JP2010132705A - 回転異性体の薬学的に活性な塩の量が増加した組成物の調製のためのプロセス - Google Patents

Abstract

【課題】塩基性化合物から酸性塩の等しくない比の回転異性体を直接的に調製するプロセスを提供すること。
【解決手段】１つの実施形態では、本発明は、溶媒媒質の独創的選択によって、塩基性化合物から酸性塩の等しくない比の回転異性体を直接的に調製するプロセスを開示する。このプロセスは、所望の優勢で薬学的に有用な塩の特定の回転異性体を調製する際に特に有用である。好ましくは、この塩は、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｄ）−樟脳酸塩、および塩酸塩からなる群より選択される。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本願は一般に、薬学的に有用な塩を調製する新規のプロセスを開示する。本願は特に、ピペリジン、４−［４−［（１Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエチル］−（３Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−４−メチル−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル］の薬学的に有用な塩を合成する、新規のプロセスを開示する。本願はさらに、所望の特定の回転異性体立体配置が濃縮された薬学的塩を調製するプロセスを開示する。本願は、米国仮特許出願書類番号６０／３３４，３３１（２００１年１１月２９日出願）および米国仮特許出願書類番号６０／３７３，９１６（２００２年４月１９日）からの優先権を主張する。

（発明の背景）
ピペリジン、４−［４−［（１Ｒ）−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシエチル］−（３Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル］−４−メチル−１−［（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル］（式Ｉ）は、本明細書中に参考として援用される、２０００年５月１日に出願された係属中の米国特許出願第０９／５６２，８１４号に開示されている。

この特許出願第０９／５６２，８１４号は、ＡＩＤＳおよび関連のＨＩＶ感染の処置に有用である、ＣＣＲ５レセプターのいくつかの新規のアンタゴニスト（式Ｉの化合物を含む）を開示する。ＣＣＲ−５レセプターはまた、炎症疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）における細胞輸送を媒介することが報告されており、そしてこのようなレセプターのインヒビターは、このような疾患の処置において、そして他の炎症性疾患もしくは炎症状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形器官移植拒絶および対宿主性移植片病）の処置において、有用であると期待される。

一般に、薬学的化合物は、それらの薬学的に受容可能な塩として用いられる。これは、式Ｉの化合物のようなＣＣＲ５レセプターアンタゴニストについても当てはまり、このことは、このような化合物の薬学的に受容可能な塩の調製を極めて重要なものとしている。

式Ｉの化合物は、２つのキラル中心を有し、そしてこれらのキラル中心の絶対的立体配置は、化学合成によって制御される。しかし、式Ｉの化合物は、回転異性体（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒまたはｒｏｔａｍｅｒ）の混合物として存在する。スキーム１の図において印を付けたアミド結合の周りの制限された回転から生じる、２つの回転異性体（ジアステレオ異性体）が存在する。これらの２つの回転異性体は、ＨＰＬＣカラムからのそれらの溶出順序により、異性体１および異性体２と示され得る（スキーム１）：

塩についての一般的合成アプローチは、代表的に、１：１の比の回転異性体１および回
転異性体２を生じるが、特定の回転異性体が優先的に富化された回転異性体集団を生じる
合成方法を見つけることが好ましい。

（発明の要旨）
１つの実施形態では、本発明は、塩基性化合物の塩の回転異性体混合物を調製するための独特のプロセスを開示し、ここで、この混合物は、この塩の１以上の回転異性体を、この塩のそれらの対応する回転異性体よりも高い（すなわち、優先的に富化された）モルパーセントで含み、このプロセスは、この塩基性化合物を溶媒と混合された酸と反応させる工程を包含する。本発明はまた、薬学的に有用な塩を調製するための方法を教示する。本発明は特に、式Ｉの化合物の、薬学的に有用であるか他の点で有用な塩の、高収率での形成のための方法を教示する。本発明はまた、式Ｉの化合物の塩の特定の優先的回転異性体の、高収率およびその塩の他の対応する回転異性体よりも高いモルパーセントでの直接的な富化された調製を教示する。

用語「高収率」とは、所望の富化される生成物の少なくとも約５０％の収率をいう。従って、回転異性体１の塩および回転異性体２の塩の１：１の比をもたらす、以前に公知のプロセスとは異なり、本発明のプロセスは、所望の回転異性体の等しくない比の塩の選択的形成を直接的に得る方法を提供する。用語「より高いモルパーセント」とは、他の対応する回転異性体（またはジアステレオ異性体）を少なくとも約５５：４５の比のモルパーセントによって超える、特定の回転異性体（またはジアステレオ異性体）の選択的に好ましい形成をいう。このプロセスにおけるこのような異なる比の回転異性体（またはジアステレオ異性体）の直接的形成は、特定の酸と塩基性化合物との間での反応のための溶媒媒質の独特の選択に影響される。用語「直接的に」とは、「例えば、従来のプロセスにおいて得られる５０：５０の回転異性体を分離するさらなる工程についての必要性がない」ことを意味する。従って、例えば、回転異性体２が高い薬学的活性を有する所望の回転異性体である場合、本発明のプロセスは、以前に公知のプロセスによって回転異性体１および回転異性体２の等モル混合物を作製し、続いてこの混合物の煩雑な分離を行う必要がある代わりに、その回転異性体を直接的に得ることを可能にする；このような分離は、優れた収率で所望の塩を生じてもまたは生じなくてもよく、そしてこのプロセスはまた、高価であるようである。

薬学的組成物の活性は構成される塩の種類に依存して異なり得るので、本発明のプロセスは、良好な薬学的活性を有する所望の特定の塩を高度に富化された回転異性体含有量で得る独特の方法を提供する。式Ｉの化合物の場合、本発明のプロセスは、（塩形成のための）酸および塩形成反応のための溶媒媒質の独創的選択によってこれらの異性体のこのような優先的形成を達成する。

式Ｉの化合物の塩の回転異性体の比を変えさせるための本発明のプロセスは、いくつかの利点を有する：これは、経済的であり、容易に規模拡大され得、高収率で所望の優先的に富化された回転異性体比を提供し、そして一般的に適用可能である。

（発明の説明）
１つの実施形態では、本発明は、塩基性化合物の薬学的塩を高収率で調製するための、新規の使い易いプロセスを開示する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの塩基性化合物の薬学的塩を高収率で調製するための新規の使い易いプロセスを開示する。本発明はまた、高収率での式Ｉの化合物の塩の特定の回転異性体の優先的調製を教示する。別の実施形態では、本発明のプロセスは、式Ｉの化合物の特定の所望の回転異性体の調製として本明細書中で記載および例示されるが、塩基性薬学的組成物からの薬学的に有用な塩の調製に一般的に適用され得るに充分に単純である。本発明のプロセスは、異なる比の回転異性体を塩として得るために、式Ｉの化合物（または類似の塩基）を、選択された溶媒媒質と混合された酸と反応させることを包含する。用語「混合」とは、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、カラムを通しての泳動のようなマトリクスを通しての接触などの、当業者に公知のような、成分の物理的接触をいう。

従って、別の実施形態では、本発明は、塩基性化合物の所望の塩を、等しくない比の回転異性体集団で直接的に調製する、新規の単純なプロセスを提供する。なお別の実施形態では、本発明は、高収率かつ回転異性体集団の高い選択性での薬学的に有用な塩の形成を教示する。

例示的な実施形態では、本発明のプロセスは、式Ｉの化合物の塩の少なくとも約５５モルパーセントの回転異性体２および約４５モルパーセントの回転異性体１を直接的に得る方法を提供する。多くの例では、本発明のプロセスは、回転異性体２および回転異性体１をそれぞれ７５：２５のモルパーセント比で得る方法を提供する。実際、いくつかの例では、本発明のプロセスは、９０モルパーセントをさらに超える回転異性体２を提供する。特に、本発明のプロセスは、式Ｉの化合物の塩の所望の回転異性体のこのような優先的形成を、（塩形成のための）酸および塩形成反応のための溶媒媒質の独創的選択によって、達成する。

このプロセスは、式Ｉの化合物の特地の所望の回転異性体の調製として本明細書中に記載および例示されるが、塩基性薬学的組成物からの薬学的に有用な塩の調製に一般的に適用され得るに充分に単純である。溶媒媒質の適切な選択によって、塩を形成する（塩が誘導されるべき）酸とのこの塩基性化合物の反応は、所望の回転異性体組成物を富化されたモルパーセントで選択的に生じる。従って、別の実施形態では、本発明は、塩基性化合物の所望の塩を、等しくない比の回転異性体で直接的に調製する、新規の単純なプロセスを提供する。なお別の実施形態では、本発明は、高収率かつ回転異性体集団の高い選択性での薬学的に有用な塩の形成を教示する。

以下の非限定的なリストは、本発明に従って塩を形成するために用いられ得る適切な酸に相当するアニオンを包含する。有用な塩のためのアニオンのリストは、例えば、以下を包含する：酢酸塩，ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物／二塩酸塩、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸塩、ヘキシルレゾルシル酸塩、ヒクレート（ｈｙｃｌａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフェート（ｎａｆａｔｅ）、ナフシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩／重酒石酸塩、８−クロロテオフィリン酸塩（８−ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、トリエチルヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、二グルコン酸塩、ジヒドロ臭化物、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナフタレンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシステイン酸塩、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、アジポエート（ａｄｉｐｏａｔｅ）、Ｎ−アルキルスルファミン酸塩、アントラキノン−１，５−ジスルホン酸塩、アラボラクタン（ａｒａｂｏｌａｃｔａｎ）硫酸塩、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホン酸塩、デカン酸塩、二アセチル硫酸塩、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルリン酸塩（ｄｉｇｕａｉａｃｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−二リン酸塩、グルコースリン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリル硫酸塩、リジン、２−ナフテンスルホン酸塩、オクタン酸塩、タンニン酸塩およびテオブロミン酢酸塩。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成について適切であると一般に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１），１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のそれらのウェブサイト）によって考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。一塩および二塩が包含される。

一般に、酸との塩基性化合物の反応によって塩を形成する公知のプロセスは、なお別の工程においてその後分離される必要がある、等しい比の回転異性体を生じる。本発明のプロセスは、塩形成反応自体の間に特定の回転異性体集団を優先的に富化することによってこのような分離を回避し、優れている。

本発明のプロセスは、式Ｉの化合物のマレイン酸塩の形成によって例示され得る。塩基性である式Ｉの化合物は、適切な溶媒中に溶解され得る。適切な溶媒としては、アルコール、エステル、ケトン、炭化水素またはそれらの混合物が挙げられる。このような適切な溶媒の非限定的な例は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、アセトン、ヘキサン、トルエン、ヘプタンなどおよびそれらの混合物である。好ましい溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。マレイン酸は、これに固体または同じ溶媒中の溶液として添加され得る。この酸は、一般に、式Ｉの化合物に対して、５：１のモル比、好ましくは２：１のモル比、そして代表的には１：１のモル比で用いられる。この溶媒の総量は一般に、式Ｉの化合物に対して約２０：１の比、好ましくは約１０：１の比、そして代表的には約６：１の比であり得る。この混合物は、一般に約２５℃〜約９０℃で、好ましくは約５０℃〜約９０℃で、そして代表的には約６０℃〜約８０℃で、一般に約１時間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約３６時間、そして代表的には約１時間〜約２４時間の持続時間にわたって攪拌されるかさもなければ密接に混合され、そしてほぼ周囲の条件に保持されて塩の形成の完了が通常は結晶として可能にさせられる。必要な場合または所望される場合、シード添加が行われ得る。この塩は、濾過またはこのような類似の方法によって単離され得る。回転異性体比は、当業者に周知のように、当業者に公知の方法（例えば、ＨＰＬＣ、ＨＭＲなど）によって決定され得る。式Ｉの化合物に関する例示的な実験では、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルを溶媒として用い、そしてマレイン酸を酸として用いた場合、（異性体１：異性体２について）２：９８を超えるジアステレオ異性体比が、この反応から形成されるマレイン酸塩において見出された。マレイン酸以外の酸を用いて調製された塩についても同様の結果が得られた。

本発明によって調製された塩は、薬学的用途に適切な所望の物理的特徴および化学特徴を示す。このような特徴の非限定的な例としては、物理的安定性、化学的安定性、熱安定性、所望の吸湿性、溶解度、流動性などが挙げられる。

以下の非限定的な実施例および表１を、本発明をさらに例示するために提供する。

そうでないと述べない限り、以下の実施例および表１において、示した以下の略号は、意味を有する：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
Ｍ．ｐｔ：融点；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法；
ｍＬ＝ミリリットル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｇ＝グラム；
ｒｔ＝室温（周囲）；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＢＭＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；
ＡＣＮ＝アセトニトリル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ｉＰｒＯＡｃ＝イソプロピル酢酸塩
（実施例）
実施例１。式Ｉの化合物の一ベンゼンスルホン酸塩：４０℃の１ｍＬ酢酸エチル中に溶解した０．２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、４０℃の１．５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の０．０６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸の溶液を添加した。この溶液を２日間攪拌し、そして濾過した。固体を０．５ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、８．７：９１．３の比の回転異性体１：回転異性体２で、４０ｍｇの一ベンゼンスルホン酸塩を得た。

実施例２。式Ｉの化合物の二ベンゼンスルホン酸塩：４０℃の１ｍＬ酢酸エチル中に溶解した０．３ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、４０℃の３ｍＬ酢酸エチル中の０．１８ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸の溶液を添加した。この溶液を２日間攪拌し、そして濾過した。固体を０．５ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、０．２６ｇの二ベンゼンスルホン酸塩を５１．３％の収率で得た。

実施例３。式Ｉの化合物のクエン酸塩：２３℃の１５ｍＬのアセトン中に溶解した６．１４ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、１．７７ｇ（９．１７ｍｍｏｌ）の固体クエン酸を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、そして室温まで冷却させた。混合物を２３時間攪拌し、そして１５ｍＬのアセトンを添加した。固体を濾過し、１５ｍＬのアセトンで洗浄し、そして乾燥して、５．０５ｇのクエン酸塩を１：９９比の回転異性体１：回転異性体２で、７６％の収率で得た。

実施例４。式Ｉの化合物の一塩酸塩：２３℃の１ｍＬのＭＴＢＥ中に溶解した０．２８ｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、０．０４３ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）の１２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を１０日間攪拌し、それにつれて生成物がゆっくりと凝固した。２ｍＬのＴＢＭＥを添加し、固体を濾過し、２ｍＬのＴＨＦで洗浄し、そして乾燥して、０．２５ｇの一塩酸塩を８５％の収率で得た。

実施例５。式Ｉの化合物の二塩酸塩：２３℃の２２．５ｍＬの２：１のＴＨＦ：トルエン中に溶解した５．０２ｇ（９．２２ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、１．５５ｍｌ（１８．７ｍｍｏｌ）の１２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を２３時間攪拌し、そして濾過した。固体を１５ｍＬのＴＨＦで洗浄し、そして乾燥して、５．２ｇの二塩酸塩を１：９９比の回転異性体１：回転異性体２にて、９２％の収率で得た。

実施例６。式Ｉの化合物のフマル酸塩：室温の０．５ｍＬトルエンおよび２．５ｍＬアセトン中に溶解した０．５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、０．１１４５ｇ（０．９８７ｍｍｏｌ）のフマル酸および２．５ｍＬアセトンを添加した。この溶液を２日間攪拌し、０℃まで冷却し、そして濾過して０．２９ｇの一フマル酸塩を得た。

実施例７。式Ｉの化合物の二リン酸塩：１．５ｍＬイソプロピルアルコール中に溶解した０．３０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、４０℃の７５μＬ（１．１０ｍｍｏｌ）の８５％リン酸を添加した。この溶液を２日間攪拌し、濾過し、そして乾燥して、０．３５ｇの二リン酸塩を８５．２％の収率で得た。

実施例８。式Ｉの化合物の一ｐ−トルエンスルホン酸塩：４０℃の１ｍＬ酢酸イソプロピル中に溶解した０．２３ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、４０℃の１．５ｍＬ酢酸イソプロピル中の０．０８４５ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を添加した。この溶液を２日間攪拌し、そして濾過した。固体を０．５ｍＬ酢酸イソプロピルで洗浄し、そして乾燥して、０．１７ｇの一ＰＴＳＡ塩を７．７：９２．３比の回転異性体１：回転異性体２で、５４．６％の収率で得た。

実施例９。式Ｉの化合物の二ｐ−トルエンスルホン酸塩：４０℃の１ｍＬアセトン中に溶解した０．３０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の式Ｉのアミン化合物に、４０℃の３ｍＬアセトン中の０．１６８６ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を添加した。この溶液を２日間攪拌し、そして濾過した。固体を１．５ｍＬアセトンで洗浄し、そして乾燥して、０．２ｇの二ＰＴＳＡ塩を得た。

以下の実施例は、異なる溶媒による式Ｉの化合物のマレイン酸塩の調製を例示する：
実施例１０ａ。イソプロパノールから：式Ｉのアミン化合物（３．０ｇ、９３．６％の純度）およびマレイン酸（０．６５ｇ）を混合し、そしてイソプロパノール（１２ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で約１時間攪拌して、濁った溶液を得た。結晶シードを添加し、そして得られたスラリーを室温で約２１時間攪拌した。生成物を濾過し、そして減圧下で５５℃で一晩乾燥して、白色固体（３．０ｇ、８８％の収率）を得た。回転異性体１：回転異性体２の比；１．１：９８．９。

実施例１０ｂ。エタノール／トルエン混合物から：酢酸エチル（約３５ｍＬ）中の式Ｉのアミン化合物（１０ｇ）を、室温のメタノール（１０ｍＬ）中のマレイン酸（２．１７ｇ）の溶液と混合した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をエタノール（１０ｍＬ）中に再溶解した。トルエン（１２５ｍＬ）を６０℃でゆっくりと添加して、乳状溶液を得た。混合物を室温まで２時間かけて冷却し、そしてシードを添加した。混合物を室温で約２．５日間攪拌した。生成物を濾過し、そして減圧下で４５℃で１８時間乾燥して、白色固体（８．６６ｇ、７１％の収率）を得た。回転異性体１：回転異性体２の比；１．８：９８．２。

実施例１０ｃ。エタノール／酢酸エチル混合物から：酢酸エチル（３５ｍＬ）中の式Ｉのアミン化合物（１０ｇ）を、室温のエタノール（１０ｍＬ）中のマレイン酸（２．１８ｇ）の溶液と混合した。結晶シードを添加し、そして混合物を室温で２２時間攪拌した。スラリーを徐々に−１０℃まで冷却し、そしてこの温度で４時間にわたって攪拌した。生成物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で６４℃で一晩乾燥して、所望の塩を白色固体として得た。回転異性体１：回転異性体２の比；２．３：９７．７。

実施例１０ｄ。イソプロパノール／酢酸エチルから：酢酸エチル（４０ｍＬ）中の式Ｉのアミン化合物（１０ｇ）を、５５℃のイソプロパノール（２０ｍＬ）中のマレイン酸（２．２ｇ）の溶液と混合した。濁った混合物にシード添加をし、徐々に４０℃まで冷却し、そして４０℃で一晩攪拌した。得られたスラリーを徐々に室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。生成物を濾過し、２：１の酢酸エチル／イソプロパノール（３０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で５５℃で一晩乾燥して、所望の塩を白色固体として得た。回転異性体１：回転異性体２の比；０．９：９９．１。

実施例１０ｅ。酢酸エチルから：酢酸エチル（２６ｍＬ）中の式Ｉのアミン化合物（２６ｇ）を、６０℃で酢酸エチル（７４ｍＬ）中のマレイン酸（５．７ｇ）の溶液と混合した。この溶液に６０℃でシード添加し、そして６０℃で一晩攪拌した。得られたスラリーを徐々に室温まで冷却し、そして０℃まで２時間かけて冷却した。生成物を濾過し、そして減圧下で２５℃で一晩乾燥して、白色固体（２７．６ｇ、８７％の収率）を得た。回転異性体１：回転異性体２の比；１．８：９８．２。

実施例１０ｆ。酢酸エチル／ヘプタンから：酢酸エチル（２０ｍＬ）中の式Ｉのアミン化合物（２０ｇ）を、６５℃の酢酸エチル（６０ｍＬ）中のマレイン酸（４．４ｇ）の溶液と混合した。この溶液に６５℃でシード添加し、そして６５℃で１時間攪拌した。次いで、２０ｍＬのヘプタンを、６５℃のこのスラリーに添加した。６５℃での一晩の攪拌後、このスラリーを徐々に室温まで冷却し、そして０℃まで２時間かけて冷却した。生成物を濾過し、そして減圧下で２５℃で一晩乾燥して、白色固体（２２．３ｇ、９２％の収率）を得た。回転異性体１：回転異性体２の比；１．９：９８．１。

実施例１０ｇ。酢酸イソプロピルから：マレイン酸（４．４ｇ）を、７５℃の１００ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解した。酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）中の式Ｉのアミン化合物（２０ｇ）の溶液を、７５℃のこのマレイン酸溶液に添加した。７５℃で一晩の攪拌後、得られるスラリーを徐々に室温まで冷却し、そして０℃まで２時間かけて冷却した。生成物を濾過し、そして減圧下で２５℃で一晩乾燥して、白色固体（２２．１ｇ、９１％の収率）を得た。Ｍ．ｐｔ．１８３．５℃。回転異性体１：回転異性体２の比；１．８：９８．２。

実施例および表１は、式Ｉの化合物の塩のジアステレオ異性体の調製として本明細書中で記載されているが、材料、方法および反応条件の全てに対して、本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が実施され得ることが当業者には明らかである。全てのこのような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。

本発明の好ましい実施形態によれば、以下のプロセスなどが提供される：
（項目１）
塩基性化合物の塩の回転異性体混合物を調製するためのプロセスであって、ここで該混合物は、該塩の１以上の回転異性体を該塩のそれらの対応する回転異性体よりも高いモルパーセントで含み、該プロセスは、該塩基性化合物を、溶媒と混合した酸と反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目２）
前記モルパーセントが、約５５：４５の前記塩の前記１以上の回転異性体：該塩の前記他の対応する回転異性体である、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記モルパーセントが、約７５：２５の前記塩の前記１以上の回転異性体：該塩の前記他の対応する回転異性体である、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記モルパーセントが、少なくとも約９０：１０の前記塩の前記１以上の回転異性体：該塩の前記他の対応する回転異性体である、項目３に記載のプロセス。
（項目５）
前記塩基性化合物が、薬学的化合物である、項目１に記載のプロセス。
（項目６）
前記酸が、薬学的に有用な酸である、項目１に記載のプロセス。
（項目７）
前記酸が、前記塩基性化合物に対して約５：１のモル比で用いられる、項目１に記載のプロセス。
（項目８）
前記溶媒が、前記塩基性化合物に対して約２０：１のモル比で用いられる、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記化合物が、以下の式Ｉ：

の構造を有する、項目１に記載のプロセス。
（項目１０）
前記より高いモルパーセントが、前記式Ｉの化合物の回転異性体１の塩：回転異性体２の塩の比をいう、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
前記より高いモルパーセントが、前記式Ｉの化合物の回転異性体２の塩：回転異性体１の塩の比をいう、項目９に記載のプロセス。
（項目１２）
前記塩が、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳スルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｄ）−樟脳酸塩、および塩酸塩からなる群より選択される、項目９に記載のプロセス。
（項目１３）
前記塩が、マレイン酸塩である、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記溶媒が、アルコール、エステル、ケトン、炭化水素またはそれらの混合物である、項目１に記載のプロセス。
（項目１５）
前記アルコールが、エチルアルコール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
前記アルコールが、イソプロピルアルコールである、項目１５に記載のプロセス。
（項目１７）
前記炭化水素が、トルエン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１８）
前記エステルが、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１９）
前記マレイン酸塩が、ほぼ室温〜約９０℃の温度範囲にて形成される、項目１３に記載のプロセス。
（項目２０）
前記溶媒が、酢酸エチルである、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記溶媒が、酢酸イソプロピルである、項目１９に記載のプロセス。
（項目２２）
前記溶媒が、イソプロピルアルコールである、項目１９に記載のプロセス。
（項目２３）
前記溶媒が、エチルアルコールとトルエンとの混合物である、項目１９に記載のプロセス。
（項目２４）
前記溶媒が、酢酸エチルとヘプタンとの混合物である、項目１９に記載のプロセス。
（項目２５）
前記マレイン酸塩が、ほぼ室温にて約２１時間を超えて形成される、項目１３に記載のプロセス。
（項目２６）
前記塩が、クエン酸塩である、項目１２に記載のプロセス。
（項目２７）
前記溶媒がアセトンであり、前記反応が約５０℃にて約２３時間にわたって行われる、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
以下の式Ｉ：

の化合物のマレイン酸塩の回転異性体１および回転異性体２の混合物を調製するためのプロセスであって、ここで、該混合物中の該回転異性体２のモルパーセント：該回転異性体１のモルパーセントは、少なくとも約５５：４５の比であり、該プロセスは、以下：
（ａ）溶媒中で該式Ｉの化合物の第１密接混合物を調製する工程；
（ｂ）該第１密接混合物をほぼ室温〜約９０℃にて維持する工程；
（ｃ）工程（ａ）に示されたのと同じ溶媒中でマレイン酸の第２密接混合物を調製する工程；
（ｄ）該第１密接混合物と該第２密接混合物とを合わせて、合わせた密接混合物を調製し、そして該合わせた密接混合物をほぼ室温〜約９０℃にて約１〜２４時間にわたって維持して、該マレイン酸塩の形成を誘導する工程；および
（ｅ）該塩を単離する工程
を包含する、プロセス。
（項目２９）
前記溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、炭化水素またはそれらの混合物である、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記溶媒が、アルコールである、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記エステルが、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルである、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
前記比が、回転異性体２のモルパーセント：回転異性体１のモルパーセントについて、約７５：２５である、項目２８に記載のプロセス。
（項目３３）
前記比が、回転異性体２のモルパーセント：回転異性体１のモルパーセントについて、少なくとも約９０：１０である、項目２８に記載のプロセス。
（項目３４）
塩基性化合物の塩の回転異性体混合物であって、ここで、該混合物は、該塩の１以上の回転異性体を該塩のそれらの対応する回転異性体よりも高いモルパーセントで含み、該塩は、該塩基性化合物を、溶媒と混合した酸と反応させる工程を包含するプロセスによって調製される、混合物。
（項目３５）
前記溶媒が、ケトン、エーテル、炭化水素またはそれらの混合物である、項目３４に記載の混合物。
（項目３６）
前記塩基性化合物が、以下の式Ｉ：

の化合物であり、前記酸がマレイン酸であり、前記塩がマレイン酸塩であり、そして前記モルパーセントが、約５５：４５のマレイン酸塩の回転異性体２：マレイン酸塩の回転異性体１である、項目３４に記載の混合物。
（項目３７）
塩基性化合物の酸性塩であって、ここで該塩基性化合物は、以下の式：

を有し、ここで該酸性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物／二塩酸塩、クエン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸塩、ヘキシルレゾルシル酸塩、ヒクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフェート、ナフシレート、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トシレート、タンニン酸塩、酒石酸塩／重酒石酸塩、８−クロロテオフィリン酸塩、トリエチルヨウ化物、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、二グルコン酸塩、ジヒドロ臭化物、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナフタレンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アセチルアミノ酢酸塩、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩、Ｎ−アセチルシステイン酸塩、アダマントエート、アジポエート、Ｎ−アルキルスルファミン酸塩、アントラキノン−１，５−ジスルホン酸塩、アラボラクタン硫酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、ベタイン、カルニチン、４−クロロ−ｍ−トルエンスルホン酸塩、デカン酸塩、二アセチル硫酸塩、ジベンジルエチレンジアミン、ジメチルアミン、ジグアイアシルリン酸塩、ジオクチルスルホコハク酸塩、パモエート、フルクトース−１，６−二リン酸塩、グルコースリン酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ラウリル硫酸塩、リジン、２−ナフテンスルホン酸、オクタン酸塩、タンニン酸塩およびテオブロミン酢酸塩からなる群より選択される、酸性塩。
（項目３８）
塩基性化合物のフマル酸塩であって、ここで該塩基性化合物が、以下の式：

を有する、フマル酸塩。
（項目３９）
塩基性化合物のクエン酸塩であって、ここで該塩基性化合物が、以下の式：

を有する、クエン酸塩。
（項目４０）
塩基性化合物の一ベンゼンスルホン酸塩であって、ここで該塩基性化合物が、以下の式：

を有する、一ベンゼンスルホン酸塩。
（項目４１）
塩基性化合物のマレイン酸塩であって、ここで該塩基性化合物が、以下の式：

を有する、マレイン酸塩。
（項目４２）
塩基性化合物の一トシレート塩であって、ここで該塩基性化合物が、以下の式：

を有する、一トシレート塩。
（項目４３）
塩基性化合物の二塩酸塩であって、ここで該塩基性化合物が、以下の式：

を有する、二塩酸塩。

Claims (1)

1. 本明細書中に記載の発明。