CN1596254A - 含有增加量的旋转异构体的药物活性盐的组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

在一个具体的实施方案中，本发明披露了通过有创造性的溶剂的选择，从碱性化合物直接制备不等比的酸盐的旋转异构体的方法。本方法特别适用于制备所希望占优势的特定的可药用盐的旋转异构体。

Description

含有增加量的旋转异构体的药物活性盐的组合物的制备方法
                           发明领域
本发明申请披露了一种新的制备可药用盐的方法。特别是一种可药用4-[4-[(1R)-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧乙基]-(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]哌啶盐的新的合成方法。本发明进一步披露了制备富含所需的旋转异构体构型的可药用盐的方法。本申请要求美国临时专利申请No.60/334331(申请日为2001/11/29)和No.60/373916(申请日为2002/4/19)的优先权。
                          背景技术
4-[4-[(1R)-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧乙基]-(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]哌啶(式I)在未决的美国专利系列申请No.09/562814(申请日为2000/5/1)中披露，该文献引用于此作参考。
Figure A0282380700081
系列号为09/562814的专利申请披露了几种新的可用于治疗AIDS和相应的HIV感染的CCR5受体的拮抗剂，包括式I化合物。还有报导说CCR-5受体可以调节炎症疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、变应性湿疹、牛皮癣、哮喘和变态反应中的细胞迁移，预计该受体的抑制剂能够治疗所述疾病，并可治疗其它炎症疾病或症状如肠炎、多发性硬化、固体器官移植排异和移植物对宿主反应性疾病。
通常，可药用化合物可以以其可药用盐形式使用。如式I化合物的CCR5受体拮抗剂也是如此，故制备所述化合物的可药用盐是非常重要的。
式I化合物有两个手性中心，并且手性中心的绝对构型可以通过化学合成加以控制。然而，式I化合物是以可转动的异构体或旋转异构体的混合物形式存在的。因酰胺键的存在而产生的转动受限导致有两个旋转异构体(非对映异构体)存在，见图1所示。这两个旋转异构体根据它们从HPLC柱洗脱顺序用异构体1和2来表示(见图1)：
Figure A0282380700091
一般的合成通常都会生成1∶1的异构体1和2，当然发现能够生成特别富含某种异构体的合成方法更好。
                          发明概述
在一个具体实施方案中，本发明披露了一种独特的合成方法，该方法可制备一种碱性化合物的盐的旋转异构体的混合物，其中所述混合物含有相对于其所述盐的相应旋转异构体更高摩尔百分含量(即富含)的一种或多种旋转异构体，所述方法包括将所述的碱性化合物与酸在一种溶剂中混合反应。本发明还教导了一种制备可药用盐的方法。特别教导高产率制备可药用或其它方面的式I化合物的盐的方法。本发明还披露了直接的、高产率的制备特定的相对于其相应的旋转异构体更高摩尔百分含量的式I化合物的盐的旋转异构体的方法。
术语“高产率”指的是所希望的产物收率至少达到大约50％。这样，不同于先前的旋转异构体1和2以1∶1得到的方法，本发明的方法可以提供选择性的不等比例的直接获得所希望得到旋转异构体的盐。术语“高摩尔百分含量”指的是以至少55∶45的摩尔比选择性得到所希望的旋转异构体(或非对映异构体)。本发明的方法中这样不同比例的旋转异构体的形成是由于特定的酸和碱性化合物在特别选择的溶剂中反应的结果。术语“直接”意思是不需要提供例如，传统的方法的额外的步骤来分离50∶50的旋转异构体。这样，如果旋转异构体2是所希望的高药物活性的物质，本发明的方法可以成功直接得到该旋转异构体，而不是按已知的方法得到的等摩尔的异构体1和2的混合物，再很麻烦地进行分离；这样的分离可能或不能得到所需要的足够的产率，并这样的方法成本很高。
由于药物组合物的活性根据所包含的盐的类型的不同而有所差异，本发明的方法可以提供获得高富含所希望的有良好药物活性的盐的异构体的独特方法。对于式I化合物，本发明的方法可以通过选择酸(用于盐的形成)和相应的成盐反应溶剂得到希望的异构体。
本发明的可得到不同比例的式I化合物的盐的旋转异构体的方法有如下优点：它非常经济，可以很容易地扩大生产规模，可以高产量的得到所需的旋转异构体，并非常实用。
                          发明详述
在一个具体的实施方案中，本发明披露了一种新的、易于应用的高产率制备碱性化合物的可药用盐的方法。在另一个具体的实施方案中，披露了一种新的、易于应用的高产率制备式I的碱性化合物的可药用盐的方法。本发明还披露了所希望的式I化合物盐的特定旋转异构体的优选制备。在另一个具体实施方式中，本发明的方法描述和说明了式I化合物所希望的特定异构体的制备，可以简单地用于碱性药物组合物的可药用盐的制备。本发明的方法包括式I化合物(或类似的碱)与所选的溶剂混合物中的酸反应，得到不同比例作为盐的旋转异构体产物。术语“混合物”指的是本领域技术人员公知的成分的自然接触，如形成溶液、悬浮液、乳液，或通过基质，如通过柱流动等的接触。
这样，在另一个具体实施方式中，本发明提供一种新的、简单的可直接制备所希望的不同比例的碱性化合物盐的异构体的方法。在另一具体实施方式中，本发明教导了高产率的选择性的制备旋转异构体的可药用盐的方法。
在说明性的具体的实施方式中，本发明的方法提供了一种可直接获得式I化合物的盐的至少55摩尔百分比的旋转异构体2和大约45摩尔百分比的旋转异构体1。在许多实施例中，本发明给予了得到旋转异构体2和1摩尔百分比为75∶25的方法。特别是，本发明的方法提供了通过选择相应的酸(用于盐的形成)和成盐反应的溶剂优先制备所希望的式I化合物盐的旋转异构体。
这里所描述和说明的制备特别希望的式I化合物异构体的本发明的方法，应足以适于说明碱性药物组合物的可药用盐的制备情况。通过适当的选择溶剂，碱性物质和酸(可衍生得到盐)的反应能够选择性的得到所希望的组合物中的高摩尔百分比的异构体。这样，在另一个具体实施方式中，本发明提供一种新的、简单的可直接制备所希望的不等比例的碱性物质盐的异构体的方法。在另一个具体实施方式中，本发明教导了高产率、选择性的异构体可药用盐的制备方法。
以下非限定性的内容包括了可用于形成本发明的盐的适合酸的阴离子。这些适用盐的阴离子包括例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、盐酸盐/双盐酸盐、柠檬酸盐、N，N-二(脱氢枞基)乙二胺、乙二胺四乙酸、1，2-乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、邻-羟乙基酰氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酸盐、hyclate、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、mucate、nafate、napsylate、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/双磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、琥珀酸钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐/双酒石酸盐、8-氯茶叶碱酸盐、triethiodide、己二酸盐、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、重硫酸盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴酸盐、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基二(水杨酸盐)、萘二硫酸盐、草酸盐、栉酸盐、过硫酸盐、苯乙基巴比土酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、乙酸甘氨酸盐、N-乙酰-L-天冬氨酸盐、N-乙酰胱氨酸盐、adamantoate、脂肪酸盐、N-烷基氨基磺酸盐、蒽醌-1，5-二磺酸盐、阿拉伯乳糖硫酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、甜菜碱、肉毒碱、4-氯-间-甲苯磺酸盐、癸酸盐、二乙酰硫酸盐、二苯甲基乙二胺、二甲基胺、二愈创木基磷酸盐、二辛基硫代琥珀酸盐、双羟萘酸盐、果糖-1，6-二磷酸盐、葡萄糖磷酸盐、L-谷氨酸盐、羟萘甲酸盐、月桂基硫酸盐、赖氨酸盐、2-萘基磺酸盐、辛酰基酸盐、丹宁酸盐和可可碱乙酸盐。另外，通常适用于从碱性物质生成可药用盐的酸都在这里讨论，例如，S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)，1-19；P.Gould，international J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson et al，“The Practice of MedicinalChemistry”(1996)，Academic Press，New York；和in The OrangeBook(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on theirwebsite)。这些文献都引用在此作参考。单盐和二盐都包括在内。
通常，已知的碱性化合物和酸的成盐反应都生成等比率的旋转异构体，需要另外的步骤进行分离。而本发明的方法，通过在成盐反应中优先生成富含某种旋转异构体而避免了分离步骤，是具有突出特点的。
本发明的方法可以通过式I化合物的马来酸盐的形成加以说明。式I化合物是一种碱性物质，可以溶于适当的溶剂中。适当的溶剂包括醇、酯、酮、烃类溶剂或它们的混合物。非限定性的合适溶剂的例子有乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、丙酮、己烷、甲苯、庚烷等，及它们的混合物。优选的溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。马来酸可以以固体或溶解于相同溶剂中的溶液的形式加入。酸通常以相对于式I化合物摩尔比5∶1，优选是2∶1，典型是1∶1的比率加入。溶剂的总量相对于式I化合物大约20∶1，优选是10∶1，典型是6∶1的比率加入。混合物搅拌或以其它方式混和，在通常25-90℃，优选大约50-90℃，典型是在大约60-80℃下进行1-48小时，优选是1-36小时，典型是在大约1-24小时，然后在环境条件下保持，使成盐反应完成，通常得到结晶。在需要或必要时放入晶种。所得盐通过过滤或类似的方法分离。异构体的比率可以通过已知常用的方法测得，比如，HPLC、HMR等，对于所属领域技术人员来说是显而易见的。在一个包含式I化合物的例证实验，乙酸乙酯或乙酸异丙酯用作溶剂，马来酸作酸，反应后得到的马来酸盐中非对映异构体的比率占＞2∶98(异构体1和2的比)。除马来酸外，其它酸也有相似的结果。
本发明所制备的盐具有良好的生理和化学性质，非常适于药用。非限定性的性质说明包括有生理稳定性、化学稳定性、热力学稳定性、适宜的吸湿性、溶解性、流动性等等。
以下非限定性的实施例和表1是为进一步说明本发明。
                          实施例
除非另有说明，以下实施例和表1中的缩写表达如下意义：
HPLC＝高效液相色谱
M.pt：熔点
NMR＝核磁共振谱
mL＝毫升
mmol：毫摩尔
g＝克
rt＝室温(环境温度)
THF＝四氢呋喃
TBME＝甲基-叔丁基醚
CAN＝乙腈
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
iPrAc＝乙酸异丙酯
                          实施例
实施例1.式I化合物的单-苯磺酸盐：0.2g(0.37mmol)式I的胺化合物在40℃下溶于1mL乙酸乙酯中，在40℃下加入0.06g(0.38mmol)苯磺酸的1.5mL的EtOAc溶液。溶液搅拌2天，过滤。所得固体用0.2mL乙酸乙酯洗涤，干燥，得到40mg异构体1对2比率为8.7∶91.3的单-苯磺酸盐。
实施例2.式I化合物的二-苯磺酸盐：0.3g(0.55mmol)式I的胺化合物在40℃下溶于1mL乙酸乙酯中，在40℃下加入0.18g(1.12mmol)苯磺酸的3mL的EtOAc溶液。溶液搅拌2天，过滤。所得固体用0.5mL乙酸乙酯洗涤，干燥，得到0.26g的双-苯磺酸盐，产率51.3％。
实施例3.式I化合物的柠檬酸盐：6.14g(9.18mmol)式I的胺化合物在23℃下溶于15mL丙酮中，加入1.77g(9.17mmol)固体柠檬酸。混合物加热至50℃后降至室温。混合物搅拌23小时，加入15mL丙酮。过滤，所得固体用15mL丙酮洗涤，干燥，得到5.05g异构体1对2比率为1∶99的柠檬酸盐，产率76％。
实施例4.式I化合物的单盐酸盐：0.28g(0.525mmol)式I的胺化合物在23℃下溶于1mL的MTBE中，加入0.043mL(0.52mmol)12M盐酸溶液。混合物搅拌10天，产物慢慢固化。加入2mL的TBME。过滤，所得固体用2mL的THF洗涤，干燥，得到0.25g的单盐酸盐，产率85％。
实施例5.式I化合物的二-盐酸盐：5.02g(9.22mmol)式I的胺化合物在23℃下溶于22.5mL的2∶1的THF∶甲苯混和溶液中，加入1.55mL(18.7mmol)12M盐酸溶液。混合物搅拌23小时。过滤，所得固体用15mL的THF洗涤，干燥，得到5.2g的异构体1对2比率为1∶99的双盐酸盐，产率92％。
实施例6.式I化合物的富马酸盐：0.5g(0.92mmol)式I的胺化合物在室温下溶于0.5mL甲苯和2.5mL丙酮的混和溶液中，加入0.1145g(0.987mmol)富马酸和2.5mL丙酮。溶液搅拌2天，冷却至0℃，过滤，得到0.29g单-富马酸盐。
实施例7.式I化合物的二-磷酸盐：0.30g(0.55mmol)式I的胺化合物溶于1.5mL异丙醇中，40℃下加入75μl(1.10mmol)85％的磷酸。溶液搅拌2天，过滤，干燥，所得固体用0.5mL乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到0.35g双-磷酸盐，产率85.2％。
实施例8.式I化合物的单-对-甲苯磺酸盐：0.23g(0.44mmol)式I的胺化合物在40℃下溶于1mL乙酸异丙酯中，40℃下加入0.0845g(0.24mmol)邻-甲苯磺酸一水合物的1.5mL乙酸异丙酯溶液。溶液搅拌2天，过滤。所得固体用0.5mL乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到0.17g的异构体1对2比率为7.7∶92.3的单-PTSA盐，产率54.6％。
实施例9.式I化合物的二-对-甲苯磺酸盐：0.30g(0.44mmol)式I的胺化合物在40℃下溶于1mL丙酮中，40℃下加入0.1686g(0.89mmol)邻-甲苯磺酸一水合物的3mL丙酮溶液。溶液搅拌2天，过滤。所得固体用1.5mL丙酮洗涤，干燥，得到0.2g的双-PTSA盐。
实施例10a.得自异丙醇：式I的胺化合物(3.0g，纯度93.6％)和马来酸(0.65g)混和，并溶解于异丙醇(12mL)中。混合物在室温下搅拌大约1小时，得到混浊液。加入晶种，得到结晶料浆，在室温下搅拌大约21小时。产物过滤，在55℃下真空干燥过夜，得到白色固体(3.0g，产率88％)。异构体1和2之比为1.1∶98.9。
实施例10b.得自乙醇/甲苯混合物：式I的胺化合物(10g)溶于乙酸乙酯(35mL)中，室温下加入马来酸(2.17g)的甲醇(10mL)溶液中。混合物真空浓缩，残渣重新用乙醇(10mL)溶解。在60℃下慢慢加入甲苯(125mL)，得到乳状液体。混合物用2小时时间冷却至室温，加入晶种。混合物在室温下搅拌大约2.5天。产物过滤，在45℃下真空干燥18小时，得到白色固体(8.66g，产率71％)。异构体1和2之比为1.8∶98.2。
实施例10c.得自乙醇/乙酸乙酯混合物：式I的胺化合物(10g)溶于乙酸乙酯(35mL)中，室温下加入马来酸(2.18g)的乙醇(10mL)溶液中。加入晶种，混合物在室温下搅拌22小时。所得结晶料浆逐步冷却到-10℃，在此温度下搅拌4小时。产物过滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤，在64℃下真空干燥过夜，得到所希望的白色固体。异构体1和2之比为2.3∶97.7。
实施例10d.得自异丙醇/乙酸乙酯：式I的胺化合物(10g)溶于乙酸乙酯(40mL)中，55℃下加入马来酸(2.2g)的异丙醇(20mL)溶液中。混浊的混合物加入晶种，慢慢冷却到40℃，并在此温度下搅拌过夜。所得混浊液逐步冷却到室温，搅拌过夜。产物过滤，用2∶1的乙酸乙酯/异丙醇混和液(30mL)洗涤，在55℃下真空干燥过夜，得到白色固体。异构体1和2之比为0.9∶99.1。
实施例10e.得自乙酸乙酯：式I的胺化合物(26g)溶于乙酸乙酯(26mL)中，在60℃下加入马来酸(5.7g)的乙酸乙酯(74mL)溶液。溶液在60℃下加入晶种，并搅拌过夜。所得混浊液逐步冷却至室温，并在0℃保持2小时。产物过滤，在25℃下真空干燥过夜，得到白色固体(27.6g，产率87％)。异构体1和2之比为1.8∶98.2。
实施例10f.得自乙酸酯/庚烷：式I的胺化合物(20g)溶于乙酸乙酯(20mL)中，65℃下加入马来酸(4.4g)的乙酸乙酯(60mL)溶液。在此温度下加入晶种并搅拌1小时。然后在65℃下加入20mL庚烷，保持此温度搅拌过夜，混浊液逐步冷却到室温，并在0℃保持2小时。产物过滤，在25℃下真空干燥过夜，得到白色固体(22.3g，产率92％)。异构体1和2之比为1.9∶98.1。
实施例10g.得自乙酸异丙酯：马来酸(4.4g)在75℃下溶于100mL乙酸异丙酯中。式I的胺化合物(20g)的乙酸异丙酯(20mL)溶液在75℃下加入。在75℃下搅拌过夜，所得混浊液逐步冷却到室温，并在0℃保持2小时。产物过滤，在25℃下真空干燥过夜，得到白色固体(22.1g，产率91％)。M.pt为183.5℃。异构体1和2之比为1.8∶98.2。
                                                           表1
               盐                              溶剂(非对映异构体1和2固体的比率)收率％
  1.   单-苯磺酸盐   乙酸乙酯(8.7∶91.3)
  2.   双-苯磺酸盐   乙酸乙酯收率51％   TBME收率94％
  3.   (1S)-(+)-樟脑磺酸盐   THF/TBME(50∶50)
  4.   柠檬酸盐   丙酮(1∶99)
  5.   单-盐酸盐   TBME收率85％
  6.   双-盐酸盐   THF/甲苯(1∶99)
  7.   富马酸盐   丙酮收率66％   乙腈收率76％     iPrOAc收率51％     丙酮/甲苯
  8.   双-磷酸盐   丙酮收率69％   乙酸乙酯收率57％     异丙醇收率85％
  9.   单-甲苯磺酸盐   乙酸乙酯   iPrOAc(7.7∶92.3)
  10.   双-甲苯磺酸盐   丙酮收率50％   乙酸乙酯     iPrOAc或甲苯     异丙醇   TBME收率99.5％
  11.   马来酸盐   乙酸乙酯(1.8∶98.2)乙酸乙酯/庚烷(1.9∶98.1)   iPrOAc(1.8∶98.2)     乙醇/乙酸乙酯(2.3∶97.7)乙醇/甲苯(1.8∶98.2)     异丙醇(1.1∶98.9)异丙醇/EtOAc(0.9∶99.1)
尽管 实施例和 表1描述的是式I化合物盐的非对映体异构体的制备，但对于所属领域普通技术人员来说，对于本发明所披露的内容的改变与修饰，无论是物质、方法还是反应条件，都是显而易见的。所有这些改变和修饰都不违背本发明的主旨，包括在本发明的范围之内。

Claims (43)

1.一种制备碱性化合物的旋转异构体盐的混合物的方法，其中所述混合物含有相对于其相应的旋转异构体更高摩尔百分含量的一种或多种所述盐的旋转异构体，所述方法包括将所述的碱性化合物与酸在一种溶剂中混合反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述摩尔百分含量为所述一种或多种盐的异构体与相应盐的旋转异构体的摩尔比大约为55∶45。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述摩尔百分含量为所述一种或多种盐的旋转异构体与相应盐的旋转异构体的摩尔比大约为75∶25。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述摩尔百分含量为所述一种或多种盐的旋转异构体与相应盐的旋转异构体的摩尔比至少为大约90∶10。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述碱性化合物是药物化合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述酸为可药用酸。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述酸与所述碱性化合物的摩尔比为大约5∶1。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂与所述碱性化合物的摩尔比为大约20∶1。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物的结构如式I：
Figure A028238070002C1
式I
10.如权利要求9所述的方法，其中所述更高的摩尔百分含量指的是式I化合物的旋转异构体1的盐相对于旋转异构体2的盐的比。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述更高的摩尔百分含量指的是式I化合物的旋转异构体2的盐相对于旋转异构体1的盐的比。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述盐选自苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、膦肟酸盐、邻-甲苯磺酸盐、(D)-樟脑酸盐和盐酸盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述盐为马来酸盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是醇、酯、酮、烃或它们的混合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述的醇选自乙醇、异丙醇及它们的混合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的醇是异丙醇。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述的烃选自甲苯、己烷、庚烷及它们的混合物。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯及它们的混合物。
19.如权利要求13所述的方法，其中所述的马来酸盐在环境温度至90℃范围内形成。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是乙酸异丙酯。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是乙醇和甲苯的混合物。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯和庚烷的混合物。
25.如权利要求13所述的方法，其中所述的马来酸盐在环境温度下经大约21小时形成。
26.如权利要求12所述的方法，其中所述的盐为柠檬酸盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述溶剂是丙酮，并反应是在大约50℃下反应大约23小时。
28.式I化合物的马来酸盐的旋转异构体1和旋转异构体2的混合物的制备方法，其中在所述混合物中旋转异构体2与旋转异构体1的摩尔百分比为至少55∶45，所述步骤包括：
Figure A028238070004C1
式I。
(a)制备所述式I化合物在溶剂中的第一混合物；
(b)保持上述第一混合物在环境温度至90℃范围内；
(c)在步骤(a)相同溶剂中制备马来酸的第二混合物；
(d)将所述第一、第二混合物结合，得到结合的混合物并在环境温度至90℃范围内维持1-24小时，引发马来酸盐的形成；和
(e)分离所得的盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述的溶剂是醇、酮、酯、烃或它们的混合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述的溶剂是醇。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述的酯是乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述的旋转异构体2和旋转异构体1的摩尔百分比为大约75∶25。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述的旋转异构体2和旋转异构体1的摩尔百分比为大约至少90∶10。
34.一种碱性化合物的盐的旋转异构体混合物，其中所述混合物含有一种或多种相对于其相应的旋转异构体更高摩尔百分含量的盐的旋转异构体，所述盐是通过将所述的碱性化合物与酸在一种溶剂中混合反应而得的。
35.如权利要求34所述的混合物，其中所述溶剂是酮、醚、烃或它们的混合物。
36.如权利要求34所述的混合物，其中所述碱性化合物是式I化合物：
式I
所述酸是马来酸，所述盐是马来酸盐，所述马来酸盐的旋转异构体2与旋转异构体1的摩尔百分比大约55∶45。
37.一种碱性化合物的酸盐，其中所述碱性化合物具有通式：
其中所述酸盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、盐酸盐/双盐酸盐、柠檬酸盐、N，N-二(脱氢枞基)乙二胺、乙二胺四乙酸、1，2-乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、邻-羟乙基酰氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酸盐、hyclate、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、mucate、nafate、napsylate、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/双磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、琥珀酸钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐/双酒石酸盐、8-氯茶叶碱酸盐、triethiodide、己二酸盐、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、重硫酸盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴酸盐、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚甲基二(水杨酸盐)、萘二硫酸盐、草酸盐、栉酸盐、过硫酸盐、苯乙基巴比土酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、乙酸甘氨酸盐、N-乙酰-L-天冬氨酸盐、N-乙酰胱氨酸盐、adamantoate、脂肪酸盐、N-烷基氨基磺酸盐、蒽醌-1，5-二磺酸盐、阿拉伯乳糖硫酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、甜菜碱、肉毒碱、4-氯-间-甲苯磺酸盐、癸酸盐、二乙酰硫酸盐、二苯甲基乙二胺、二甲基胺、二愈创木基磷酸盐、二辛基硫代琥珀酸盐、双羟萘酸盐、果糖-1，6-二磷酸盐、葡萄糖磷酸盐、L-谷氨酸盐、羟萘甲酸盐、月桂基硫酸盐、赖氨酸盐、2-萘基磺酸盐、辛酰基酸盐、丹宁酸盐和可可碱乙酸盐。
38.一种碱性化合物的延胡索酸盐，其中所述碱性化合物有如下结构：
Figure A028238070006C1
39.一种碱性化合物的柠檬酸盐，其中所述碱性化合物有如下结构：
Figure A028238070006C2
40.一种碱性化合物的单-苯磺酸盐，其中所述碱性化合物有如下结构：
Figure A028238070006C3
41.一种碱性化合物的马来酸盐，其中所述碱性化合物有如下结构：
42.一种碱性化合物的单-甲苯磺酸盐，其中所述碱性化合物有如下结构：
43.一种碱性化合物的二盐酸盐，其中所述碱性化合物有如下结构：
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