CH633285A5

CH633285A5 - Process for preparing novel N-2-(2-furylethyl)amines, their salts and optical antipodes

Info

Publication number: CH633285A5
Application number: CH38281A
Authority: CH
Inventors: Jozsef Knoll; Zoltan Ecsery; Judit Hermann-Voeroes; Zoltan Toeroek; Eva Somfai; Gabor Bernath
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1975-12-29
Filing date: 1981-01-21
Publication date: 1982-11-30
Also published as: AR217703A1; CH633284A5; GR62443B; ATA957376A; SE7614473L; SE429654B; FR2336928B1; SU741796A3; GB1570209A; AR221212A1; PL111945B1; CS216166B2; AT361460B; JPS5283359A; IL51145A; PL194802A1; DD131748A1; IL51145A0; DE2658064C2; CS216167B2

Abstract

The novel N-2-(2-furylethyl)amines of the formula I, in which the symbols R<1>, R<2> and R<3> have the meaning given in Claim 1, have an inhibitory effect on the monoamine oxidases without any undesirable amphetamine effect. They are prepared by reacting a compound of the formula II, in which A denotes carbonyl, with a compound of the formula III and reducing the resulting Schiff's base. <IMAGE>

Description

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2 2nd

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-2-(2-Furyläthyl)-aminen der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new N-substituted N-2- (2-furylethyl) amines of the general formula

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten N-2-(2-Furyläthyl)-aminen der allgemeinen Formel r2 The invention relates to a process for the preparation of new N-substituted N-2- (2-furylethyl) amines of the general formula r2

ch2-ch-n-r- ch2-ch-n-r-

(I) (I)

r1 r2 r1 r2

I I - I I -

ch2-ch-n-r~ ch2-ch-n-r ~

(I) (I)

worin wherein

R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder Ci- bis C4-Alkyl stehen und R3 Halogen-2-propenyl oder 2-Propinyl bedeutet, sowie deren Salzen und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel R1 and R2 each represent hydrogen or Ci to C4 alkyl and R3 is halo-2-propenyl or 2-propynyl, and their salts and optical antipodes, characterized in that an optionally racemic or optically active compound of the general formula

(ii) (ii)

worin A Carbonyl oder die Gruppe wherein A is carbonyl or the group

R2 R2

I I I I

-CH-NH -CH-NH

bedeutet und R1 und R2 wie oben definiert sind, für den Fall, dass A für Carbonyl steht, mit einem Amin der allgemeinen 30 Formel means and R1 and R2 are as defined above, in the event that A is carbonyl, with an amine of the general formula

HN-R3, HN-R3,

I I.

R2 R2

(III) (III)

worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, oder für den Fall, dass A für die Gruppe where R2 and R3 have the meaning given above, or in the event that A is for the group

R2 R2

io worin io what

R' und R2 jeweils für Wasserstoff oder Ci- bis Ci-Alkyl stehen und R3 Halogen-2-propenyl oder 2-Propinyl bedeutet, sowie deren Salzen und optischen Antipoden. R 'and R2 each represent hydrogen or Ci to Ci-alkyl and R3 is halogen-2-propenyl or 2-propynyl, as well as their salts and optical antipodes.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine ls pharmakologische Wirkung auf, welche der des Phenyläthyl-amins (J. Pharmacol. 72,265,1941) ähnlich ist. Die erfln-dungsgemäss erhältlichen N-substituierten 2-(2-Furyläthyl)-amine der allgemeinen Formel (I) haben jedoch keine unerwünschte Amphetamin-Wirkung, sondern hemmen in über-20 raschender Weise selektiv die Monoaminoxydase. Eine derartige Hemmwirkung wurde schon für einige den erfindungs-gemäss erhältlichen Verbindungen strukturell ähnliche Verbindungen nachgewiesen (Biochemical Pharmacology 18, 1447,1969; Br. J. Pharmacology 45,490,1972). Die dort 25 beschriebenen Verbindungen hemmen jedoch hauptsächlich die 5-Hydroxytryptaminoxidation, nur das den Gegenstand eines Patentes der Anmelderin bildende N-a-Dimethyl-N-ß-phenyläthyl-N-propinylamin (GB-PS 1031425) übt eine ähnliche Hemmwirkung auf die Oxidation des Benzylamins (Br. J. Pharmacology 45,490,1972) aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine vorteilhaftere pharmakologische Wirkung auf. The compounds of the general formula (I) have an pharmacological activity which is similar to that of phenylethylamine (J. Pharmacol. 72,265,1941). However, the N-substituted 2- (2-furylethyl) amines of the general formula (I) obtainable according to the invention have no undesirable amphetamine activity, but rather selectively inhibit the monoamine oxidase in a surprising manner. Such an inhibitory effect has already been demonstrated for some compounds structurally similar to the compounds obtainable according to the invention (Biochemical Pharmacology 18, 1447, 1969; Br. J. Pharmacology 45, 490, 1972). The compounds described there, however, mainly inhibit 5-hydroxytryptamine oxidation, only Na-dimethyl-N-β-phenylethyl-N-propynylamine (GB-PS 1031425), which is the subject of a patent by the applicant, has a similar inhibitory effect on the oxidation of benzylamine (Br. J. Pharmacology 45,490,1972). The new compounds of the general formula (I) have a more advantageous pharmacological action.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls racemische oder 35 optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel The process according to the invention is characterized in that an optionally racemic or optically active compound of the general formula

(II) (II)

-CH-NH -CH-NH

steht, mit Propargylaldehyd umsetzt, die entstehende Schiff sehe Base während oder nach Ablauf dieser Umsetzung reduziert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt. stands, reacted with propargylaldehyde, the resulting ship see base reduced during or after this reaction, and if desired, a compound of the formula (I) obtained is converted into a salt or released from a salt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet. 2. The method according to claim 1, characterized in that one splits an obtained racemic mixture of a compound of general formula I into the optical antipodes.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Äthanol einsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III), worin A, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, in Anwesenheit von nascierendem Wasserstoff miteinander umsetzt. 3. The method according to claim 1, characterized in that the solvent used is ethanol and the compounds of the general formulas (II) and (III), in which A, R1, R2 and R3 are as defined in claim 1, in the presence of nascent hydrogen implemented with each other.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit aus Aluminiumfolie entwickeltem Wasserstoff reduziert. 4. The method according to claims 1 and 2, characterized in that reduced with hydrogen developed from aluminum foil.

5. Verwendung einer gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel I, in der R3 Halogen-2-propenyl bedeutet, für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R3 2-Propynyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus der erhaltenen Verbindung Halogen wasserstoff unter Bildung der 2-Propynyl-gruppe eliminiert. 5. Use of a compound of the formula I obtained by the process according to claim 1, in which R3 is halo-2-propenyl, for the preparation of a compound of formula I, in which R3 is 2-propynyl, characterized in that from Compound obtained hydrogen halide to form the 2-propynyl group.

worin A Carbonyl oder die Gruppe wherein A is carbonyl or the group

45 R2 45 R2

I I I I

-CH-NH -CH-NH

bedeutet und R1 und R2 wie oben definiert sind, für den Fall, so dass A für Carbonyl steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel means and R1 and R2 are as defined above, in the case where A is carbonyl, with an amine of the general formula

HN-R3, HN-R3,

I I.

55 R2 55 R2

(III) (III)

60 60

R2 R2

-CH-NH -CH-NH

steht, mit Propargylaldehyd umsetzt, die entstehende 65 Schiff sehe Base während oder nach Ablauf dieser Umsetzung reduziert, aus einer gegebenenfalls erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R3 Halogen-2-propenyl darstellt, gewünschtenfalls Halogen wasserstoff unter Bildung der stands, reacted with propargylaldehyde, the resulting 65 see base reduced during or after the completion of this reaction, from an optionally obtained compound of formula (I), wherein R3 is halogen-2-propenyl, if desired hydrogen halide to form the

2-PropinyIgruppe eliminiert und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt. 2-propynyl group eliminated and / or a racemic mixture obtained, if desired, split into the optical antipodes and / or a compound of the formula (I) obtained was converted into a salt or released from a salt.

Die Kondensation erfolgt durch Vermischen der Reak-tanten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können vorzugsweise Alkanole oder mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Benzol und dessen Homologe sowie Benzin verwendet werden, da sich im letzteren Fall das bei der Reaktion entstehende Wasser als gesonderte Phase abscheidet und dadurch das Reaktionsgleichgewicht in Richtung der Bildung der Schiff sehen Base verschoben wird. Die gebildete Schiff sehe Base wird anschliessend zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert. Es ist auch möglich, Kondensation und Reduktion in einem Schritt auszuführen. Zur Reduktion verwendet man vorzugsweise nascierenden Wasserstoff. The condensation is carried out by mixing the reactants, if appropriate in the presence of a solvent. Alkanols or water-immiscible solvents, such as benzene and its homologs and gasoline, can preferably be used as the solvent, since in the latter case the water formed during the reaction separates out as a separate phase and as a result the reaction equilibrium is shifted towards the formation of the base becomes. The ship base formed is then reduced to a compound of general formula (I). It is also possible to carry out condensation and reduction in one step. Nascent hydrogen is preferably used for the reduction.

Die Dreifachbindung kann auch nachträglich aus erhaltenen Halogen-2-propenylaminen der allgemeinen Formel (I) durch Abspalten von Halogenwasserstoff gebildet werden. Die Abspaltung des Halogenwasserstoffes kann dabei mittels Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder durch Einsatz organischer Basen erfolgen. The triple bond can also be formed subsequently from halogen-2-propenylamines of the general formula (I) obtained by splitting off hydrogen halide. The hydrogen halide can be eliminated by means of alkali or alkaline earth metal hydroxides or by using organic bases.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit biologisch vorteilhaften oder indifferenten Säuren zu ihren Salzen umgesetzt werden bzw. in Fällen, wo die Reinigung der Verbindung über ein Salz erfolgt, aus ihren Salzen freigesetzt werden. Zur Salzbildung sind anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, z.B. Maleinsäure, Milchsäure, Citro-nensäure, Ascorbinsäure usw., geeignet. The compounds obtainable according to the invention can be reacted with biologically advantageous or indifferent acids to give their salts or, in cases where the compound is purified via a salt, can be released from their salts. Inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, and organic acids, e.g. Maleic acid, lactic acid, citric acid, ascorbic acid, etc. are suitable.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 für Alkyl steht, enthalten ein chirales Kohlenstoffatom und sind optisch aktiv. Die optisch aktiven Isomeren können erhalten werden, indem man racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optischen Antipoden zerlegt oder aber, indem man von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht. Those compounds of the general formula (I) in which R1 represents alkyl contain a chiral carbon atom and are optically active. The optically active isomers can be obtained by decomposing racemic compounds of the general formula (I) into their optical antipodes or else by starting from optically active compounds of the general formula (II).

Die pharmakologische Wirkung erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird nachstehend demonstriert. The pharmacological action of compounds of the general formula (I) obtainable according to the invention is demonstrated below.

Die Oxidation des Benzylamins in der Leber wird z.B. durch N-Methyl-N-[2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin in vivo in einer Dosis von 6,25 mg/kg um 79% gehemmt, während bei der gleichen Dosis die Hemmung der Tyraminoxida-tion nur 44% beträgt. Durch N-MethyI-N-[l-MethyI-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin in einer Dosis von 5 mg/kg wird im Gehirn die Benzylaminoxidation um 53%, die des 5-Hydroxytryptamins nur um 2% gehemmt. Bei der gleichen Dosis zeigt das N-Methyl-N-[(l-methyl-2-phenyl)-äthyl]-2-propinylamin im Gehirn eine Hemmung der Benzylamino-xydation von 80%, die Hemmung der Oxidation des 5-Hydroxytryptamins beträgt 15%. In einer Dosis von 10 mg/kg angewendet, hemmt das Phenylderivat die Oxidation des Benzylamins in der Leber um 78%, die des 5-Hyroxytryp-tamins um 56%. The oxidation of benzylamine in the liver is e.g. inhibited by N-methyl-N- [2- (2-furyl) ethyl] -2-propynylamine in vivo in a dose of 6.25 mg / kg by 79%, while at the same dose the inhibition of tyramine oxidation is only 44%. N-Methyl-N- [l-Methyl-2- (2-furyl) ethyl] -2-propynylamine in a dose of 5 mg / kg reduces the benzylamine oxidation in the brain by 53%, that of 5-hydroxytryptamine only by 2% inhibited. At the same dose, N-methyl-N - [(l-methyl-2-phenyl) ethyl] -2-propynylamine shows an inhibition of benzylamino-oxidation of 80% in the brain, which is an inhibition of the oxidation of 5-hydroxytryptamine 15%. Applied at a dose of 10 mg / kg, the phenyl derivative inhibits the oxidation of benzylamine in the liver by 78% and that of 5-hydroxytryp-tamine by 56%.

Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass bei der Hemmung der Monoaminoxidase die Furanderivate eine selektivere Wirkung haben als die bekannten Phenylderivate. Die Selektivität ist bei in vitro-Versuchen noch ausgeprägter. Auch die Reserpin-antagonistische antidepressive Wirkung der Furanderivate ist stärker als die der analogen Phenylverbin- From these data it can be seen that the furan derivatives have a more selective effect than the known phenyl derivatives in the inhibition of monoamine oxidase. The selectivity is even more pronounced in in vitro experiments. The reserpine-antagonistic antidepressant effect of furan derivatives is also stronger than that of the analog phenyl compound

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düngen. Die Furanderivate weisen eine geringere Toxizität auf als die entsprechenden Phenylderivate. fertilize. The furan derivatives have a lower toxicity than the corresponding phenyl derivatives.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. deren Salze können in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelformulierungen verarbeitet werden. Zur Herstellung der Arzneimittelpräparate werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen z.B. mit flüssigen oder festen Streckmitteln, Trägerstoffen und Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Aromastoffen, Konservierungsmitteln usw. vermischt und in an sich bekannter Weise zu unmittelbar verwendbaren Arzneimitteln, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Mikrokapseln, Suppositorien, Pulvermischungen, wässerigen Suspensionen, Lösungen usw. formuliert. Die Arzneimittelpräparate werden hauptsächlich peroral und parenteral angewendet. The compounds or their salts obtainable according to the invention can be processed to pharmaceutical formulations in a manner known per se. To prepare the pharmaceutical preparations, the compounds obtainable according to the invention are e.g. mixed with liquid or solid extenders, carriers and auxiliaries, such as lubricants, flavors, preservatives etc. and formulated in a manner known per se to form directly usable medicines, such as tablets, dragees, capsules, microcapsules, suppositories, powder mixtures, aqueous suspensions, solutions, etc. . The medicinal products are mainly used orally and parenterally.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert: The process according to the invention is explained in more detail by the following examples:

Beispiel 1 example 1

Zu einer Lösung von 12,4 g (0,1 Mol) 2-Furylaceton in 100 ml Alkohol werden 7,25 g (0,105 Mol) Methyl-2-propinyl-amin zugesetzt. 3,5 g Aluminiumfolie werden mit Alkohol entfettet und dann mit 1 g Quecksilber (Il)-chlorid und 15 g Natriumchlorid in 30 ml Wasser aktiviert. Nach 6 bis 8 Minuten wird die aktivierende Lösung abgegossen, die aktivierte Aluminiumfolie mit kaltem Wasser gewaschen und unter Rühren der eingangs erwähnten Lösung zugesetzt. Die Temperatur wird durch Kühlung zwischen 15 und 30°C gehalten. Das Gemisch wird 24 Stunden lang gerührt und dann mit 30 ml 40%iger Natronlauge versetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden mit der bei der Phasentrennung angefallenen alkoholischen Phase vereinigt und dann eingedampft. Als Rückstand verbleiben eine ölige organische und eine wässerige Phase. Letztere wird mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, das Benzol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 6,7 g N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinyl-amin erhalten. Kp.: 113 bis 115°C/26,6 mbar; no°: 1,4905. 7.25 g (0.105 mol) of methyl-2-propynylamine are added to a solution of 12.4 g (0.1 mol) of 2-furylacetone in 100 ml of alcohol. 3.5 g of aluminum foil are degreased with alcohol and then activated with 1 g of mercury (II) chloride and 15 g of sodium chloride in 30 ml of water. After 6 to 8 minutes, the activating solution is poured off, the activated aluminum foil is washed with cold water and added to the solution mentioned at the beginning with stirring. The temperature is kept between 15 and 30 ° C. by cooling. The mixture is stirred for 24 hours and then 30 ml of 40% sodium hydroxide solution are added. The phases are separated from one another and the aqueous phase is extracted three times with benzene. The benzene extracts are combined with the alcoholic phase obtained in the phase separation and then evaporated. An oily organic and an aqueous phase remain as a residue. The latter is extracted with benzene, the benzene solution is dried over potassium carbonate, the benzene is distilled off and the residue is distilled in vacuo. 6.7 g of N-methyl-N- [l-methyl-2- (2-furyl) ethyl] -2-propynyl amine are obtained. Bp: 113 to 115 ° C / 26.6 mbar; no °: 1.4905.

Beispiel 2 Example 2

Aus 13,9 g (0,1 Mol) N-Methyl-[l-methyl-2-(2-furyl)]-äthyl-amin und7g(0,184Mol) Propargylaldehyd werden in 100 ml Äthanol mit 3,5 g Aluminiumfolie auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 6,1 g N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin erhalten. Kp.: 114 bis 115°C/26,6 mbar; n2D°: 1,4910. 13.9 g (0.1 mol) of N-methyl- [l-methyl-2- (2-furyl)] - ethylamine and 7 g (0.184 mol) of propargylaldehyde are dissolved in 100 ml of ethanol with 3.5 g of aluminum foil the manner described in Example 1, 6.1 g of N-methyl-N- [l-methyl-2- (2-furyl) ethyl] -2-propynylamine was obtained. Bp: 114 to 115 ° C / 26.6 mbar; n2D °: 1.4910.

Beispiel 3 Example 3

Das nach Beispiel 1 hergestellte N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin wird mit Dibenzoyl-D-wein-säure umgesetzt. Fp. des erhaltenen Salzes: 170 bis 172°C (aus Chloroform). The N-methyl-N- [l-methyl-2- (2-furyl) ethyl] -2-propynylamine prepared according to Example 1 is reacted with dibenzoyl-D-tartaric acid. Mp of the salt obtained: 170 to 172 ° C (from chloroform).

Beispiel 4 Example 4

D-(+)-N-Methyl-[l-methyl-2-(2-furyl)]-äthylamin wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit Propargylaldehyd und Aluminium umgesetzt. Das (-)-N-Methyl-N-[l-methyl-2-(2-furyl)-äthyl]-2-propinylamin wird in gleicher Ausbeute erhalten, [aß1 = -1,2°; nf,0 = 1,4892. Der (+)-Antipode wird analog erhalten. [cc]d = +1,2°; n^0 = 1,4891. D - (+) - N-Methyl- [l-methyl-2- (2-furyl)] - ethylamine is reacted with propargylaldehyde and aluminum in the manner described in Example 2. The (-) - N-methyl-N- [l-methyl-2- (2-furyl) ethyl] -2-propynylamine is obtained in the same yield, [aß1 = -1.2 °; nf, 0 = 1.4892. The (+) - antipode is obtained analogously. [cc] d = + 1.2 °; n ^ 0 = 1.4891.

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

B B