ES2342942T3 - Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida. - Google Patents

Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula estructural **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos Q y Z sean N; R, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R1 es H, alquilo (C1-C6), fluoro-alquil (C1-C6)-, R9-aril-alquil (C1-C6)-, R9-heteroaril-alquil (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-SO2-, cicloalquil (C3-C6)-SO2-, fluoro-alquil (C1-C6)-SO2-, R9-aril-SO2-, R9-heteroaril-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, alquil (C1-C6)-C(O)-, cicloalquil (C3-C6)-C(O)-, fluoro-alquil (C1-C6)-C(O)-, R9-aril-C(O)-, NH-alquil (C1-C6)-C(O)- o R9-aril-NH-C(O)-; R2 es H o alquilo (C1-C6), y R3 es H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3- C10)-, cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)-, R9-arilo, R9-arilo alquil (C1-C6)-, R9-heteroarilo o R9-heteroarilalquil (C1-C6)-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N; o R2 y R3 juntos son =O, =NOR10, =N-NR11R12 o =CHalquilo (C1-C6), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R2 y R3 juntos no sean =CHalquilo (C1-C6); y cuando cada uno de X y Z es CH, R3 también puede ser alcoxi (C1-C6), R9-ariloxi, R9-heteroariloxi, alquil (C1-C6)-C(O)O-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)O-, N(alquil (C1-C6))2-C(O)O-, alquil (C1-C6)-C(O)-NR13-, alquil (C1-C6)-O-C(O)-NR13-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)-NR13- o N(alquil (C1-C6))2-C(O)- NR13-; R8 es fenilo (R14, R15, R16)-sustituido, piridilo (R14, R15, R16)-sustituido, N-óxido de piridilo (R14, R15, R16)-sustituido o pirimidilo (R14, R15, R16)-sustituido; R9 es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- y -N(R22)(R23); R10 es H, alquilo (C1-C6), fluoroalquil (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)-, hidroxi alquil (C2-C6)-, alquil (C1-C6)-O-alquil (C2-C6)-, alquil (C1-C6)-O-C(O)-alquil (C1-C6)- o N(R22)(R23)-C(O)-alquil (C1-C6)-; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10), o R11 y R12 juntos son alquileno C2-C6 y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos; R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo y -OCF3; R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloro-alquilo (C1-C6)), -NHCONH(cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)), -NH-COalquilo (C1-C6), -NHCOCF3, -NHSO2N(R22)(R23), -NHSO2alquilo (C1-C6), -N(SO2CF3)2, -NHCO2-alquilo (C1-C6), cicloalquilo C3-C10, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R22), -OSO2alquilo (C1-C6), -OSO2CF3, hidroxialquil (C1-C6)-, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONHalquilo (C1-C6), -CO2R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R17 es alquilo (C1-C6), -N(R22)(R23) o R19-fenilo; R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R19 es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), -CF3, -CO2R25, -CN, alcoxi (C1-C6) y halógeno; R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6), o R20 y R21 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; y R27 es alquilo (C1-C6) o fenilo. junto con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de le Inmunodeficiencia Humana y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con el Nº de Proyecto 11607.

Description

Antagonistas de CCR5 útiles para el tratamiento del SIDA.
Antecedentes
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de piperidina que son antagonistas selectivos de CCR5. En particular, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación de un antagonista de CCR5 y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Es indudable la crisis sanitaria global causada por el VIH, el agente causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), y aunque recientes avances en las terapias farmacológicas han sido satisfactorias para retrasar el avance del SIDA, existe todavía la necesidad de encontrar un modo más seguro, más eficaz y menos caro de controlar el virus.
Se ha demostrado que el gen de CCR5 juega un papel en la resistencia a la infección por VIH. La infección por VIH comienza con la unión del virus a la membrana de la célula diana a través de la interacción con el receptor celular CD4 y una molécula correceptora secundaria de quimiocina, y continúa con la replicación y diseminación de células infectadas a través de la sangre y otros tejidos. Hay varios receptores de quimiocinas, pero para el VIH macrófago-trópico, que se cree que es la cepa patogénica clave que se replica in vivo en las etapas tempranas de la infección, el receptor principal de quimiocinas necesario para la entrada del VIH en la célula es CCR5. De este modo, interfiriendo en la interacción entre el receptor viral CCR5 y el VIH se puede impedir la entrada del VIH en la célula. La presente invención se refiere a moléculas pequeñas que son antagonistas de CCR5.
Se ha notificado que los receptores CCR5 median la transferencia celular en enfermedades inflamatorias como la artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de estos receptores sean útiles en el tratamiento de estas enfermedades, y en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, el rechazo de un transplante de órganos sólidos y la enfermedad de injerto contra hospedador.
En las patentes de Estados Unidos 5.883.096; 6.037.352; 5.889.006; 5.952.349 y 5.977.138 se describen derivados de piperidina que son antagonistas muscarínicos útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.
En los documentos WO 00/66559 y WO 00/66558 se describen derivados de piperidina y piperazina útiles en el tratamiento del SIDA.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) describen tratamientos clínicos actuales de infecciones por VIH-1 en el hombre incluyendo combinaciones de por lo menos tres fármacos o la llamada terapia antirretroviral altamente activa ("HAART"); HAART incluye varias combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa ("NRTI"), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ("NNRTI") e inhibidores de la proteasa del VIH ("IP"). En pacientes cumplidores sin tratamiento previo, la HAART es eficaz en la reducción de la mortalidad y progresión del VIH-1 hasta SIDA. Sin embargo, estas terapias multi-fármaco no eliminan el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo suele generar resistencia a múltiples fármacos. El desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para proporcionar un mejor tratamiento para el VIH-1 sigue siendo una prioridad.
Sumario de la invención
La descripción proporciona compuestos útiles como antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural I
1
o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
Q, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos Q y Z sean N;
R, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{9}-aril-SO_{2}-, R^{9}-heteroaril-SO_{2}-, N(R^{22})(R^{23})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-C(O)-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{9}-aril-C(O)-, NH-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)- o R^{9}-aril-NH-C(O)-;
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}), y R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}- C_{10})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-arilo, R^{9}-arilo alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroarilo o R^{9}-heteroarilalquil (C_{1}-C_{6})-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N;
o R^{2} y R^{3} juntos son =O, =NOR^{10}, =N-NR^{11}R^{12} o =CHalquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R^{2} y R^{3} juntos no sean =CHalquilo (C_{1}-C_{6});
y cuando cada uno de X y Z es CH, R^{3} también puede ser alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{9}-ariloxi, R^{9}-heteroariloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)O-, N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)-NR^{13}- o N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-C(O)- NR^{13}-;
R^{8} es fenilo (R^{14}, R^{15}, R^{16})-sustituido, heteroarilo (R^{14}, R^{15}, R^{16})-sustituido de 6 miembros, N-óxido de heteroarilo (R^{14}, R^{15}, R^{16})-sustituido de 6 miembros, heteroarilo (R^{17}, R^{18})-sustituido de 5 miembros, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo,
2
R^{9} es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C1-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3}, CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}- y -N(R^{22})(R^{23});
R^{10} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquil (C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, hidroxi alquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-alquil (C_{1}-C_{6})- o N(R^{22})(R^{23})-C(O)-alquil (C_{1}-C_{6})-;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno C_{2}-C_{6} y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, -NR^{22}R^{23}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo y -OCF_{3};
R^{16} es R^{14}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{24}, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R^{24})CONR^{25}R^{26}, -NHCONH(cloro-alquilo (C_{1}-C_{6})), -NHCONH(cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6})), -NH-COalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(R^{22})(R^{23}), -NHSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{27}, -SOR^{27}, -SO_{2}R^{27}, -SO_{2}NH(R^{22}), -OSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquil (C_{1}-C_{6})-, -CONR^{24}R^{25}, -CON(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}, -OCONHalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{24}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{17} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(R^{22})(R^{23}) o R^{19}-fenilo;
R^{13}, R^{18}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{19} es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -CO_{2}R^{25}, -CN, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{20} y R^{21} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; y
R^{27} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo.
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En un caso, la descripción proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento del VIH que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro caso, la descripción proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento del rechazo de un transplante de órganos sólidos, la enfermedad de injerto contra huésped, la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la dermatitis atópica, la psoriasis, el asma, las alergias o la esclerosis múltiple que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro caso, la descripción proporciona un método para el tratamiento del VIH que comprende la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I a un ser humano que necesita dicho tratamiento. Otro caso de la descripción es un método de tratamiento del rechazo de un transplante de órganos sólidos, la enfermedad de injerto contra huésped, la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la dermatitis atópica, la psoriasis, el asma, las alergias o la esclerosis múltiple que comprende la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I a un ser humano que necesita dicho tratamiento. La descripción también contempla el uso de al menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento del VIH, del rechazo de un transplante de órganos sólidos, la enfermedad de injerto contra huésped, la artritis, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la dermatitis atópica, la psoriasis, el asma, las alergias o la esclerosis múltiple.
Otro caso de esta descripción es el uso de al menos un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana para el tratamiento del SIDA. Otro aspecto más de esta invención es el uso de al menos un compuesto de fórmula I de esta invención en combinación con uno o más agentes distintos útiles en el tratamiento del rechazo de un transplante de órganos sólidos, la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple. El/los compuesto/s de fórmula I y los agentes antivirales u otros agentes que son componentes de la combinación se pueden administrar en una única forma farmacéutica o se pueden administrar por separado. Por lo tanto, la descripción contempla una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del VIH, así como una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y uno o más agentes antivirales o otros agentes útiles en el tratamiento del rechazo de un transplante de órganos sólidos, la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple; también se contempla un kit que comprende formas farmacéuticas independientes de los activos para tratar el VIH, el rechazo de un transplante de órganos sólidos, la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento del VIH. Las composiciones farmacéuticas de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Se prefieren compuestos de fórmula I en la que Z es CH, y cada uno de Q y X es N. También se prefieren compuestos de fórmula I en la que R^{1} es R^{9}-aril alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}-heteroarilo alquilo (C_{1}-_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{8})-SO_{2}-, R^{9}-aril-SO_{2}-, o R^{9}-aril-NH-C(O)-. Más preferiblemente, R' es alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}- o R^{9}-aril-SO_{2}-. Preferiblemente R^{2} es hidrógeno y R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{9}-arilo, R^{9}-arilo alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroarilo o R^{8}-heteroarilo alquilo (C_{1}-C_{6}). Cuando R^{2} comprende un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo, la porción alquilo del arilalquilo o heteroarilalquilo es preferiblemente metilo. R, R^{6} y R^{1} son preferiblemente hidrógeno. R^{4} es preferiblemente alquilo (C_{1}-C_{6}), más preferiblemente metilo, cuando X es N; R^{4} es preferiblemente H cuando X es CH. R^{6} es preferiblemente -CH_{3}. R^{9} es preferiblemente H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{8}). Cuando R^{1} o R^{3} comprende un grupo arilo o heteroarilo, un grupo arilo preferido es fenilo, y los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, piridilo y pirimidilo.
En los compuestos de fórmula I, R^{8} es preferiblemente (R^{14}, R^{15}, R^{16})-fenilo; (R^{14}, R^{15}, R^{16})-piridilo o un N-óxido de los mismos; o (R^{14}, R^{15}, R^{16})pirimidilo. Cuando R^{8} es piridilo, es preferiblemente 3- o 4-piridilo, y cuando es pirimidilo, es preferiblemente 5-pirimidilo. Los sustituyentes R^{14} y R^{15} se unen preferiblemente a miembros anulares de carbono adyacentes al carbono que une el anillo al resto de la molécula y el sustituyente R^{16} puede estar unido a cualquiera de los residuos del anillo de carbono sin sustituir restantes. Por tanto, las estructuras de los sustituyentes R^{8} preferidos se muestran como se indica a continuación:
3
Los sustituyentes R^{14} y R^{15} preferidos para los compuestos de fórmula I son: alquilo (C_{1}-C_{6}), especialmente metilo; halógeno, especialmente cloro; y -NH_{2}; un sustituyente R^{16} preferido es hidrógeno.
Como se usa en este documento, los siguientes términos son como se definen a continuación a menos que se indique otra cosa.
Alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono.
Fluoroalquilo representa un grupo alquilo como se define sustituido con uno o más átomos de fluoreno. Son ejemplos -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} y similares.
Hidroxialquilo representa un grupo alquilo como se define sustituido con grupos de 1 a 3 hidroxi.
Alquenilo representa cadenas de carbono C_{2}-C_{6} que tienen uno o dos enlaces insaturados, con la condición de que dos enlaces insaturados no estén adyacentes entre sí.
Fenilo sustituido significa que el grupo fenilo puede estar sustituido en cualquier posición disponible en el anillo fenilo.
Acilo significa un radical de un ácido carboxílico que tiene la fórmula alquil-C(O)-, aril-C(O)-, aralquil-
C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)- y heteroaril-C(O)-, en las que el alquilo y el heteroarilo son como se definen en este documento.
Arilo es fenilo o naftilo.
Heteroarilo representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o heteroátomos una estructura anular carbocíclica y que tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Para anillos heteroarilo de 6 miembros en R^{8}, los átomos de carbono disponibles pueden estar sustituidos con grupos R^{14}, R^{15} o R^{16}. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros típicos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para anillos heteroarilo de 5 miembros en R^{8}, los átomos de carbono disponibles pueden estar sustituidos con grupos R^{17} o R^{18}. Los anillos heteroarilo sustituidos con R^{9} pueden estar sustituidos en los átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos R^{9} independientemente seleccionados. Los anillos heteroarilo de 5 miembros típicos son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de 5 miembros tienen un heteroátomo que puede unirse a través de la posición 2 ó 3; anillos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos están unidos preferiblemente a través de la posición 4. Los grupos bicíclicos típicamente son sistemas anulares benzo-condensados obtenidos a partir de los grupos heteroarilo que se han nombrado anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo.
Halógeno representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de CCR5 es una cantidad suficiente para disminuir los niveles plasmáticos del ARN del VIH-1.
Uno o más, preferentemente de uno a cuatro, agentes antivirales útiles en la terapia anti-VIH-1 se pueden usar en combinación con al menos un (es decir, 1-4, preferentemente 1) compuesto antagonista de CCR5 de la presente invención. El o los agentes antivirales se pueden combinar con el antagonista de CCR5 en una única forma farmacéutica, o el antagonista de CCR5 y el agente o agentes antivirales se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente como formas farmacéuticas independientes. Los agentes antivirales considerados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención comprenden inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa y otros fármacos antivirales enumerados abajo que no pertenecen a estas clasificaciones. En particular, las combinaciones conocidas como HAART son consideradas para su uso en combinación con los antagonistas de CCR5 de esta invención.
La expresión "inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa" ("NRTI") usada en este documento hace referencia a nucleósidos y nucleótidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa de VIH-1, la enzima que cataliza la conversión del ARN genómico viral del VIH-1 en ADN proviral del
VIH-1.
Los NRTI apropiados típicos incluyen zidovudina (AZT) disponible con el nombre comercial RETROVIR de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanosina (ddl) disponible con el nombre comercial VIDEX de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabina (ddC) disponible con el nombre comercial HIVID de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; estavudina (d4T) disponible con el nombre comercial ZERIT de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudina (3TC) disponible con el nombre comercial EPIVIR de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) descrito en WO96/30025 y disponible con el nombre comercial ZIAGEN de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxil [bis (POM)-PMEA] disponible con el nombre comercial PREVON de Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa descrito en EP-0358154 y EP-0736533 y en desarrollo por Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; BCH-10652, un inhibidor de la transcriptasa inversa (en la forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y BCH-10619) en desarrollo por Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canadá; emitricitabina [(-)-FTC] autorizado en la Universidad de Emory bajo la patente de Estados Unidos de la Universidad de Emory Nº 5.814.639 y en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y beta-L-2', 3'-didesoxi-5-fluoro-citideno) autorizado por la Universidad de Yale para Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, el nucleósido de purina, (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano descrito en el documento EP0656778 y autorizado por la Universidad de Emory y la Universidad de Georgia para Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y la iodenosina (FddA), 9-(2,3-didesoxi-2-fluoro-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, un inhibidor de la transcriptasa inversa basado en purina estable a ácidos descubierto por el NIH y en desarrollo por U.S. Bioscience INC., West Conshohoken, PA 19428.
La expresión "inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa" ("NNRTI") usada en este texto significa no nucleósidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa del VIH-1.
Los NNRTI apropiados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587) disponibles con el nombre comercial VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim, el fabricante de Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradina (BHAP, U-90152) disponible con el nombre comercial RESCRIPTOR de Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) una benzoxazin-2-ona descrita en el documento WO94/03440 y disponible con el nombre comercial SUSTIVA de DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, una furopiridina-tio-pirimidina en desarrollo por Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (antes Shionogi nº S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo presentado en el documento WO 96/10019 y en desarrollo clínico por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinadiona) descubierto por Mitsubishi Chemical Co. y en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B, derivados de cumarina descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.489.697 de NIH, autorizada a Med Chem Research, que está co-desarrollando (+) calanolida A con Vita-Invest como un producto administrable por vía oral.
El término "inhibidor de proteasa" (IP), como se usa en este texto, se refiere a inhibidores de la proteasa de VIH-1, una enzima necesaria para la escisión proteolítica de precursores de poliproteínas virales (por ejemplo, GAG viral y poliproteínas GAG Pol) para dar las proteínas funcionales individuales encontradas en el VIH-1 infeccioso. Los inhibidores de la proteasa del VIH incluyen compuestos con una estructura peptidomimética, con elevado peso molecular (7600 daltons) y carácter sustancial de péptido, por ejemplo CRIXIVAN (disponible en Merck) y también inhibidores de la proteasa no peptídicos, por ejemplo VIRACEPT (disponible en Agouron).
Los IP apropiados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959) disponible en cápsulas de gel duras con el nombre comercial INVIRASE y como cápsulas de gel blandas con el nombre comercial FORTOVASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponible con el nombre comercial NORVIR de Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK-639) disponible con el nombre comercial CRIXIVAN de Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfinavir (AG-1343) disponible con el nombre comercial VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141 W94), nombre comercial AGENERASE, un inhibidor no peptídico de la proteasa en desarrollo por Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambrigde, MA 021394211 y disponible en Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC bajo un programa de acceso expandido; lasinavir (BMS-234475) disponible en Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543 (originariamente descubierto por Novartis, Basel, Suiza (CGP-61755); DMP-450, una urea cíclica descubierta por Dupont y en desarrollo por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, un azapéptido en desarrollo por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, como un IP del VIH-1 de segunda generación; ABT-378 en desarrollo por Abbott, Abbott Park, IL 60064; y AG-1549 un carbamato de imidazol activo por vía oral descubierto por Shionogi (Shionogi nº S-1153) y en desarrollo por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum, con el nº de proyecto 11607. La hidroxiurea (Droxia), un inhibidor de la ribonucleósido trifosfato reductasa, la enzima implicada en la activación de células T, se descubrió en el NCI y está en desarrollo por Bristol-Myers Squibb; en estudios preclínicos, se demostró que tenía un efecto sinérgico sobre la actividad de la didanosina y se ha estudiado con estavudina. La IL-2 se describe en los documentos EP-0142268 de Ajinomoto, EP-0176299 de Takeda y las patentes de Estados Unidos Nº RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 y 4949314 de Chiron, y está disponible con el nombre comercial PROLEUKIN (aldesleukin) en Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 como un polvo liofilizado para infusión IV o administración subcutánea tras la reconstitución y dilución con agua; se prefiere una dosis sc de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 millones UI/día; y es más preferida una dosis sc de aproximadamente 15 millones de IU/día. La IL-12 se describe en el documento WO96/25171 y está disponible en Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 y American Home Products, Madison, NJ07940; se prefiere una dosis sc de aproximadamente 0,5 microgramos/kg/día a aproximadamente 10 microgramos/kg/día. La pentafusida (DP-178, T-20) un péptido sintético de 36 aminoácidos, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.464.933 autorizada por la Universidad de Duke a Trimeris que está desarrollando la pentafusida en colaboración con la Universidad de Duke; la pentafusida actúa inhibiendo la fusión del VIH-1 a las membranas diana. La pentafusida (3-100 mg/día) se administra como una infusión o inyección subcutánea continua junto con efavirenz y dos IP a pacientes VIH-1 positivos resistentes a una terapia triple de combinación; se prefiere el uso de 100 mg/día. El proyecto Nº 11607 de Yissum, una proteína sintética basada en la proteína Vif del VIH-1, se encuentra en desarrollo preclínico por Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. La ribavirina, 1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, está disponible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; su fabricación y formulación se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.211.771.
La expresión "terapia anti-VIH-1" empleada en este texto se refiere a cualquier fármaco anti-VIH-1 considerado útil para tratar las infecciones por VIH-1 en el ser humano solo o formando parte de terapias de combinación multi-fármaco, especialmente las terapias de combinación de HAART triples o cuádruples. Las terapias apropiadas típicas anti-VIH-1 conocidas incluyen, pero sin limitación, terapias de combinación multi-fármaco tales como (i) por lo menos tres fármacos anti-VIH-1 seleccionados entre dos NRTI, un IP, un segundo IP, y un NNRTI; y (ii) por lo menos dos fármacos anti-VIH-1 seleccionados entre NNRTI e IP. Las terapias de combinación multi-fármaco-HAART típicas adecuadas incluyen:
(a) terapias de combinación triples tales como dos NRTI y un IP; o (b) dos NRTI y un NNRTI; y (c) terapias de combinación cuádruples tales como dos NRTI, un IP y un segundo IP o un NNRTI. En el tratamiento de pacientes que no han recibido terapia previa, es preferente empezar el tratamiento anti-VIH-1 con la terapia de combinación triple; es preferente el uso de dos NRTI y un IP a no ser que exista intolerancia a IP. El cumplimiento terapéutico es esencial. Los niveles plasmáticos de CD4^{+} y ARN del VIH-1 deben monitorizarse cada 3-6 meses. Si la carga viral se mantiene, se emplea un cuarto fármaco, por ejemplo, se podría añadir un IP o un NNRTI. Véase la tabla proporcionada más adelante en la que se describen con más detalle terapias típicas:
Terapias de combinación multi-fármaco ANTI-VIH-1 A. Terapias de Combinación Triples
1. Dos NRTI^{1} + un IP^{2}
2. Dos NRTI^{1} + un NNRTI^{3}
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B. Terapias de Combinación Cuádruples^{4}
Dos NRTI + un IP + un segundo IP o un NNRTI
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C. Alternativas:^{5}
Dos NRTI^{1}
Un NRTI^{5} + un IP^{2}
Dos IP^{6} \pm un NRTI^{7} o NNRTI^{3}
Un IP^{2} + un NRTI^{7} + un NNRTI^{3}
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Notas al pie de la tabla
1. Uno de los siguientes: zidovudina + lamivudina; zidovudina + didanosina; estavudina + lamivudina; estavudina + didanosina; zidovudina + zalcitabina.
2. Cápsulas de gel blandas de indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir.
3. Nevirapina o delavirdina
4. Véase A-M. Vandamme et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 en las páginas 139-197 y Figuras 1 + 2.
5. Los regímenes alternativos son para pacientes incapaces de seguir un régimen recomendado debido a problemas de cumplimiento o de toxicidad, y para aquellos en los que fracasa el tratamiento o sufren recaídas con un régimen recomendado. Las combinaciones de nucleósidos dobles pueden generar resistencia en el VIH y fallo clínico en muchos pacientes.
6. La mayoría de datos obtenidos con saquinavir y ritonavir (cada uno de ellos 400 mg dos veces/día).
7. Zidovudina, estavudina o didanosina.
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Son agentes conocidos para el tratamiento de la artritis reumatoide, transplantes y la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad inflamatoria intestinal y la esclerosis múltiple que se pueden administrar en combinación con los antagonistas de CCR5 de la presente invención, los siguientes:
rechazo de un transplante de órganos sólidos y enfermedad de injerto contra huésped: inmunosupresores como la ciclosporina e Interleucina-10 (IL-10), tacrolimus, globulina antilinfocito, anticuerpo OKT-3, y esteroides;
enfermedad inflamatoria intestinal: IL-10 (véase el documento US 5.368.854), esteroides y azulfidina;
artritis reumatoide: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, esteroides y micofenolato mofetil;
esclerosis múltiple: interferón-beta, interferón-alfa, y esteroides.
Ciertos compuestos antagonistas de CCR5 usados en la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La descripción contempla todos estos isómeros tanto en forma pura como en una mezcla, incluidas las mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán ácidos en la naturaleza, por ejemplo aquellos que posean un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de estas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se consideran sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoniaco, alquil aminas, hidroxilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que compuestos con sustituyentes básicos como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos adecuados que pueden formar sales son el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan haciendo contactar la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera clásica. Las formas de base libre se pueden recuperar tratando la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada como NaOH acuoso diluido, carbonato potásico, amonio y bicarbonato sódico. Las formas de base libre difieren algo de las formas de sal respectivas en ciertas propiedades físicas, como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales ácidas y básicas son equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los fines de la descripción.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la descripción y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Los compuestos útiles en la invención se pueden crear por los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo por los procedimientos descritos en los siguientes esquemas de reacción, y por los métodos descritos en los ejemplos proporcionados más adelante.
Los siguientes disolventes y reactivos usados en los esquemas de reacción generales y los ejemplos específicos pueden hacerse referencia en este documento mediante las abreviaturas indicadas: tetrahidrofurano (THF); metanol (MeOH); acetato de etilo (EtOAc); anhídrido trifluoroacético (TFAA); dimetilformaldehído (DMF); benzotriazol (Bt); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); tri-etilamina (Et_{3}N); éter dietílico (Et_{2}O); terc-butoxi-carbonilo (BOC); N,N,N-diisopropiletilamina (iPr_{2}NEt); y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Temperatura ambiente es ta. Las abreviaturas adicionales incluyen: fenilo (Ph); metilo (Me); etilo (Et); y acetilo (Ac).
Se preparan compuestos de fórmula Ia en la que Q es N, Z es CH, X es N, R^{2} es H, R^{3} no es H (pero por lo demás es como se ha definido anteriormente cuando R^{2} es H), R^{6} es metilo, y R^{1} y R^{8} son como se definen a continuación de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción A (R^{4} se muestra como metilo y R, R^{5} y R^{7} se muestran como H, pero pueden prepararse de forma similar compuestos en los que R, R^{4}, R^{5} y R^{7} son otras variables):
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
4
Para la síntesis de los compuestos de fórmula Ia, el alcohol 1 se protege y se oxida para dar el aldehído 2. Una solución del aldehído 2, benzotriazol y piperidino-piperazina 3 se calienta en tolueno o benceno con la retirada de agua. La solución se enfría y el disolvente se retira al vacío. El aducto 4 se trata con un reactivo de grignard (R^{3}MgX^{1}, en el que R^{3} es como se ha definido anteriormente y X^{1} es, por ejemplo, Br o Cl) que produce un derivado de la fórmula 5. Se retira el grupo BOC del producto 4 (HCl), y la piperidina NH se acopla a un ácido de arilo para dar la amida 6. El grupo 4-metoxi bencilo en el producto 6 se retira por tratamiento secuencial con TFAA y NaOH acuoso 1 N. La piperidina puede funcionalizarse con diversos reactivos, por ejemplo, el tratamiento con R^{1}SO_{2}Cl produce un compuesto de fórmula Ia en la que R^{1} es R^{1}-SO_{2}-.
Pueden prepararse compuestos similares en los que R^{6} es hidrógeno usando una piperidino-piperazina de desmetilo en lugar del compuesto 3.
Los compuestos de fórmula lb en los que Q es N, Z es CH, X es N, R^{2} y R^{3} son ambos H, y R^{1} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción B (R^{4} y R^{6} se muestran como metilo, y R^{5} y R^{7} se muestran como H, pero pueden prepararse de forma similar otras definiciones de R^{4}-R^{7}):
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Esquema B
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5 
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El aldehído 2 se hace reaccionar con la piperidino-piperazina 3 y triacetoxi borohidruro sódico para obtener el derivado 7. Este compuesto se procesa de forma similar a la anterior para el producto 5 para obtener compuestos de fórmula lb.
Se preparan compuestos de fórmula Ic en la que Q es N o CH, Z es N, X es CH, R^{2} y R^{3} son ambos H, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción C.
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Esquema C
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6 
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El aldehído 8 puede hacerse reaccionar con Na(AcO)_{3}BH y piperazina (Q = N) o piperidina (Q = CH) 9 para obtener el compuesto 10. Después de la retirada del grupo Boc en 10 y la amidación convencional (EDC/HOBT/R^{8}CO_{2}H o R^{8}CO_{2}H) de la amina secundaria, se prepara la amida de tipo Ic.
Se preparan compuestos de fórmula Id en la que Q y Z son N, X es CH, R^{2} es H, R^{3} no es H (pero por lo demás es como se ha definido anteriormente cuando R^{2} es H), y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción D:
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Esquema D
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7 
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El aldehído 8 se hace reaccionar con la piperazina 14 y benzotriazol para formar el aducto 15. El grupo benzotriazol en el producto 15 se desplaza mediante un reactivo de grignard (R^{3}MgX^{1}) o el reactivo de órgano-cinc (R^{3}ZnX^{1}) para obtener el producto 16. La retirada del grupo BOC en el producto 16, seguido de las condiciones de acoplamiento convencionales conocidas por los expertos en la materia, da la amida 17. El grupo 4-metoxi bencilo en el producto 17 se retira y la amina secundaria resultante se funcionaliza de acuerdo con condiciones convencionales para obtener compuestos con la estructura general Id.
Se preparan compuestos de piperidinilo de fórmula Ie similares a los compuestos de piperazinilo de fórmula fórmula Id de acuerdo con el Esquema E:
Esquema E
8
El aldehído 8, la piperidina 18 y el benzotriazol se condensan para formar el aducto 19. El grupo benzotriazol (Bt) se desplaza en 19 para dar el compuesto 20. La desprotección y la amidación convencional dan el compuesto Ie.
Los compuestos de fórmula If en los que Q es N, Z y X son CH, R^{2} es H, R^{3} está opcionalmente sustituido con fenoxi o piridiloxi, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción F:
Esquema F
9
El aldehído 8 se hace reaccionar con el reactivo grignard para dar el alcohol 21. El alcohol 21 se oxida para dar la cetona 22. El grupo N-metilo en 22 se retira con cloroformiato de 1-cloroetilo para dar la piperidina 23. La reducción del producto 23 seguido de la alquilación reductora de la piperidina proporciona el derivado 24. Los compuestos ariloxi (y heteroariloxi) 25 se obtienen por tratamiento del alcohol 24 con haluros de fenilo o piridilo en presencia de una base. La amina Boc protegida en 25 se desprotege, y la piperidina correspondiente se somete a condiciones de amidación convencionales (R^{8}COOH, EDCl o DEC, y HOBT, o R^{8}C(O)Cl). El grupo 4-metoxi bencilo en 26 se retira, y el NH libre se piperidinilo se derivatiza con haluros de alquilo, cloruros de acilo, cloroformiatos de alquilo, isocianuros, haluros de alquil sulfonilo, haluros de aril sulfonilo y procedimientos de alquilación reductora
(Na(AcO)_{3}BH/aldehído o cetona) para obtener los compuestos de la fórmula If.
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Los compuestos de fórmula Ig en la que Q es N, Z y X son CH, R^{2} es H, R^{3} es alquil-C(O)O-, alquil-NH-C(O)O- o -OC(O)-N(alquil)_{2} y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción G:
Esquema Q
10
El grupo hidroxilo en el producto 24 se derivatiza usando haluros de alquilo, cloruros de acilo, cloroformiatos de alquilo e isocianatos para dar los compuestos 28. La desprotección/amidación de 27 proporciona la amida 28. La desprotección del grupo bencilo en 28 y la derivatización de la piperidina proporcionan los compuestos de fórmula Ig.
Los compuestos de fórmula Ih, en la que Q es N, Z y X son CH, R^{2} es H, R^{3} es alquil-C(O)-NH-, alquil-NH-C(O)NH-o -NH-C(O)-N(alquilo)_{2}, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como de han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción H:
Esquema H
11
El alcohol 24 se oxida (DMSO/cloruro de oxalilo, condiciones de Swern) para dar la cetona 29. La desprotección/amidación convencional de 29 proporciona la amida 30. La cetona 30 se condensa con CH_{3}ONH_{2} HCl para dar una oxima. La oxima se reduce con BH_{3}S(CH_{3})_{2} para obtener la amina 31. La amina 31 se hace reaccionar con cloroformiatos, cloruros ácidos o isocianatos para proporcionar carbamatos, ésteres y ureas, respectivamente de la fórmula 32 en la que G es como se ha definido anteriormente. La desprotección del grupo bencilo en el producto 32 y la derivatización de la piperidina proporcionan los compuestos de fórmula Ih.
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Las oximas de fórmula Ii en la que Q es N, Z y X son CH, R^{2} y R^{3} juntos son =NOR^{10}, y R^{10}, R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción I:
Esquema I
12
La cetona 30 se condensa con hidroxilaminas sustituidas para obtener las oximas 33. El grupo 4-metoxi en 33 se retira y se funcionaliza como se ha descrito anteriormente para obtener los compuestos de fórmula li.
Los compuestos de fórmula Ij en la que cada uno de Q, Z y X es N, R^{2} y R^{3} juntos son =O, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen anteriormente, se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción J:
Esquema J
13
La piperidino-piperazina 34 se hace reaccionar secuencialmente con carbonato de N,N'-disuccinimidilo (DSC) y piperazina 14 para obtener la urea 35. El derivado de Boc 35 se procesa para dar 36 y Ij usando las condiciones que se han descrito en el Esquema A.
Los compuestos de fórmula Ik en la que Q es N o CH, cada uno de Z X es N, R^{2} y R^{3} juntos son =NH, y R, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen anteriormente, se preparan por varios métodos, por ejemplo de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción K:
Esquema K
14
La piperidino-piperazina 34 puede convertirse en la guanidina 39 mediante el método que se ha mostrado anteriormente. La guanidina 39 puede convertirse en las amidas de fórmula Ik por los métodos que se han descrito en el Esquema A.
Los compuestos útiles en esta invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos preparativos, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la descripción. Las rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser evidentes para los expertos en la materia.
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Ejemplo 1
15
Etapa 1
Se recogieron el alcohol 1 (2,0 g, 17 mmol), 4-metoxi benzaldehído (2,5 ml, 21 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (4,4 g, 21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agitaron a 25ºC durante 22 h. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se repartió entre Et_{2}O y HCl 1 M. La capa ácida acuosa se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa se enfrió a 0ºC. Los sedimentos de NaOH sólidos se añadieron hasta que un pH = 11-12. La capa básica acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas de CH_{2}Cl_{2} se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener el piperdino-alcohol protegido con bencilo (2,92 g, 73%).
Se recogió DMSO (1,3 ml, 19 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml), y la solución resultante se enfrió a -40ºC (CO_{2}/CH_{3}CN). A la solución se le añadió lentamente cloruro de oxalilo (1,6 ml, 19 mmol) a -40ºC. La solución se dejó en agitación a 40ºC durante 0,5 h. A la mezcla de reacción se le añadió N-(4-metoxibencil)-piperdino-alcohol (2,92 g, 12 mmol) en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a -40ºC. La solución resultante se agitó a -40ºC durante 0,5 h. A la solución se le añadió Et_{3}N (5,2 ml, 37 mmol) a -40ºC. La suspensión de color blanco resultante se agitó durante 20 min a esta temperatura. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas combinadas de CH_{2}Cl_{2} se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener el aldehído 2 en forma de un aceite de color amarillo (2,8 g, 97%).
Etapa 2
El aldehído 2 (392 mg, 1,68 mmol), la piperidino-piperazina 3 (500 mg, 1,68 mmol) y benzotriazol (200 mg, 1,68 mmol) se recogieron en tolueno (20 ml) y se calentaron a reflujo con la retirada de agua (purgador Dean-Stark). Después de 2 h, la solución se enfrió y se concentró para obtener 1,0 g (100%) del aducto de benzotriazol 4 en forma de una goma de color pardo claro.
Etapa 3
16
El producto de la Etapa 2 (300 mg, 0,48 mmol) se recogió en THF (4 ml) en una atmósfera de N_{2}. A la solución se le añadió una solución de PhMgBr (0,4 ml, 3,0 M en Et_{2}O) a 25ºC. La solución se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NH_{2}Cl sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración produjeron un aceite de color amarillo. El material se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (2/1 de hexanos/acetona, SiO_{2}) para obtener 207 mg (73%) del compuesto 5a en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 4
17
El compuesto 5a (200 mg, 0,34 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) se recogieron en MeOH (5 ml) y se agitaron a 25ºC durante 2 h. La solución se concentró para dar 189 mg (93%) de la piperidina desprotegida en forma de la sal triclorhidrato.
La sal (189 mg, 0,32 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol), HOBT (65 mg, 0,48 mmol), ácido 4,6-dimetil-3-pirimidina carboxílico (73 mg, 0,48 mmol) y iPr_{2}NEt (0,4 ml, 2,24 mmol) se recogieron en DMF (5 ml) y se agitaron a 25ºC durante 17 h. La solución se repartió entre EtOAc y NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron el producto en bruto. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (95/5 de EtOAc/Et_{3}N, SiO_{2}) dio 144 mg (72%) de la amida 6a en forma de un aceite incoloro. HRMS (MH^{+}) encontrado: 625,4222.
Etapa 5
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18
El compuesto 6a (129 mg, 0,21 mmol) e iPr_{2}NEt (0,11 ml, 0,63 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} (6 ml). A la solución se le añadió TFAA (0,080 ml, 0,31 mmol). La solución se agitó a 25ºC durante 0,5 h y después se concentró. El residuo se recogió en MeOH, y a la solución se le añadió NaOH 1 N. La solución se agitó a 25ºC durante 2,5 h y después se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener una mezcla del ejemplo 6b y alcohol de 4-metoxi bencilo. El ejemplo 6b se purificó por cristalización de la sal HCl correspondiente. HRMS (MH^{+}) encontrado: 505,3661.
La base libre del ejemplo 6b (42 mg, 0,08 mmol) y MeSO_{2}Cl (0,020 ml) se repartieron entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N. La solución se agitó a 25ºC durante 4 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina (95/5 de EtOAc/Et_{3}N, SiO_{2}) para dar el compuesto del título en forme de un aceite incoloro. La sal bis-HCl se formó disolviendo la base libre en EtOAc seguido de trituración con HCl 2 M en Et_{2}O. HRMS (MH^{+}) encontrado: 583,3425.
Usando un procedimiento similar y los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de la estructura
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19 
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en la que R^{1}, R^{3} y R^{6} son como se definen en la siguiente tabla:
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20
21
22
23
Detalles de la preparación de 1BF:
Etapa A
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24 
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El producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (1,0 g, 1,6 mmol) se recogió en THF (10 ml) en una atmósfera de N_{2} y se añadió una solución de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (13 ml, 0,5 M en Et_{2}O) a 25ºC. La solución se agitó a 25ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía citrato sódico acuoso al 25%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración produjeron un aceite de color amarillo. El material se purificó por cromatografía ultrarrápida (3/1 de hexanos/acetona, SiO_{2}) que dio 640 mg (66%) del compuesto 5b en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa B
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25 
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El producto 5b (640 mg, 1,05 mmol) se desprotegió de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 4 para obtener la piperidina desprotegida. La piperidina (533 mg, 0,32 mmol), EDC (400 mg, 0,48 mmol), HOBT (280 mg, 0,48 mmol), ácido 4,6-dimetil-3-pirimidina-5-carboxílico (240 mg. 0,48 mmol) y iPr_{2}NEt (0,72 ml, 2,24 mmol) se recogieron en DMF (5 ml) y se sometieron a las condiciones que se han descrito anteriormente en la Etapa 4 para proporcionar 414 mg (62%) de 6b en forma de un aceite de color amarillo.
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Etapa C
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26 
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El producto 6c (400 mg, 0,62 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 5, para obtener el producto 6d. La base libre 6d (0,07 g, 0,13 mmol), cloruro de ciclopropilsulfonilo (0,02 g, 0,14 mmol) y Et_{3}N (0,091 ml) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} y la solución se agitó a ta durante 4 h. La solución se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (10/1 de EtOAc/EtOH, SiO_{2}) para obtener 14 mg (17%) de 1BF en forma de un aceite incoloro. La sal bis-HCl se formó como se ha descrito anteriormente para 6a. P.f. = 206-210ºC.
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Ejemplo 2 
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27 
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El aldehído 2 (0,93 g, 4,0 mmol), la piperidino-piperazina 3 (1,0 g, 3,4 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (860 mg, 4,0 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2}. (10 ml) y se agitaron a 25ºC durante 18 h. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificaron por cromatografía ultrarrápida (gradiente 2/5-3/5 de acetona/CH_{2}Cl_{2}, SiO_{2}) dio 1,24 g (71%) de 7 en forma de un aceite incoloro.
El compuesto 7 se trató de acuerdo con los procedimientos de las Etapas 4 y 5 del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
HRMS (MH^{+}) encontrado: 507,3122.
Usando un procedimiento similar y los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de la estructura
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28 
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en la que R^{1} y R^{6} son como se definen en la siguiente tabla:
29
Ejemplo 3
30
Etapa 1
31
El alcohol 1 (2,0 g, 17,4 mmol), N-Boc-4-piperidona 11 (3,5 g, 17,4 mmol) y Ti(OiPr)_{4} (5,7 ml, 19 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se agitaron a 25ºC durante 64 h. A la mezcla de reacción se le añadió cianuro de dietil aluminio (42 ml de una solución 1,0 M en tolueno, 42 mmol) a 25ºC. La solución se agitó a 25ºC durante 24 h más. La solución se vertió en un matraz que contenía EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado a 0ºC. La mezcla se filtró a través un lecho de Celite. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron el cianuro en bruto (4,87 g, 87%) en forma de un aceite de color amarillo.
El cianuro (4,87 g, 15 mmol) se recogió en THF (75 ml). A la mezcla de reacción se le añadió CH_{3}MgBr (25 ml de una solución 3,0 M en Et_{2}O) a 0ºC. La solución se dejó calentar a 25ºC y se agitó a esta temperatura durante 18 h. La solución se repartió entre una solución acuosa al 25% en peso de citrato sódico y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (de 95/5 a 90/10 de EtOAc/MeOH, SiO_{2}) dio 3,7 g (79%) de la piperidino-piperidina 12 en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 2
32
Se recogió DMSO (1,26 ml, 17,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (140 ml). La solución se enfrió a -40ºC (CH_{3}CN/CO_{2}). A la solución se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,6 ml, 17,8 mmol) a -40ºC. La solución se agitó a esta temperatura durante 0,75 h. El alcohol 12 (3,7 g, 11,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se añadió a la mezcla de reacción a -40ºC. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 0,75 h. A la mezcla de reacción se le añadió Et_{3}N (5,0 ml, 35,7 mmol) a -40ºC. La suspensión de color blanco se agitó a -40ºC durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para obtener 3,5 g (95%) del aldehído 13 en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
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33
La piperazina 14a (133 mg, 0,65 mmol), el aldehído 13 (200 mg, 0,65 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (165 mg, 0,78 mmol) se recogieron en CH_{2}Cl_{2} y se agitaron a 25ºC durante 20 h. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas combinadas de CH_{2}Cl_{2} se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (1/1 de hexanos/acetona, SiO_{2}) dio 160 mg (46%) de 15a en forma de un aceite.
Etapa 4
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34
El grupo Boc en 15a se retiró, y la piperidina resultante se acopló al ácido de pirimidina como se ha descrito en el Esquema A, Etapa 4, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite: HRMS (MH^{+}) encontrado: 535,3765.
Otros derivados de R^{1} pueden prepararse por desprotección del grupo 4-metoxi bencilo y la posterior derivatización como se ha descrito anteriormente en el Esquema A.
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Ejemplo 4
35
Etapas 1-2
36
Etapa 1: Se recogieron la N-Boc-(S)-metil piperazina 40 (4,35 g, 21,8 mmol), benzaldehído (2,2 ml, 22 mmol) y benzotriazol (2,59 g, 21,8 mmol) en benceno y se calentaron a reflujo con la retirada de agua (purgador Dean-Stark). Después del calentamiento a 110ºC durante 4 h, la solución se enfrió y se concentró para proporcionar 8,9 g (Cuant.) del aducto de benzotriazol 41 en forma de una espuma.
Etapa 2: Se recogió el producto 41 (1,4 g, 3,4 mmol) en THF (25 ml). Se añadió una solución de THF del piperidinilo de grignard (13,7 ml de una solución 1,0 M) a 41 a 25ºC. La solución se agitó a esta temperatura durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación que contenía EtOAc y citrato sódico al 25% en peso. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (15/1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 7 N en CH_{3}OH, SiO_{2}) dio 954 mg (72%) de la piperazina-piperidina 42 en forma de una mezcla de isómero.
Etapas 3-4
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37 
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Etapa 3: Se recogió 42 (954 mg, 2,46 mmol) en CH_{3}OH (15 ml), y se añadieron 3 ml de una solución HCl 4,0 M en dioxano. La solución se agitó a 25ºC durante 18 h y después se concentró para dar piperazina desprotegida en forma de la sal HCl. La sal en bruto (2,46 mmol) se repartió entre EtOAc y agua. A la mezcla se le añadieron K_{2}CO_{3} (2,0 gramos, 14,8 mmol) y cloroformiato de alilo (0,34 ml, 3,2 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a 25ºC durante 20 h. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron la piperazina protegida con aliloxicarbonilo (Alloc) 43 en forma de una mezcla de isómeros.
Etapa 4: El producto 43 se recogió en 1,2-dicloroetano. Se calentaron cloroformiato 1-cloro-etilo (0,5 ml, 4,9 mmol) y poliestireno unido a base de Hunig (PS-DIEA; DIEA es diisopropil-etilamida) (2,7 g) a 90ºC durante 1,5 h. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en CH_{3}OH y se calentó a reflujo durante 1 h. La solución se concentró, y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH_{(ac.)} 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 752 mg (85%) del producto 44 en forma de una mezcla de isómeros.
Etapas 5-6
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5: Se repartieron el producto 44 (752 mg, 2,10 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (550 mg, 2,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (870 mg, 6,3 mmol) entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La filtración y la concentración dieron la N-Boc piperidina 45 en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Purificación por cromatografía ultrarrápida (4/1 de hexanos/EtOAc, SiO_{2}) dio 606 mg (63%) del producto 45 en forma de una espuma incolora.
Etapa 6: Se recogieron 45 (606 mg, 1,3 mmol), Et_{2}NH (2,7 ml, 26,5 mmol) y 3,3',3''-fosfinidina-tris(ácido bencenosulfónico), sal trisódica (30 mg, 0,052 mmol) se recogieron en CH_{3}CN/H_{2}O (1/1, 40 ml). Se añadió Pd(OAc)_{2} (6 mg, 0,026 mmol) y la solución se agitó a 25ºC durante 3 h. La solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaOH_{(ac.)} 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron 500 mg (99%) del producto 46 en forma de una mezcla de isómeros.
\newpage
Etapas 7-8
39
Etapa 7: Se recogieron el producto 46 (500 mg, 1,3 mmol), p-anisaldehído (1,2 ml, 1, 6 mmol) y Na(AcO)_{3}BH (340 mg, 1,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se agitaron a 25ºC (18 h). La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH_{(ac.)} 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar la piperazina protegida con p-metoxibencilo (PMB) 47 en forma de una mezcla de isómeros. La purificación por cromatografía ultrarrápida (6/1 de hexanos/EtOAc, SiO_{2}) dieron 713 mg del producto 47 en forma de una semisólido (mezcla de isómeros). La purificación por recristalización (hexanos/CH_{2}Cl_{2}) dio 220 mg (34%) del isómero (S,S) 47 en forma de agujas de color blanco.
Etapa 8: Se recogieron el producto 47 (220 mg, 0,45 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) en CH_{3}OH y se agitaron a 25ºC (4 h). La solución se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH_{(ac.)} 1 N. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron 182 mg (100%) del producto 48 en forma de un aceite incoloro.
Etapas 9-10
40
Etapa 9: El producto 48 se derivatizó en el producto 49 usando el procedimiento del Ejemplo 3, Etapa 1.
Etapa 10: El grupo Boc en 49 se retiró (HCl), y el residuo resultante de piperidina se acopló al ácido de pirimidina como se ha descrito en el Esquema A para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo: HRMS (MH^{+}) encontrado: 625,4235.
Usando procedimientos similares y los reactivos apropiados, se prepararon los compuestos de la estructura
41
en la que R^{1} se define en la siguiente tabla:
42
Ejemplo 5
43 
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Etapa 1
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Se repartieron el compuesto 3 (2 g, 6,7 mmol), cloroformiato de alilo (0,93 ml, 8,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,6 g, 40 mmol) entre EtOAc y H_{2}O. La mezcla se agitó vigorosamente a 25ºC (24 h). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron 2,6 g (100%) de la piperazina protegida con alloc en forma de un aceite espeso de color amarillo.
El grupo Boc se retiró y la piperidina resultante se acopló al ácido pirimidina como se ha descrito en el Esquema A, Etapa 4, para obtener 2,3 g (85% de 3) de la piperidina-amida 50 en forma de una espuma de color amarillo.
Etapas 2-3
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45
El grupo Alloc en 50 se retiró de acuerdo con las condiciones que se han descrito para la conversión del producto 45 en 46 anterior en el Ejemplo 4 que proporcionó la piperazina 51.
Se recogieron el producto 51 (450 mg, 1,36 mmol), el cloruro de imidoilo 52 (360 mg, 1,36 mmol) y iPr_{2}NEt (1,2 ml, 6,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se agitaron a 25ºC (18 h). La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron la amida-oxima 53 en bruto. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (95/5 de EtOAc/Et_{3}N, SiO_{2}) dio 550 mg (72%) de la amida-oxima 53 en forma de una mezcla de isómeros.
\newpage
Etapa 4
46
Se repartieron el producto 53 (550 mg, 0,99 mmol), EtI (0,16 ml, 1,98 mmol) y Bu_{4}NHSO_{4} (3 mg, 0,01 mmol) entre tolueno y NaOH acuoso al 50%. La mezcla se agitó vigorosamente a 25ºC (18 h). La mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la concentración dieron un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía preparativa de capa fina (95/5 de EtOAc/Et_{3}N, SiO2) dio 457 mg (79%) del producto 54 en forma de un aceite de color amarillo (mezcla de isómeros).
Etapa 5
El grupo Boc en el producto 54 se retiró por HCl como se ha descrito en el Esquema A, Etapa 4. La piperidina resultante se hizo reaccionar con cloruro de 3-clorobenceno sulfonilo, de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, segundo párrafo, para obtener el Ejemplo 5 en forma de un aceite de color amarillo. HRMS (MH^{+}): 660,3089.
Usando procedimientos similares y los reactivos apropiados, se prepararon compuestos de la estructura
47
en la que R^{1} se define en la siguiente tabla:
48
Los siguientes ensayos pueden emplearse para determinar la actividad inhibidora y antagonista de CCR5 de los compuestos de la invención.
Ensayo de unión a la membrana CCR5:
Una exploración de alto rendimiento que utiliza un ensayo de unión a la membrana de CCR5 identifica inhibidores de la unión de RANTES. Este ensayo emplea membranas preparadas a partir de células NIH 3T3 que expresan el receptor de quimiocinas CCR5 humano que tiene la capacidad de unirse a ^{125}I-RANTES, un ligando natural del receptor. Usando un formato de placa de 96 pocillos, se incuban preparaciones de membrana con ^{125}I-RANTES en presencia o ausencia del compuesto durante una hora. Se diluyen los compuestos en serie en un amplio intervalo de 0,001 \mug/ml a 1 \mug/ml y se ensayan por triplicado. Las mezclas de reacción se recogen a través de filtros de fibra de vidrio y se lavan a conciencia. Se calcula la media de la cantidad total de las réplicas y los datos se presentan como la concentración necesaria para inhibir el 50 por ciento de la unión total de ^{125}I-RANTES. Los compuestos con una actividad potente en el ensayo de unión a la membrana se caracterizan con más detalle en ensayos secundarios de entrada y de replicación del VIH basados en células.
Ensayo de Entrada del VIH-1
Se generan viriones indicadores del VIH-1 con defectos en la replicación por co-transfección de un plásmido que codificaba la cepa NL4-3 de VIH-1 (que se ha modificado por mutación del gen de la envuelta e introducción de un plásmido indicador de luciferasa) junto con un plásmido que codifica uno de varios genes de la envuelta de VIH-1 descritos por Connor et al, Virology, 206 (1995), p. 935-944. Tras la transfección de los dos plásmidos por precipitación con fosfato cálcico, se recogen los sobrenadantes virales en el día 3 y se determina el título viral funcional. Estas soluciones madre a continuación se usan para infectar células U87 que expresan de manera estable CD4 y el receptor de quimiocinas CCR5 que previamente se han incubado con o sin compuestos de ensayo. Las infecciones se llevan a cabo durante dos horas a 37ºC, se lavan las células y se cambia el medio por uno nuevo que contiene compuesto. Las células se incuban durante 3 días, se lisan y se determina la actividad luciferasa. Los resultados se presentan como la concentración de compuesto necesaria para la inhibición del 50% de la actividad luciferasa en los cultivos de control.
Ensayo de Replicación del VIH-1
Este ensayo utiliza células mononucleares primarias de sangre periférica o la línea celular U87-CCR5 estable para determinar el efecto de compuestos anti-CCR5 con el fin de bloquear la infección de cepas primarias de VIH-1. Los linfocitos primarios se purifican a partir de donantes sanos normales y se estimulan in vitro con PHA e IL-2 tres días antes de la infección. Usando un formato de placa de 96 pocillos, las células se pretratan con fármaco durante una hora a 37ºC y posteriormente se infectan con aislados del VIH-1 M-trópicos. Después de la infección, las células se lavan para eliminar el inóculo residual y se cultivan en presencia de compuesto durante 4 días. Se recogen los sobrenadantes del cultivo y se mide la replicación viral por determinación de la concentración del antígeno viral p24.
Ensayo de Flujo de Calcio
Se cargan células que expresan el correceptor del VIH CCR5 con colorantes sensibles a calcio antes de la adicción del compuesto o el ligando natural de CCR5. Los compuestos con propiedades agonistas inducirán una señal de flujo de calcio en la célula, mientras que los antagonistas de CCR5 se identifican como compuestos que no inducen la señalización por ellos mismos, pero son capaces de bloquear la señalización por el ligando natural RANTES.
Ensayo de unión de GTP\gammaS (ensayo de unión a membrana secundario):
Un ensayo de unión de GTP\gammaS mide la activación del receptor por ligandos de CCR5. Este ensayo mide la unión de GTP marcado con ^{35}S acoplado a proteínas G que ocurre como resultado de la activación del receptor por un ligando adecuado. En este ensayo, se incuba el ligando de CCR5, RANTES, con membranas de células que expresan CCR5 y la unión para la activación del receptor (o unión) se determina analizando el marcador ^{35}S unido. El ensayo determina cuantitativamente si los compuestos presentan características agonistas induciendo la activación del receptor o, como alternativa, propiedades antagonistas midiendo la inhibición de la unión de RANTES de una manera competitiva o no competitiva.
Ensayo de Quimiotaxis:
El ensayo de quimiotaxis es un ensayo funcional que caracteriza las propiedades agonistas frente a las antagonistas de los compuestos de ensayo. El ensayo mide la capacidad de una línea celular murina no adherente que expresa CCR5 humano (BaF-550) para migrar a través de una membrana en respuesta a compuestos de ensayo o a ligandos naturales (es decir, RANTES, MIP-1\beta). Las células migran a través de la membrana permeable hacia los compuestos con actividad agonista. Los compuestos que son antagonistas no sólo fallan a la hora de inducir quimiotaxis, sino que también son capaces de inhibir la migración celular en respuesta a ligandos de CCR5 conocidos.
Se ha recogido el papel de receptores CC de quimiocinas tales como los receptores CCR-5 en condiciones de inflamación en publicaciones tales como Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (artritis); Clinical & Experimental Rheumatology, 17(4) (1999), p. 419-425 (artritis reumatoide); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2)(199), p. 237-243 (dermatitis atópica); International Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), p. 661-7 (psoriasis); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), p. S52-5 (asma), y Journal of Immunology, 159 (6) (197), p. 2962-72 (alergias).
En el ensayo para determinar la replicación del VIH, los compuestos de la invención tienen una actividad que varía de una CI_{50} de aproximadamente 0,1 a 1000 nM, teniendo los compuestos preferidos un intervalo de actividad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 nM, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos útiles en esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamene aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, comprimidos oblongos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden contener de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 95 de ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, los comprimidos oblongos y las cápsulas pueden utilizarse como formas farmacéuticas sólidas apropiadas para su administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de producción de diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Marck Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden mencionar soluciones acuosas o de propilenglicol-agua para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en forma de aerosol apropiadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que se pueden combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
También están incluidas preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos usados en la invención se pueden liberar también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o de tipo reservorio como es habitual en la técnica para este fin.
Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para alcanzar el objetivo deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o bien estar ajustada de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, y más preferentemente de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis actual del compuesto de fórmula I empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por comodidad, la dosis total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se necesite.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos empleados en la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regularán de acuerdo con el criterio del médico correspondiente considerando factores tales como la edad, estado físico y talla del paciente así como la gravedad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para la administración oral puede variar de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferentemente de 150 mg/día a 250 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Las dosis y los regímenes de dosificación de los NRTI, NNRTI, IP y otros agentes empleados en combinación con el compuesto antagonista de CCR5 se determinarán por el correspondiente médico considerando las dosis y regímenes de dosificación aprobados en las indicaciones de la caja contenedora del fármaco o como se especifique en los protocolos, teniendo en cuenta la edad, sexo y el estado físico del paciente y la gravedad de la afección tratada.
El objetivo de la terapia del VIH-1 de la presente invención es la reducción de la carga viral de ARN del VIH-1 por debajo del límite detectable. El "límite detectable de ARN del VIH-1" en el contexto de la presente invención significa que hay de menos de aproximadamente 200 a menos de aproximadamente 50 copias de ARN del VIH-1 por ml de plasma del paciente, medido por la metodología cuantitativa de la PCR-transcriptasa inversa multicíclica. Preferentemente, el ARN del VIH-1 se mide en la presente invención por la metodología de Amplicor-1 Monitor 1.5 (disponible en Roche Diagnostics) o de Nuclisens HIV-1 QT-1.

Claims (28)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula estructural
49
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
Q, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos Q y Z sean N;
R, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-aril-alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroaril-alquil (C_{1}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-SO_{2}-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, R^{9}-aril-SO_{2}-, R^{9}-heteroaril-SO_{2}-, N(R^{22})(R^{23})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{6})-C(O)-, fluoro-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{9}-aril-C(O)-, NH-alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)- o R^{9}-aril-NH-C(O)-;
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}), y R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}- C_{10})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-arilo, R^{9}-arilo alquil (C_{1}-C_{6})-, R^{9}-heteroarilo o R^{9}-heteroarilalquil (C_{1}-C_{6})-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N;
o R^{2} y R^{3} juntos son =O, =NOR^{10}, =N-NR^{11}R^{12} o =CHalquilo (C_{1}-C_{6}), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R^{2} y R^{3} juntos no sean =CHalquilo (C_{1}-C_{6});
y cuando cada uno de X y Z es CH, R^{3} también puede ser alcoxi (C_{1}-C_{6}), R^{9}-ariloxi, R^{9}-heteroariloxi, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)O-, N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-C(O)O-, alquil (C_{1}-C_{6})-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-NR^{13}-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-C(O)-NR^{13}- o N(alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-C(O)- NR^{13}-;
R^{8} es fenilo (R^{14}, R^{15}, R^{16})-sustituido, piridilo (R^{14}, R^{15}, R^{16})-sustituido, N-óxido de piridilo (R^{14}, R^{15}, R^{16})-sustituido o pirimidilo (R^{14,} R^{15}, R^{16})-sustituido;
R^{9} es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C1-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3}, CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}- y -N(R^{22})(R^{23});
R^{10} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquil (C_{1}-C_{6})-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6})-, hidroxi alquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-alquil (C_{2}-C_{6})-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-C(O)-alquil (C_{1}-C_{6})- o N(R^{22})(R^{23})-C(O)-alquil (C_{1}-C_{6})-;
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno C_{2}-C_{6} y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, -NR^{22}R^{23}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3}, -O-acilo y -OCF_{3};
R^{16} es R^{14}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{24}, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R^{24})CONR^{25}R^{26}, -NHCONH(cloro-alquilo (C_{1}-C_{6})), -NHCONH(cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{6})), -NH-COalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHCOCF_{3}, -NHSO_{2}N(R^{22})(R^{23}), -NHSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(SO_{2}CF_{3})_{2}, -NHCO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, -SR^{27}, -SOR^{27}, -SO_{2}R^{27}, -SO_{2}NH(R^{22}), -OSO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}CF_{3}, hidroxialquil (C_{1}-C_{6})-, -CONR^{24}R^{25}, -CON(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}, -OCONHalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO_{2}R^{24}, -Si(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{17} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(R^{22})(R^{23}) o R^{19}-fenilo;
R^{13}, R^{18}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6});
\newpage
R^{19} es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -CO_{2}R^{25}, -CN, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno;
R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{20} y R^{21} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; y
R^{27} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo.
junto con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de le Inmunodeficiencia Humana y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con el Nº de Proyecto 11607.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La composición de la reivindicación 1, en la que los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purinedioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es ritonavir.
4. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es emitricitabina.
5. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es efavirenz.
6. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es BMS-2322623.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula estructural
50
junto con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana y un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con Nº de Proyecto 11607.
8. La composición de la reivindicación 7, en la que los inhibidores de nucleósido de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purinedioxolana y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es ritonavir.
10. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es emitricitabina.
11. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es efavirenz.
12. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es BMS-2322623.
13. Un kit que comprende en recipientes separados en una composición de producto farmacéutico un envase unitario para su uso en combinación para tratar el Virus de la Inmunodeficiencia Humana que comprende en un recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula
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en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y recipientes separados, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un agente antiviral u otro agente útil en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana en un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con el Nº de Proyecto 11607.
14. El kit de la reivindicación 13, en el que los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.
15. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es ritonavir.
16. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es emitricitabina.
17. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es efavirenz.
18. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es BMS-2322623.
19. El uso de una composición de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana en el que uno o más agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2;4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es ritonavir.
21. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es emitricitabina.
22. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es efavirenz.
23. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es BMS-2322623.
\newpage
24. El uso de la reivindicación 19, en el que el compuesto de la reivindicación 1 tiene la estructura
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y uno o más agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es ritonavir.
26. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es emitricitabina.
27. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es efavirenz.
28. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es BMS-2322623.
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