KR20030057221A - (2ｒ,4ｒ)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르분리방법 - Google Patents

(2ｒ,4ｒ)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르분리방법 Download PDF

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piperidinecarboxylic acid
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김상호
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주식회사 코오롱
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Abstract

본 발명은 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법에 관한 것으로서, 이 분리방법은 (a) 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계; (c) 상기 혼합용액에 리파아제(lipase)를 첨가하는 단계; 및 (d) 상기 리파아제가 첨가된 혼합용액으로부터 하기 화학식 1의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
상기 분리방법은 분리공정이 간단하고 수율이 높고 분리된 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 광학적 순도가 높다.

Description

(2Ｒ,4Ｒ)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법{AN SEPARATING METHOD OF (2R,4R)-4-METHYL-2-PIPERIDINECARBOXYLIC ACID ETHYL ESTER}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 분리공정이 간단하고 수율이 높고 분리된 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 순도가 높은 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
(2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르는 안티트롬보시스(antithrombosis)계열의 항혈전증 치료제인 아르카트로반 제조시에 가장 필요한 중간물질의 하나이다. 상기 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르는 2차아민의 2번 탄소 및 4번 탄소의 광학적 성질이 모두 우선성이다.
아르가트로반을 제조하기 위해서는 상기 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 광학적 순도가 100 %인 입체적 순도를 가져야 한다. 아르가트로반의 입체적 순도가 낮으면 비선광도값이 약전규정이 허용하는 수치를 만족시키지 못하게 되며, 약으로서 사용하기에 부적합하다는 문제점이 있다.
따라서 입체적 순도가 100 %인 아르가트로반을 제조하기 위해서 중간물질로 광학적 순도가 100 %인 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
일본특개 평2-212473호에는 광학적 순도가 100 %인 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 제조하기 위하여 타르타르산을 이용하여 5회 이상의 재결정 과정을 거쳐 입체적 순도가 100 %인 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리해내는 방법에 관하여 기재되어 있다.
그러나 상기 방법은 재결정과정을 최소 5회 이상 반복실시하여야 하므로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 분리 과정이 지나치게 복잡하고 재결정을 반복함으로써 생성물의 수율이 저하된다는 문제점이 있다. 또한, 결정화 단계에 사용된 타르타르산을 다음 결정화 단계에 사용하기 위하여 별도의 처리과정이 필요하다는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 분리공정이 간단하고 수율이 높고 분리된 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 입체적 순도가 높은 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계;
(c) 상기 혼합용액에 리파아제를 첨가하는 단계; 및
(d) 상기 리파아제가 첨가된 혼합용액으로부터 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 1의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법을 제공한다.
[화학식 1]
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르((2R,4R)-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester) 분리방법은 (a) 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계; (c) 상기 혼합용액에 리파아제를 첨가하는 단계; 및 (d) 상기 리파아제가 첨가된 혼합용액으로부터 하기 화학식 1의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
입체이성질체에는 (R,R) 형, (R,S) 형, (S,R) 형 및 (R,R) 형이 있다. 여기서 R은 라틴어로 rectus의 첫머리글자를 의미하고, 이는 영어의 right의 뜻으로서 우선성이라는 뜻이며, S는 라틴어로 sinister를 의미하고, 이는 영어의 left의 뜻으로서 좌선성이라는 뜻이다. 어떤 화합물의 한 탄소입자를 기준으로 했을 때, 상기 탄소입자에 결합되어 있는 치환기에 분자량이 높은 순에서 낮은 순으로 번호를 매겼을 때, 상기 번호의 순서가 오른쪽으로 차례로 1, 2 및 3이면 우선성(형)이라 하여 통상 R 형으로 표시한다. 또한, 이와 반대로 번호의 순서가 왼쪽으로 1, 2 및 3으로 매겨지면 좌선성(형)이라 하여 S 형이라 칭한다.
항혈전증 치료제인 아르가트로반 제조에는 중간물질로 2번 및 4번 탄소가 우선성인 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르가 사용된다. 종래의 일반적인 방법에 의하여 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 제조하면 (R,R) 형뿐만 아니라 (S,S) 형이 약 50:50의 비율로 섞여있다. 이와 같이 (R,R) 형 및 (S,S) 형의 광학이성질체가 혼합되어 있는 것을 라세미체(racemic mixture)라한다. 이 라세미체에서 순수한 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르만을 분리하여 아르가트로반 제조의 중간물질로 사용하는 것이 본 발명의 핵심이다.
따라서 본 발명에서는 상기 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸에스테르만을 분리하기 위하여 종래에 일반적으로 사용되었든 유기산인 타르타르산(tartaric acid) 및 용매로 사용되는 아세톤과 에틸알코올 대신 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 에틸에테르 등의 유기용매를 반응용매로 사용하고 리파아제를 효소로 도입하여 비대칭 탈에스테르화 반응시켜 광학적 순도가 100 %인 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리해내는 방법을 개발하였다.
상기 광학적 순도가 100 %인 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 방법은 상기 (a), (b), (c) 및 (d)의 네 단계를 포함한다.
네 단계의 반응식을 하나의 반응식으로 표현하면 다음과 같다.
[반응식 1]
이하 상기 네 단계의 반응단계를 상술하기로 한다.
먼저 (a) 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 용액을 제조한다. (R,R) 형 및 (S,S) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르가 섞여있는 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 탈이온수에 용해시켜 용액을 만든 후 용액의 pH를 일정하게 유지하기 위하여 pH가 7.0인 완충용액을 첨가한다. 완충용액으로는 인산염 완충용액이 바람직하게 사용될 수 있다.
그 다음 (b) 상기 용액에 반응용매로 유기용매를 첨가하여 혼합용액을 제조하고 상기 혼합용액을 교반한다. 교반 후 혼합용액에 리파아제 효소의 활성화를 위하여 0.1 N 수산화 나트륨 수용액 등의 염기수용액을 첨가하여 혼합용액의 pH를 7.5 내지 8.5으로 맞춘다. 특히, pH 8.0이 가장 바람직하다. 유기용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸에테르 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 이 중 테트라하이드론퓨란을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 유기용매의 첨가량은 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 100 g에 대하여 300 내지 400 ㎖가 바람직하다. 상기 유기용매의 첨가량이 300 ㎖ 미만이면 반응의 선택성이 떨어져 최종 제품의 순도가 낮아지며 400 ㎖를 초과하면 반응 진행도가 떨어져 반응시간이 길어지며 수율 또한 낮아진다.
교반 후 (c)상기 혼합용액에 리파아제를 첨가한다. 리파아제가 첨가된 상기 혼합용액을 반응기에서 유기용매가 방출되지 않게 폐쇄한 다음 교반한다. 첨가된 리파아제는 효소로 작용하여 (R,R) 형 및 (S,S) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르가 섞여있는 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에서 (R,R) 형 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르와는 반응하지 않고, (S,S) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에 효소로 작용하여 탈에스테르화 반응을 유도한다.
리파아제와 반응하지 않은 (R,R) 형 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르는 유기층(organic layer)으로 분리되고 리파아제와 반응한 (S,S) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르는 (2S,4S)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산이 되어 물층(water layer)을 형성하여 상기 유기층(organic layer)과 분리된다.
상기 탈에스테르화 반응시간은 1 시간 내지 12 시간이 바람직하다. 이 때 pH 자동조절장치에 수산화 나트륨 수용액을 넣어 두고, 상기 탈에스테르화 반응이 진행되는 동안 pH 7.9 내지 8.1이 유지되도록 계속 주입하여 준다.
첨가되는 리파아제의 함량은 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에 대하여 0.1 내지 0.5 당량이 바람직하다. 리파아제의 함량이 0.1 당량 미만이면 탈에스테르화 반응이 원활히 진행되지 않아 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르부터 분리되는 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 량이 미미하며, 0.5 당량을 초과할 경우 제조 비용이 상승하고 효소의 재생율이 떨어지는 문제점이 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에서는 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에 리파아제(lipase)를 효소로 도입하여 비대칭 탈에스테르화 반응을 유도하여 광학적 순도가 100 %인 (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르만을 분리할 수가 있다.
(R,R) 형 및 (S,S) 형이 혼합되어 있는 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에 리파아제를 효소로 첨가하면 하기 반응식 2에서와 같이, (R,R) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르는 리파아제와 반응하지 않고 유기층으로 분리되고, (S,S) 형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르는 리파아제와 반응하여 탈에스테르화 반응을 하여 (2S,4S)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산((2S,4S)-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid)이 되어 물층이 되어 상기 유기층과 분리된다.
[반응식 2]
그 다음 (d) 상기 리파아제가 첨가된 혼합용액으로부터 (R,R)형의 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 단계를 실시한다. 수산화 나트륨 수용액이 모두 소비되면 반응용매를 감압증류하여 제거하고 유기용매로 유기층과 물층을 분리하고 남아있는 반응용매를 증류하여 광학적 순도가 100 %인 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 얻는다. 상기 유기용매로는 일반적으로 사용될 수 있는 유기용매는 모두 사용가능하다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
라세미-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 하이드로클로라이드 합성
[반응식 3]
(R,R) 형 및 (S,S) 형 2-시아노-4-메틸피페리딘 100 g을 순수 600 ㎖에 용해하여 반응액을 제조하였다. 그 다음 반응액을 15 ℃로 냉각하였다. 같은 온도를 유지하며 염산 원액을 600 ㎖를 서서히 적가하여주었다. 반응액의 온도를 100 ℃로 승온하여 반응액을 6 시간동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 감압증류하여 약 800 ㎖의 물을 증류하였다. 증류가 종결되면 300 ㎖의 아세톤을 넣어준 다음 10 ℃를 유지하며 12 시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후 100 ㎖의 아세톤으로 생성된 결정을 씻어준 다음 40 ℃에서 진공 건조하여 라세미-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 하이드로클로라이드(NH4Cl 포함) 130 g을 얻었다. 반응식은 상기 반응식 3과 같다.
(실시예 2)
라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 합성
[반응식 4]
5ℓ의 등근플라스크에 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산(NH4Cl 포함) 250 g 및 에틸알콜 3 ℓ를 플라스크에 넣어 반응액을 제조하였다. 반응액을 20 ℃로 낮춘 다음 염화티오닐(SOCl2) 500 ㎖를 1시간에 거쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후 반응액을 상온에서 1 시간동안 교반한 다음 4 시간동안 더 환류 교반하였다. 감압증류로 에탄올을 제거하고 메틸렌클로라이드 700 ㎖ 및 순수 300 ㎖를 넣어준다음 0 ℃로 냉각하였다. 냉각이 완료되면 포화 탄산칼륨 수용액을 이용하여 반응액의 pH를 9.2로 맞추고 유기층을 분리하였다. 물층을 적정량의 메틸렌클로라이들 재추출하여 이전 유기층과 합쳤다. 유기층을 500 ㎖의 순수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조하여 30 ℃로 용매를 감압증류하여 연노랑 액체의 최종 생성물 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 200 g을 얻었다. 반응식은 상기 반응식 4와 같다.
(실시예 3)
[반응식 5]
60 ㎖의 탈이온수를 250 ㎖의 3구 플라스크에 넣고, 이 플라스크에 15 ㎖의 pH 7.0인 인산 완충용액을 넣었다. 플라스크에 들어있는 용액을 교반하며 2.2 g의 (R,R) 형 및 (S,S) 형의 입체적 순도가 50:50인 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 플라스크에 서서히 넣어주었다.
라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르가 완전히 용해됨을 확인하고 플라스크에 반응용매로 7.5 ㎖의 테트라하이드로퓨란을 주입하고 교반하였다.
이 플라스크에 리파아제 PS(일본 Amano사 제조,상품명) 0.4 g을 서서히 주입하여 반응용액을 제조하였다. 또한, 0.1 N 수산화 나트륨 수용액을 반응용액에 주입하여 반응용액의 pH를 8.0으로 맞춘 다음 플라스크를 완전히 폐쇄하고 테트라하이드로퓨란이 증발되지 않게 하였다. 이 플라스크에 자동액체주입기를 연결한 후 주입기에 0.1 N 수산화 나트륨 수용액 55 ㎖ 더 주입하였다. 상온에서 반응용액을 교반하며 반응용액의 pH가 8.0이 유지되도록 자동액체주입기를 통해 0.1 N 수산화 나트륨 수용액을 계속하여 플라스크에 주입하였다.
0.1 N 수산화 나트륨 수용액이 완전히 주입된 후 반응용액을 10 분간 더 교반한 다음 반응용액을 감압(35도/10 ㎜)하여 테트라하이드로퓨란을 완전히 제거하였다. 테트라하이드로퓨란이 제거된 반응용액에 에틸아세테이트 50 ㎖를 주입하고 유기층을 분리하고, 유기층을 감압증류하여 무색의 오일형태인 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 1.0 g을 얻었다. 상기 실시예 3은 총 실험시간이 총 6시간이었다. 반응식은 상기 반응식 5와 같다.
(실시예 4)
실시예의 총 실험시간이 7 시간이 소요된 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하게 실시하였다.
(실시예 5)
실시예의 총 실험시간이 5.5 시간이 소요된 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하게 실시하였다.
(실시예 6)
반응용매로 테트라하이드로퓨란 대신 다이옥산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하게 실시하여 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 0.924 g을 얻었다.
(실시예 7)
반응용매로 테트라하이드로퓨란 대신 에틸에테르를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하게 실시하여 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 1.03 g을 얻었다.
(비교예 1)
하기 비교예 1은 일본특개평 소62-34035호의 방법에 의하여 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르로부터 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 방법에 관한 것이다. 반응식은 하기 반응식 6과 같다.
[반응식 6]
라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 100 g을 700 ㎖의 아세톤에 용해시켜 반응액을 제조하였다. 이 반응액을 교반시키며 100 ㎖의 에탄올을 서서히 주입하였다. 반응액의 온도를 55 ℃까지 승온하며 계속 교반하여 주었다. 반응액이 완전히 용해되었음을 확인한 후 110 g의 L-타르타르산을 주입하였다. 이 반응액을 2 시간동안 50 ℃로 유지하며 교반하여 L-타르타르산이 완전히 녹았음을 확인하였다. 그 다음 반응액의 온도를 30 분 동안에 걸쳐 30 ℃로 낮추었다. 30 ℃를 유지하며 반응액에 씨앗결정인 피페리딘 유도체를 10 g을 첨가하고 반응액을 10 분간 격렬히 교반하여 온도를 20 ℃로 낮추었다. 반응액에 결정이 과량 생성될때까지 교반하였다. 이 때 많은 결정이 생기면 교반을 멈추고 10 ℃에서 3일 이상 방치하였다. 방치된 결정을 여과한 후 과량의 아세톤으로 씻어주었다. 생성된 피페리딘 유도체-타르타르산 염을 건조 후 다시 무게비 5배의 아세톤 및 0.7배의 에탄올을 이용하여 상기 결정과정을 총 13일 동안 5회 반복하였다.
입체적으로 순수한 피페리딘 유도체-타르타르산 염을 완전히 건조 후 300 ㎖의 클로로포름과 300 ㎖의 물 혼합액에 풀어준 다음 포화 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH를 8.0 이상으로 높인 다음 클로로포름층을 분리하였다. 클로로포름층을 물로 씻어준 다음 황산마그네슘으로 탈수한 다음 증류하여 무색오일형태의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 21 g을 얻었다.
(비교예 2)
상기 비교예 1의 실험을 15일 동안 실시한 것을 제외하고는 상기 비교예 1과 동일하게 실시하였다.
(비교예 3)
상기 비교예 1의 실험을 16일 동안 총 6회 반복실시한 것을 제외하고는 상기 비교예 1과 동일하게 실시하였다.
(비교예 4)
상기 비교예 1의 실험을 14일 동안 실시한 것을 제외하고는 상기 비교예 1과 동일하게 실시하였다.
광학적 순도 평가 및 수율 평가
고해상도 액체크로마토그래피법(HPLC)을 이용하여 상기 실시예 1 내지 7 및비교예 1 내지 4에서 제조된 생성물의 광학적 순도 및 수율을 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
고해상도 액체크로마토그래피 분석장치로는 상표명 Waters 484를 사용하였고, 칼럼은 SUMICHIRAL OA-4500(5㎛, 4.6 ㎜ ×250 ㎜, 3개를 연결하여 사용), 자외선 파장은 230 ㎚이고, 이동상은 n-헥산, 이소프로필 알콜, 메탄올 및 CF3COOH를 1000:50:50:0.5의 부피비로 혼합하여 사용하였고, 용매는 클로로포름 및 메탄올을 1:1의 부피비로 혼합한 것을 사용하였고, 농도는 5 ㎕로 하였고, 유상속도는 1 ㎖/분이고, 칼럼의 온도는 실온인 상태로 실험하였다.
구분 실험시간 재결정횟수 수율 (R,R):(S,S)
실시예 1 - - 90% 50:50
실시예 2 - - 84% 50:50
실시예 3 6시간 1회 39% 100:0
실시예 4 7시간 1회 43% 100:0
실시예 5 5.5시간 1회 42% 100:0
실시예 6 6시간 1회 36% 100:0
실시예 7 6시간 1회 40% 100:0
비교예 1 13일 5회 20% 100:0
비교예 2 15일 5회 23% 100:0
비교예 3 16일 6회 18% 100:0
비교예 4 14일 5회 24% 100:0
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2에서 제조된 라세미-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 하이드로클로라이드(NH4Cl 포함) 및 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에는 (R,R) 형 및 (S,S) 형이 50:50의 비율로 혼합되어 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 실시예 3 내지 7의 방법에 의하여 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르로부터 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸에스테르를 분리하면 재결정횟수가 1회로 단축되며 실험시간도 5.5 내지 7 시간으로 비교예 1 내지 4에 비하여 현격히 감소함을 알 수 있다. 또한, 수율도 2 배나 증가함을 알 수 있다. 또한, 실험시간이 5.5 내지 7 시간으로 줄어듦에도 불구하고 광학적 순도는 비교예 1 내지 4와 동일하게 100 %로 고순도임을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법은 분리공정이 간단하고 수율이 높고 분리된 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 광학적 순도가 높다.

Claims (3)

  1. (a) 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 용액에 유기용매를 첨가하여 혼합용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 혼합용액에 리파아제를 첨가하는 단계; 및
    (d) 상기 리파아제가 첨가된 혼합용액으로부터 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 분리하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 분리방법.
    [화학식 1]
  2. 제 1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 또는 에틸에테르인 분리방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 첨가되는 리파아제의 함량은 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르에 대하여 0.1 내지 0.5 당량인 분리방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112538043A (zh) * 2021-01-07 2021-03-23 安庆恩聚生物医药科技有限公司 一种阿加曲班中间体的制备方法

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