3S(O2)-, -N(R18)(R19)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체이며;
    R10이 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R11이 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, (C3-C6)사이클로알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-N H-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R12가 H, (C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬-, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬-, 하이드록시(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-(C2-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-O-C(O)-(C1-C6)알킬- 또는 N(R18)(R19)-C(O)-(C1-C6)알킬-이고;
    R13 및 R14가 H, (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R13 및 R14가 함께 (C2-C6)알킬이고 이들이 부착된 것으로 나타낸 질소 원자와 함께 환을 형성하며;
    R15 및 R16이 (C1-C6)알킬, 할로겐, -NR18R19, -OH, -CF3, -OCH3, -O-아실 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R17이 R20O 및 R20R21N-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R18 및 R19가 H 및 (CrC6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R20이 H, (Cl-C6)알킬, 할로(C1- C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R21이 H, (C1-C6)알킬, 플루오로-(C1-C6)알킬-, R9-아릴(C1-C6)알킬-, R9-헤테로아릴-, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O2)-, 사이클로(C3-C6)알킬-S(O2)-, 플루오로(C1-C6)알킬-S(O2)-, R9-아릴-S(O2)-, R9-헤테로아릴-S(O2)-, N(R18)(R19)-S(O2)-, (C1-C6)알킬-C(O)-, (C3-C6)사이클로알킬-C(O)-, 플루오로(C1-C6)알킬-C(O)-, R9-아릴-C(O)-, (C1-C6)알킬-NH-C(O)- 및 R9-아릴-NH-C(O)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    Q 및 Z가 CH 및 N으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    n이 O, 1, 2, 3 또는 4이며;
    s가 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    t가 1, 2, 3 또는 4이며;
    단, n이 0인 경우, Z가 CH인 방법.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 아민과 카복실산 또는 산 클로라이드의 반응이 하나 이상의 아민화 커플링제의 존재하에 수행되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 아민화 커플링제가 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)를 포함하는 방법.
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