JP2008526862A - ピペラジン化合物の薬学的な塩の調製 - Google Patents

ピペラジン化合物の薬学的な塩の調製 Download PDF

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Abstract

本発明は、酸および溶媒媒質の独創的な選択により、塩基性化合物の選択された回転異性体の塩に関して、高められた薬学的に受容可能な塩を直接的に調製するためのプロセスに、一般的に関する。そのプロセスは、所望の優勢な回転異性体における、薬学的に有用な塩の特定の回転異性体の調製において特に有用である。置換されたピペラジニル化合物の塩の回転異性体の混合物を直接的に調製するためのプロセスであって、該混合物は、該塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、該塩の一つ以上の回転異性体を含み、該プロセスは、該置換されたピペラジニル化合物を、溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含する、プロセス。

Description

（発明の分野）
本特許出願は、薬学的に有用な塩を調製する新規のプロセスを一般的に開示している。本特許出願は、ピペラジン、４−［４−[（Ｒ）−[１−[（シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル]（３−フルオロフェニル）メチル]―３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル]−１―[（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル]−４−メチルピペリジン（式Ｉ）のようなピペラジン化合物の薬学的に有用な塩、を合成する新規のプロセスを特に開示している。本特許出願はさらに、所望の特定の回転異性体配置に富む薬学的な塩を調製する方法を開示している。
（発明の背景）
４−［４−[（Ｒ）−[１−[（シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル]（３−フルオロフェニル）メチル]―３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル]−１―[（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル]−４−メチルピペリジン（式Ｉ）は、Ｍｉｌｌｅｒへの特許文献１に開示され、それは本明細書中に参考として援用される。
Figure 2008526862
 特許文献１は、式Ｉの化合物を含む、ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置に対して有用なＣＣＲ５受容体の、数種の新規のアンタゴニストを開示している。ＣＣＲ５受容体はまた関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーのような炎症性の疾患において細胞転移を媒介すると報告された。そして、そのような受容体のアンタゴニストは、そのような疾患の処置、ならびに炎症性の腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶反応および対宿主性移植片病のような他の炎症性の疾患または状態の処置において有用であると期待されている。
一般的に、薬学的化合物は、それらの薬学的に受容可能な塩として用いられる。これは式Ｉの化合物のようなＣＣＲ５受容体アンタゴニストにもあてはまり、それはそのような化合物の薬学的に受容可能な塩の調製を非常に重要なものにしている。
式Ｉの化合物は、二つのキラル中心をもち、キラル中心の絶対配置は化学合成により制御される。しかしながら、式Ｉの化合物は、回転異性体（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ）または回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）の混合物として存在している。これらは、図１およびスキーム１に「ａ」と印をつけたアミド結合に関する制限された回転から生じる二つの異性体である（その二つの関係はジアステレオマーである）。本目的のために、回転異性体１の鏡像異性体は、総括して回転異性体１とみなし、そして回転異性体２の鏡像異性体は、総括して回転異性体２とみなす。それは次の例から明らかである。その二つの異性体は、回転異性体１および２として規定され得、ＨＰＬＣカラムからの溶出の順序において、回転異性体１は第一に溶出される回転異性体であり、そして回転異性体２は第二に溶出される回転異性体２である。
Figure 2008526862
 スキーム１は二つの例の回転異性体に対するアミド結合に関する回転異性体を説明している。
Figure 2008526862
 スキーム１
塩に対する一般的な合成方法は、１：１の割合の回転異性体１および回転異性体２を代表的に生成するが、特定の回転異性体を選択的に富む回転異性体を生成する合成方法を見出すことが好ましい。
２００２年１１月２６日に出願された係属中の米国出願番号１０／３０５，１００は、ビピペリジン化合物の薬学的な塩の調製を記述しており、ここでそのプロセスは特定の高められた回転異性体集団の形成をもたらす。
特定の回転異性体を選択的に富む回転異性体集団を生成するピペラジン化合物に対する合成方法を見出すことが好ましい。アミドにおける回転の障壁は幾分小さいという事実に鑑みて、回転の期間はしたがって短く、そして急速な相互変換が起こり（例えば、非特許文献１参照のこと）、所望の選択的に高められた回転異性体集団を達成するための新規の方法が求められる。
米国特許第６，７２０，３２５号明細書 Ｉ．Ｏ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ編，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９年，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．９８７−９８８
（発明の要旨）
一つの実施形態において、本発明は、例えば、置換されたピペラジン化合物のような、塩基性化合物の塩の回転異性体の混合物を調製するためのプロセスを開示している。ここで、上記混合物は、上記塩基性化合物を、溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含するプロセスを用いて、その塩の他の対応する回転異性体よりもモル百分率が高い（つまり、選択的に高められた）、その塩の一つ以上の回転異性体を含む。本発明はまた、薬学的に有用な塩を調製するための方法を教示している。さらに、本発明は、高い収率で、式Ｉの化合物の（薬学的に有用であっても、またはそうでなくても）塩の形成の方法を教示している。本発明はまた、高い収率かつ、その塩の他の対応する回転異性体よりも高いモル百分率で、式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体の直接的な調製を教示している。それを行うことで、そのプロセスは式Ｉの化合物においてその立体化学を乱されずに維持する。さらに、それは塩基性化合物の塩の回転異性体の混合物の形成を可能にする。ここで、上記化合物は、その塩の他の対応する回転異性体より高いモル百分率で、その塩の一つ以上の回転異性体を含み、その塩は上記塩基性化合物を、溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含するプロセスにより調製される。
用語「高い収率」は、所望の高められた生成物の約５０％より高い収率を指す。したがって、回転異性体１および２の１：１の割合の塩をもたらす以前の公知のプロセスと異なり、本発明のプロセスは、直接的に所望の回転異性体の異なる割合の塩の選択的な形成を得るための方法を提供している。用語「高いモル百分率」は、他の対応する回転異性体（もしくはジアステレオ異性体）または回転異性体に対して、少なくとも約５５：４５の割合のモル百分率で、特定の回転異性体（もしくはジアステレオ異性体）または回転異性体の選択的な好ましい形成を指す。本発明のプロセスにおける直接的なそのような異なる割合の回転異性体（もしくはジアステレオ異性体）の形成は、特定の酸性および塩基性化合物の間の反応に対する、溶媒媒質の独特の選択により影響される。用語「直接的に」は、例えば従来の方法において、「得られた５０：５０の回転異性体を分離するさらなる工程に対する必要がなく」を意味する。したがって、例えば、回転異性体２が高い薬学的活性を有する所望の回転異性体である場合、本発明のプロセスは、以前に公知のプロセスにより、回転異性体１および２の等モル量の混合物の作製、続いてその混合物の煩雑な分離（そのような分離は適当な収率で所望の塩を生成し得るか、または生成し得ず、そのプロセスはまた高価になりがちである。）をさせることなく、そのような回転異性体を直接的に得ることを可能にする。
薬学的組成物の活性は、包含する塩の型に依存して異なり得るので、本発明のプロセスは高度に高められた回転異性体の内容において、良好な薬学的活性を有する所望の特定の塩を得るための、独特の方法を提供している。式Ｉの化合物の場合、本発明のプロセスは、酸（塩形成に対する）および塩形成反応に対する溶媒媒質の独創的な選択による、そのような異性体の選択的な決定を達成している。
式Ｉの化合物の塩の異なる割合の回転異性体を作製する本発明のプロセスは、いくつかの利点を有する：それは経済的であり、容易にスケールアップし得る、高い収率で所望の、選択的に高められた回転異性体の割合を提供し、そして一般的に適用可能である。
（詳細な説明）
一つの実施形態において、本発明は、高い収率で式Ｉの化合物の薬学的な塩を調製するための新規で、使用が容易なプロセスを開示している。本発明はまた、高い収率で式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体の選択的な調製を教示している。本発明のプロセスは、塩として異なる割合の回転異性体を得るために、式Ｉの化合物（または類似の塩）を、選択された溶媒媒質と混合して、酸と反応させる工程を一般的に包含する。用語「混合」は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、カラムを通して溶出するようなマトリックスを通した接触などのような当業者に公知であるような成分の物理的な接触のことを言う。次の実施例のうちの一つで示されるように、式Ｉの化合物の固体のベンゼンスルホン酸塩において、１：２部の割合は、アセトンで調製される場合、それぞれ１：９９である。しかしながら、ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥで調製される場合、その割合は７：９３に変化する。他の塩は、後に示されるように、酸および溶媒を変えることで、同様に調製され得る。
別の実施形態において、本発明は、その塩の一つ以上の回転異性体と、その塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との上記モル百分率が４５：５５である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、その塩の一つ以上の回転異性体と、その塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との上記モル百分率が２５：７５である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、その塩の一つ以上の回転異性体と、その塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との上記モル百分率が少なくとも約１０：９０である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、その塩の一つ以上の回転異性体と、その塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との上記モル百分率が５：９５である、本明細書中のプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約５５モル百分率より高い量で存在している、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約７５モル百分率より高い量で存在している、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約９０モル百分率より高い量で存在している、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約９５モル百分率より高い量で存在している、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記置換されたピペラジニル化合物が薬学的化合物である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記酸が薬学的に有用な酸である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記酸が上記置換されたピペラジニル化合物に対して、約１：１から約３：１の割合で用いられる、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記溶媒が上記置換されたピペラジニル化合物に対して約５：１から約２０：１の割合で用いられる、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記置換されたピペラジニル化合物が式Ｉ：
Figure 2008526862
 の構造を有するプロセスに関する。
さらなる別の局面において、本発明は、上記高いモル百分率が、上記式Ｉの化合物の塩の回転異性体２と比較した、上記式Ｉの化合物の塩の回転異性体１の濃度のことを指すプロセスに関する。
さらなる別の局面において、本発明は、上記高いモル百分率が、上記式Ｉの化合物の塩の回転異性体１と比較した、上記式Ｉの化合物の塩の回転異性体２の濃度のことを指すプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記塩がベンゼンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、グルタル酸塩、Ｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩および２−ケトグルタル酸塩からなる群より選択される、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、上記塩がベンゼンスルホン酸塩である本明細書中におけるプロセスに関する。
なおも別の実施形態において、本発明は、上記ベンゼンスルホン酸塩が、式Ｉの化合物を溶媒中のベンゼンスルホン酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなるなおも別の実施形態において、本発明は、上記ベンゼンスルホン酸塩が、約０〜８０℃で形成される、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなるなおも別の実施形態において、本発明は、上記塩がＤ−１０−ショウノウスルホン酸塩である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記Ｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩が、式Ｉの化合物を、エステル溶媒中のＤ−１０−ショウノウスルホン酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
なおも別の実施形態において、本発明は、上記Ｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩が、式Ｉの化合物を酢酸エチル中のＤ−１０−ショウノウスルホン酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、上記塩がグルタル酸塩である、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなるなおも別の実施形態において、上記グルタル酸塩が、式Ｉの化合物をニトリル溶媒中のグルタル酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記ニトリルがアセトニトリルである、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、上記塩が２−ケトグルタル酸塩である、本明細書中におけるプロセスに関する。
なおも別の実施形態において、本発明は、上記２−ケトグルタル酸塩が、式Ｉの化合物をニトリル溶媒中の２−ケトグルタル酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなるなおも別の実施形態において、本発明は、上記ニトリルがアセトニトリルである、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記塩がニコチン酸塩である、本明細書中におけるプロセスに関する。
なおも別の実施形態において、本発明は、上記ニコチン酸塩が、式Ｉの化合物を水中のニコチン酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
なおも別の実施形態において、本発明は、上記塩が安息香酸塩である、本明細書中におけるプロセスに関する。
さらなるなおも別の実施形態において、本発明は、上記安息香酸塩が、式Ｉの化合物を水およびアセトン溶媒の混合物中の安息香酸と反応させることにより調製される、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記溶媒が水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物である、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記エステル溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記アルコール溶媒が、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択され、上記ニトリルがアセトニトリルであり、そして上記エーテルがテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）であり、そして上記炭化水素がトルエンである、本明細書中におけるプロセスに関する。
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体の混合物を調製するためのプロセスに関し、ここで上記混合物が、ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、ベンゼンスルホン酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、上記プロセスは、
（ａ）溶媒中の式Ｉの上記化合物の第一のよく混じった混合物を調製する工程；
（ｂ）上記第一のよく混じった混合物を約０℃〜１０℃に維持する工程；
（ｃ）工程（ａ）において述べられた同じであってもよいし、異なっていてもよい溶媒中のベンゼンスルホン酸の第二のよく混じった混合物を調製する工程；
（ｄ）上記第一のよく混じった混合物および上記第二のよく混じった混合物を０℃〜１０℃で合わせ、合わせた混合物を調製し、そしてその合わせた混合物を熱して、ベンゼンスルホン酸塩の結晶化を誘発させる工程；および
（ｅ）そのベンゼンスルホン酸塩を分離する：
を包含する。
別の局面において、本発明は、上記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、上記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体の上記モル百分率が４５：５５であるようなプロセスに関する。
さらなる別の局面において、本発明は、上記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、上記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体の上記モル百分率が２５：７５であるようなプロセスに関する。
なおも別の局面において、本発明は、上記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、上記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体の上記モル百分率が１０：９０であるようなプロセスに関する。
さらなるなおも別の局面において、本発明は、上記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、上記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体の上記モル百分率が５：９５であるようなプロセスに関する。
別の局面において、本発明は、上記溶媒が水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物であるようなプロセスに関する。
別の局面において、本発明は、上記エステル溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群より選択されるようなプロセスに関する。
さらなる別の局面において、本発明は、上記エステル溶媒が酢酸イソプロピルであるようなプロセスに関する。
なおも別の局面において、本発明は、上記ケトン溶媒がアセトンであるようなプロセスに関する。
なおも別の局面において、本発明は、上記エーテル溶媒がＴＨＦであるようなプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記ニトリル溶媒がアセトニトリルであるようなプロセスに関する。
さらなる別の実施形態において、本発明は、上記炭化水素溶媒がトルエンであるようなプロセスに関する。
なおも別の実施形態において、本発明は、上記アルコール溶媒が、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択されるようなプロセスに関する。
さらなるなおも別の実施形態において、本発明は、上記アルコール溶媒がエチルアルコールであるようなプロセスに関する。
別の実施形態において、本発明は、上記溶媒が酢酸イソプロピルおよびエチルアルコールを含むようなプロセスに関する。
別の局面において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物の塩の回転異性体の混合物に関し、ここで上記混合物は、その塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、その塩の一つ以上の回転異性体を含む。上記塩は、上記置換されたピペラジニル化合物を、溶媒とともに酸と反応させる工程を包含するプロセスにより調製され得る。ここで再び、その溶媒は水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物であり得る。溶媒は上記の通りであり得る。
さらなる別の局面において、本発明は、上記置換されたピペラジニル化合物が式Ｉ：
Figure 2008526862
 の化合物である混合物に関する。
上記酸はベンゼンスルホン酸であり、上記塩はベンゼンスルホン酸塩であり、そして上記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体に対する、ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体の上記モル百分率は４５：５５である。
その混合物の塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物／二塩酸塩、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、２−ケトグルタル酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸塩（ｐ−ｇｌｙｃｏｌｌａｍｉｄｏｐｈｅｎｙｌａｒｓｏｎａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ハイクレート（ｈｙｃｌａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフェート（ｎａｆａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｃｌａｔｅ）、コハク酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トシラート、タンニン酸塩、酒石酸塩／重酒石酸塩、８−クロロテオフィリン酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒａｔｅ）、重硫酸塩、臭化ブチル、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナフタレンジスルホネート、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチネート、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、アジポエート（ａｄｉｐｏａｔｅ）、Ｎ−アルキルスルファミン酸塩、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタン硫酸塩（ａｒａｂｏｌａｃｔａｎｓｕｌｆａｔｅ）、アルギニナート（ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、アスパルギン酸塩、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホン酸塩、デカン酸塩、ジアセチル硫酸塩、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルリン酸塩（ｄｉｇｕａｉａｃｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−二リン酸塩、グルコースリン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリル硫酸塩、リシン、２−ナフタレンスルホン酸塩、オクタン酸塩、タンニン酸塩、およびテオブロミン酢酸塩からなる群より選択され得る。
特定の実施形態において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物のベンゼンスルホン酸塩に関し、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
別の特定の実施形態において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物のＤ−１０−ショウノウスルホン酸塩に関し、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
さらなる別の特定の実施形態において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物のグルタル酸塩に関し、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
なおも別の特定の実施形態において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物の２−ケトグルタル酸塩に関し、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
さらなるなおも別の特定の実施形態において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物のニコチン酸塩に関し、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
なおもさらなる別の特定の実施形態において、本発明は、置換されたピペラジニル化合物の安息香酸塩に関し、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
加えて、本発明は、置換されたピペラジニル化合物の塩酸塩を含み、ここで上記置換されたピペラジニル化合物は式：
Figure 2008526862
 を有する。
さらに、本発明は、式１：
Figure 2008526862
 の化合物の塩の回転異性体を選択的に結晶化するためのプロセスに関し、上記プロセスは、式１の化合物を、溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含する。
そのプロセスは、式Ｉの化合物の特定の所望の回転異性体の調製として、本明細書中に記述され、かつ説明されるが、塩基性の薬学的組成物からの薬学的に有用な塩の調製に一般的に適用可能である。溶媒媒質の適切な選択により、塩を形成させるために、酸（その塩はその酸から誘導される）と塩基性化合物との反応は、高められたモル百分率で、所望の回転異性体の組成物を選択的に生成する。したがって、別の実施形態において、本発明は、異なる割合の回転異性体または回転異性体の対における、塩基化合物の所望の塩を直接的に調製する新規で、簡潔なプロセスを提供する。なおも別の実施形態において、本発明は、高い収率での薬学的に有用な塩の形成、および回転異性体集団の選択性を提供している。
次の非限定的な一覧は、本発明にしたがって、塩を形成させるために用いられ得る適切な酸を表すアニオンを含む。有用な塩に対するアニオンの一覧として、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物／二塩酸塩、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ハイクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフェート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トシラート、タンニン酸塩、酒石酸塩／重酒石酸塩、８−クロロテオフィリン酸塩、トリエチオジド、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナフタレンジスルホネート、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチネート、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファミン酸塩、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタン硫酸塩、アルギニナート、アスパルギン酸塩、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホン酸塩、デカン酸塩、ジアセチル硫酸塩、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルリン酸塩、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−二リン酸塩、グルコースリン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリル硫酸塩、リシン、２−ナフタレンスルホン酸塩、オクタン酸塩、タンニン酸塩、およびテオブロミン酢酸塩が挙げられる。さらに、塩基性の薬学的な化合物からの薬学的に有用な塩の形成に対して適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６（１），１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６），３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓｔａｈｌら、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」（２００２），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ；および Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）により考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
一般的に、塩基性化合物の酸との反応による、塩を形成させるための公知のプロセスは、等しい割合の回転異性体または回転異性体の対を生成し、それはなおも別の工程において、後に分離されることが求められる。本発明のプロセスは、塩の形成反応自体の間、特定の回転異性体集団を選択的に高めることで、そのような分離を避け、卓越している。
本発明のプロセスは、式Ｉの化合物のベンゼンスルホン酸塩の形成により説明され得る。塩基性である式Ｉの化合物は、適切な溶媒媒質中に溶解し得るか、そうでなければその中に、よく混じって混合し得るか、もしくは懸濁し得る。適切な溶媒媒質の非限定的な例として、例えば、水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物が挙げられる。適切なケトンの非限定的な例として、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−アミルケトンなど、およびそれらの混合物が挙げられ、好ましくはアセトンである。適切なエーテルの非限定的な例として、例えば、テトラヒドロフラン、ジグリム、メチルエチルエーテルおよびそれらの混合物が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。適切なエステルの非限定的な例として、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物が挙げられる。適切なアルコールの非限定的な例として、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。適切なニトリルの非限定的な例として、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびそれらの混合物が挙げられる。適切な炭化水素の非限定的な例として、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物が挙げられ、好ましくはベンゼンである。ベンゼンスルホン酸は、同じ溶媒中の固体または溶液（またはよく混じった混合物もしくは懸濁液）として、このエーテルに加えられ得る。その酸は、式Ｉの化合物と比較して、一般的に３：１のモル比で、好ましくは１．５：１のモル比で、そして代表的には１：１のモル比で、用いられる。その溶媒の総量は、式Ｉの化合物と比較して、約２０：１の割合で、好ましくは約１８：１の割合で、そして代表的には約１５：１の割合であり得る。その混合物は、一般的に約０℃〜８０℃で、好ましくは約０℃〜４０℃で、そして代表的には約０℃〜１０℃で、１時間〜１５時間にわたって撹拌されるか、またはそうでなければ混合され、次に一般的に約０℃〜８０℃に、好ましくは約４０℃〜８０℃に、そして代表的には約８０℃に保ち、塩の結晶の形成を完了させた。冷却後、その塩は、濾過またはそのような類似の方法により分離され得る。酢酸イソプロピルが実施例中の溶媒として用いられた場合、１：９９の割合の回転異性体（１：２の異性体の対に対する）が、そのように形成されたベンゼンスルホン酸塩中に見出された。
式Ｉの化合物が、上述のプロセスにおいて、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中に溶解し、そして固体として、またはテトラヒドロフラン中に溶解され（もしくは混合または懸濁され）て、ベンゼンスルホン酸で処理される場合、回転異性体の対の比が２：９８の上述の回転異性体が得られる。
なおも別の例は、式Ｉの化合物のショウノウスルホン酸塩の調製である。ショウノウスルホン酸塩が式Ｉの化合物および、例えばアルコール／エステル溶媒中のショウノウスルホン酸から調製される場合、９８：２の割合の回転異性体が、１：２の異性体の対に対して得られる。しかしながら、その溶媒が例えば、エステルに変更された場合、同じ割合は、得られた塩において９６：４に変化する。
本発明により調製される塩は、薬学的な使用に対して適切な所望の物理的かつ化学的特性を示す。そのような特性の非限定的な例として、物理的安定性、化学的安定性、熱安定性、所望の吸湿性、溶解度、流動率などが挙げられる。
次の非限定的な実施例および表１は、本発明をさらに説明するために提供される。
（実施例）
次の実施例および表１において、割合は回転異性体１：回転異性体２として与えられ、ここでＨＰＬＣカラムから回転異性体１が最初に溶出し、回転異性体２が次に溶出する。例えば、回転異性体の比がＨＰＬＣにより１：９９である以下の実施例１において、回転異性体１は回転異性体２の９９部に対して１部で存在した。本明細書中において、回転異性体の分子量は等しいので、モル比はｗ／ｗに等しい。他に述べられない限り、次の略語は、以下の実施例および表１において述べられる意味を持つ：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
Ｄ２Ｏ=酸化重水素（重水）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ｉＰｒＯＡｃまたはＩＰＯＡｃ＝酢酸イソプロピル
Ｋ２ＨＰＯ４＝リン酸水素カリウム
Ｍ．Ｐ．：融点
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
（実施例１．式Ｉの化合物（１：９９）のベンゼンスルホン酸塩の調製：）
酢酸イソプロピル（３５０ｍＬ、１００ｇ活性、１５９ｍｍｏｌ）中の式Ｉのアミン化合物の溶液を、エタノール（３００ｍＬ）で希釈した。この溶液に、酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）に溶解させたベンゼンスルホン酸（２６．５ｇ、１．０５ｅｑ）を０℃〜１０℃で加えた。その反応混合物を３時間にわたって還流で加熱し、そして室温までゆっくりと冷却した。２時間保持した後、そのスラリーを濾過し、そして固形物を３０％エタノール／酢酸イソプロピルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。その単離収率は８５％であった。回転異性体の比はＨＰＬＣより１：９９であった。融点：２５７．７℃（分解；ＤＳＣ開始）。
Figure 2008526862
 Ｃ３３Ｈ４８ＦＮ６Ｏ３Ｓに対するＨＲＭＳ計算値（式Ｉのプロトン化化合物）：６２７．３４９３，実測値 ６２７．３４７９。
（実施例２．式Ｉの化合物（９８：２）のｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩の調製：）
酢酸エチル中（６８ｍＬ）のｄ−１０−ショウノウスルホン酸（１２．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと酢酸エチル中（１３６ｍＬ）の式Ｉの化合物（３４．０ｇ、１．０２ｅｑ）の溶液に加えた。生じた溶液を６５℃に温め、そして一晩中この温度で保持した。その不均質な混合物をゆっくりと０℃に冷却し、そして濾過した。その固形物を酢酸エチルで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させ、白色の固形物（３８．２ｇ、収率８１％）を得た。回転異性体の比はＨＰＬＣにより９８：２であった。融点：２６０．６℃（分解；ＤＳＣ開始）。
Figure 2008526862
 （実施例３．式Ｉの化合物（３：９７）のグルタル酸塩：）
式Ｉの化合物（２．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびグルタル酸（０．５１ｇ、１ｅｑ）を、２．５ｍＬのアセトニトリル中に混合させた。その混合物を７５〜８０℃で２時間にわたって加熱した。室温までゆっくりと冷却した後、、それを一晩中撹拌した。生じたスラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、白色の固形物を得た（２．２ｇ、収率７０％）。融点：１０６．８℃（ＤＳＣ開始）。回転異性体の比はＨＰＬＣにより３：９７であった。
Figure 2008526862
 （実施例４．式Ｉの化合物（５：９５）の２−ケトグルタル酸塩：）
式Ｉの化合物（４０ｇ、６４ｍｍｏｌ）および２−ケトグルタル酸（８．８ｇ、１ｅｑ）を、４００ｍＬのアセトニトリル中に混合させた。その混合物を７５〜８０℃で２時間にわたって加熱した。室温までゆっくりと冷却した後、生じたスラリーを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、白色の固形物を得た（４３．５ｇ、収率８９％）。融点：ＤＳＣにより１３６．３℃（ＤＳＣ開始）。回転異性体の比：５：９５。
Figure 2008526862
 （実施例５．式Ｉの化合物（９９：１）のニコチン酸塩八水和物：）
式Ｉの化合物（５０ｇ、８０ｍｍｏｌ）および９．８ｇのニコチン酸（１ｅｑ）を、８００ｍＬの水中に混合させた。その混合物を回転蒸発器で濃縮し、そして濾過し、少量の不溶物を除去した。その濾液を５００ｍＬの水で希釈し、そして５時間にわたって６０℃で加熱した。加熱中にスラリーが形成した。室温までゆっくりと冷却した後、それを濾過し、そして水で洗浄した。真空下で室温で乾燥させた後、白色の固形物を得た（４４．３ｇ、収率７４％）。回転異性体の比は９９：１であった。ＤＳＣピーク：８８℃（水和物の喪失）、１１３℃（融点）。
Figure 2008526862
 （実施例６．式Ｉの化合物（９５：５）の安息香酸塩六水和物：）
式Ｉの化合物（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および安息香酸（０．３９ｇ、１．０ｅｑ）を、水（１５ｍＬ）およびアセトン（１．５ｍＬ）中に混合させた。その混合物を５０℃で１時間にわたって撹拌し、次に２５℃に冷却した。その固形物を濾過し、そして真空下で３０℃で乾燥させ、白色の固形物（０．９ｇ、収率３８％）を得た。回転異性体の比はＨＰＬＣにより９５：５であった。ＤＳＣピーク：７２℃（水和物の喪失）、１４４℃（融点）。
Figure 2008526862
 （実施例７．式Ｉの化合物（５０：５０）の塩酸塩：）
酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）中の式Ｉの化合物（６．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．９ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。生じた混合物を５０℃で３０分間にわたって加熱した。室温までゆっくりと冷却した後、それを濾過し、そして真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固形物を得た（４．０ｇ）。次にこの固形物をジエチルケトン（４０ｍＬ）中でスラリーにさせ、そして９０℃で１時間にわたって加熱した。室温までゆっくりと冷却した後、それを濾過し、ジエチルケトンで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、白色の固形物（３．２ｇ、収率５０％）を得た。次にこの固形物（２００ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）中でスラリーにさせ、そしてその混合物を室温で１週間にわたって撹拌した。この固形物を濾過し、そして真空下で乾燥させた。回転異性体の比は５０：５０であった。融点：ＤＳＣにより２０５．４℃（ＤＳＣ開始）。
（ＨＰＬＣを用いる回転異性体の比の決定：）
回転異性体の比は、１５：８０：５の（アセトニトリル）：（２５ｍＭ ベータ−シクロデキストリンを含む５０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ２．０）：（ＴＨＦ）の移動相を用いて、ＨＰＬＣカラム（２４８ｎｍ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２），４．６×１５０ｍｍ，３ミクロン；カラム温度：１０℃）に、冷たい氷／アセトニトリルに溶解させた塩の試料を、流速０．７ｍＬ／分で注入することにより決定した。代表的なベンゼンスルホン酸塩に対して、回転異性体１および回転異性体２は、それぞれ約８．７分および約９．５分の保持時間を有することがわかった。
表１
種々の溶媒または溶媒媒質を用いた結晶化
Figure 2008526862
 実施例および表１は、式Ｉの化合物の塩のジアステレオマーの対の調製として、本明細書中に記述されるが、当業者にとって、本開示に対する、また物質、方法および反応条件の双方に対する多くの改変、変化および変更が実施され得ることが明らかである。すべてのそのような改変、変化および変更は、本発明の趣旨および範囲内にあると意図される。

Claims (64)

  1. 置換されたピペラジニル化合物の塩の回転異性体の混合物を直接的に調製するためのプロセスであって、該混合物は、該塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、該塩の一つ以上の回転異性体を含み、該プロセスは、該置換されたピペラジニル化合物を、溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含する、プロセス。
  2. 前記塩の一つ以上の回転異性体と、前記塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との前記モル百分率が４５：５５である、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記塩の一つ以上の回転異性体と、前記塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との前記モル百分率が２５：７５である、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記塩の一つ以上の回転異性体と、前記塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との前記モル百分率が少なくとも約１０：９０である、請求項３に記載のプロセス。
  5. 前記塩の一つ以上の回転異性体と、前記塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）との前記モル百分率が５：９５である、請求項４に記載のプロセス。
  6. 一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約５５モル百分率より高い量で存在している、請求項１に記載のプロセス。
  7. 一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約７５モル百分率より高い量で存在している、請求項１に記載のプロセス。
  8. 一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約９０モル百分率より高い量で存在している、請求項１に記載のプロセス。
  9. 一つの回転異性体が、存在する塩の総量の約９５モル百分率より高い量で存在している、請求項１に記載のプロセス。
  10. 前記置換されたピペラジニル化合物が、薬学的化合物である、請求項１に記載のプロセス。
  11. 前記酸が、薬学的に有用な酸である、請求項１に記載のプロセス。
  12. 前記酸が、前記置換されたピペラジニル化合物に対して、約１：１から約３：１の割合で用いられる、請求項１に記載のプロセス。
  13. 前記溶媒が、前記置換されたピペラジニル化合物に対して、約５：１から約２０：１の割合で用いられる、請求項１に記載のプロセス。
  14. 前記置換されたピペラジニル化合物が、式Ｉ：
    Figure 2008526862
     の構造を有する、請求項１に記載のプロセス。
  15. 前記高いモル百分率が、前記式Ｉの化合物の塩の回転異性体２と比較した、前記式Ｉの化合物の塩の回転異性体１の濃度のことを指す、請求項１に記載のプロセス。
  16. 前記高いモル百分率が、前記式Ｉの化合物の塩の回転異性体１と比較した、前記式Ｉの化合物の塩の回転異性体２の濃度のことを指す、請求項１に記載のプロセス。
  17. 前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、グルタル酸塩、Ｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩、２−ケトグルタル酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
  18. 前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記ベンゼンスルホン酸塩が、式Ｉの化合物を溶媒中のベンゼンスルホン酸と反応させることにより調製される、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記ベンゼンスルホン酸塩が、約０℃〜８０℃で形成される、請求項１８に記載のプロセス。
  21. 前記塩がＤ−１０−ショウノウスルホン酸塩である、請求項１７に記載のプロセス。
  22. 前記Ｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩が、式Ｉの化合物をエステル溶媒中のＤ−１０−ショウノウスルホン酸と反応させることにより調製される、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 前記Ｄ−１０−ショウノウスルホン酸塩が、式Ｉの化合物を酢酸エチル中のＤ−１０−ショウノウスルホン酸と反応させることにより調製される、請求項２２に記載のプロセス。
  24. 前記塩が、グルタル酸塩である、請求項１７に記載のプロセス。
  25. 前記グルタル酸塩が、式Ｉの化合物をニトリル溶媒中のグルタル酸と反応させることにより調製される、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 前記ニトリルがアセトニトリルである、請求項２５に記載のプロセス。
  27. 前記塩が、２−ケトグルタル酸塩である、請求項１７に記載のプロセス。
  28. 前記２−ケトグルタル酸塩が、式Ｉの化合物をニトリル溶媒中の２−ケトグルタル酸と反応させることにより調製される、請求項２７に記載のプロセス。
  29. 前記ニトリルがアセトニトリルである、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 前記塩が、ニコチン酸塩である、請求項１７に記載のプロセス。
  31. 前記ニコチン酸塩が、式Ｉの化合物を水中のニコチン酸と反応させることにより調製される、請求項３０に記載のプロセス。
  32. 前記塩が安息香酸塩である、請求項１７に記載のプロセス。
  33. 前記安息香酸塩が、式Ｉの化合物を水およびアセトン溶媒の混合物中の安息香酸と反応させることにより調製される、請求項３２に記載のプロセス。
  34. 前記溶媒が水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
  35. 前記エステルが、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
  36. 前記アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択され、前記ニトリルがアセトニトリルであり、そして前記エーテルがＴＨＦであり、そして前記炭化水素がトルエンである、請求項３４に記載のプロセス。
  37. 式Ｉ：
    Figure 2008526862
     の化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体の混合物を直接的に調製するためのプロセスであって、該混合物はベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、ベンゼンスルホン酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該プロセスは、
    （ａ）溶媒中の該式Ｉの化合物の第一のよく混じった混合物を調製する工程；
    （ｂ）該第一のよく混じった混合物を約０℃〜１０℃に維持する工程；
    （ｃ）工程（ａ）で述べられた溶媒と同じであってもよいし、異なっていてもよい溶媒中のベンゼンスルホン酸の第二のよく混じった混合物を調製する工程；
    （ｄ）該第一のよく混じった混合物および第二のよく混じった混合物を０℃〜１０℃で合わせ、合わせた混合物を調製し、そしてその合わせた混合物を加熱して、ベンゼンスルホン酸塩の結晶化を誘発させる工程；および
    （ｅ）そのベンゼンスルホン酸塩を分離する工程：
    を包含する、プロセス。
  38. 前記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、前記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体との前記モル百分率が４５：５５である、請求項３７に記載のプロセス。
  39. 前記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、前記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体との前記モル百分率が２５：７５である、請求項３７に記載のプロセス。
  40. 前記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、前記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体との前記モル百分率が１０：９０である、請求項３７
    に記載のプロセス。
  41. 前記ベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、前記ベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体との前記モル百分率が５：９５である、請求項３７に記載のプロセス。
  42. 前記溶媒が水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項３７に記載のプロセス。
  43. 前記エステルが酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４２に記載のプロセス。
  44. 前記エステルが酢酸イソプロピルである、請求項４３に記載のプロセス。
  45. 前記ケトンがアセトンである、請求項４２に記載のプロセス。
  46. 前記エーテルがＴＨＦである、請求項４２に記載のプロセス。
  47. 前記ニトリルがアセトニトリルである、請求項４２に記載のプロセス。
  48. 前記炭化水素がトルエンである、請求項４２に記載のプロセス。
  49. 前記アルコールがメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４２に記載のプロセス。
  50. 前記アルコールがエチルアルコールである、請求項４９に記載のプロセス。
  51. 前記溶媒が酢酸イソプロピルおよびエチルアルコールを含む、請求項４２に記載のプロセス。
  52. 置換されたピペラジニル化合物の塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、その塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、その塩の一つ以上の回転異性体を含む、混合物。
  53. 前記塩が、前記置換されたピペラジニル化合物を溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含するプロセスにより調製される、請求項５２に記載の混合物。
  54. 前記溶媒が、水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項５３に記載の混合物。
  55. 前記置換されたピペラジニル化合物が式Ｉ：
    Figure 2008526862
     の化合物であって、前記酸はベンゼンスルホン酸であって、前記塩はベンゼンスルホン酸塩であって、そしてそのベンゼンスルホン酸塩の一つの回転異性体と、そのベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体との前記モル百分率が４５：５５である、請求項５３に記載の混合物。
  56. 前記溶媒が、水、ケトン、エーテル、エステル、アルコール、ニトリル、炭化水素またはそれらの混合物である、請求項５３に記載の混合物。
  57. 置換されたピペラジニル化合物の酸性塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、その酸性塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、その酸性塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有し、そして該酸性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物／二塩酸塩、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホネート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、２−ケトグルタル酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ハイクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフェート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トシラート、タンニン酸塩、酒石酸塩／重酒石酸塩、８−クロロテオフィリン酸塩、トリエチオジド、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナフタレンジスルホネート、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシスチネート、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファミン酸塩、アントラキノン−１，５−ジスルホネート、アラボラクタン硫酸塩、アルギニナート、アスパルギン酸塩、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホン酸塩、デカン酸塩、ジアセチル硫酸塩、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルリン酸塩、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−二リン酸塩、グルコースリン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリル硫酸塩、リシン、２−ナフタレンスルホン酸塩、オクタン酸塩、タンニン酸塩、およびテオブロミン酢酸塩からなる群より選択される、混合物。
  58. 置換されたピペラジニル化合物のベンゼンスルホン酸塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、そのベンゼンスルホン酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、そのベンゼンスルホン酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有する、混合物。
  59. 置換されたピペラジニル化合物のＤ−１０−ショウノウスルホン酸塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、そのＤ−１０−ショウノウスルホン酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、そのＤ−１０−ショウノウスルホン酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有する、混合物。
  60. 置換されたピペラジニル化合物のグルタル酸塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、そのグルタル酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、そのグルタル酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有する、混合物。
  61. 置換されたピペラジニル化合物の２−ケトグルタル酸塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、その２−ケトグルタル酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、その２−ケトグルタル酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有する、混合物。
  62. 置換されたピペラジニル化合物のニコチン酸塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、そのニコチン酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、そのニコチン酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有する、混合物。
  63. 置換されたピペラジニル化合物の安息香酸塩の回転異性体の混合物であって、該混合物は、その安息香酸塩の他の対応する回転異性体（単数または複数）よりも高いモル百分率で、その安息香酸塩の一つ以上の回転異性体を含み、該置換されたピペラジニル化合物は式：
    Figure 2008526862
     を有する、混合物。
  64. 式１：
    Figure 2008526862
     の化合物の塩の回転異性体を選択的に結晶化するためのプロセスであって、該プロセスは、式１の化合物を溶媒と混合して酸と反応させる工程を包含する、プロセス。
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