KR20040067214A

KR20040067214A - (ｓ)-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR20040067214A
Application number: KR1020030004225A
Authority: KR
Inventors: 이병석; 천명희
Original assignee: 경동제약 주식회사
Priority date: 2003-01-22
Filing date: 2003-01-22
Publication date: 2004-07-30

Abstract

본 발명은 본 발명은 혈압강하제로서 유용한 일명 (S)-암로디핀으로서 알려져 있는 (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법에 관한 것으로서,

본 발명은 신코니딘을 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)체 화합물로 분할하는 것을 특징으로 하는 (S)-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법이 제공되며, 구체적으로는 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산을 신코니딘을 사용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산으로 분할하는 단계를 포함하는 (S)-암로디핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법이 제공되고,

본 발명의 제조방법에 따르면 (S)-암로디핀을 상대적으로 간단하고도 효과적으로 고수율로 얻을 수가 있음과 아울러, 유기 용매의 사용량도 상대적으로 적으므로 보다 환경친화적인 동시에, 저비용으로 공업적 규모의 대량 생산에 적합한 장점이 있다.

Description

(Ｓ)-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법{Preparing Method for (Ｓ)-1,4- dihydropyridine}

본 발명은 혈압강하제로서 유용한 (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4 -(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산ㆍ신코니딘을 이용하는 분할 단계를 포함하는 상기한 1,4-디하이드로피리딘 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기한 (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5 -메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘은 '암로디핀(Amlodipine)'이란 관용명으로 사용되고 있는 화합물로서, 칼슘 채널 길항제로 작용하여 혈관의 긴장도를 완화시켜서 혈압을 강하시키는 항고혈압 작용을 나타내며 심장에 가해지는 부담감을 경감시키고 심장에 혈액과 산소의 공급을 증가시켜 줌으로써 협심증 발작(흉통)의 치료 및 예방에 효과적인 것으로 알려져 있다.

상기한 암로디핀은 1,4-디하이드로피리딘의 4번 위치에 비대칭 탄소가 있어서 두 개의 거울상 이성질체 라세믹 화합물의 형태로 존재하며, 현재 사용되고 있는 암로디핀을 주제로 하는 고혈압 강하제는 모두 라세믹 형태의 암로디핀 화합물을 사용하고 있다.

그러나, 상기한 암로디핀의 두 개의 거울상 이성질체, 즉 (S)-이성질체 와 (R)-이성질체 중에서 칼슘 채널 길항제로서 효과적인 것은 (S)-이성질체이며 (R)-이성질체는 작용성이 열등한 것으로 보고 되어 있다. 따라서 암로디핀의 두 개의 거울상 이성질체 중에서 (R)-이성질체만을 선택적으로 제거한 (S)-암로디핀 제제는 효과적이면서도 부작용이 적은 항고혈압제로서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대되어 왔다.

종래, 1,4-디하이드로피리딘의 라세믹 혼합물에 있어서 (R)-이성질체만을 선택적으로 제거하여 (S)-이성질체로 분할하는 방법으로는 다음과 같은 것이 보고되어 있다.

먼저, Journal of the medicinal chemistry, 1986, 29, 1696에 따르면, 다이아스테레오머릭 에스테르로부터 크로마토그래피법으로 순수한 거울상 이성질체를 얻고, 이로부터 거울상 이성질체 적으로 순수한 (S)-암로디핀을 얻는 방법이 기술되어져 있으며, 이를 하기의 반응식(I)에 나타낸다.

[반응식 I]

그러나, 상기한 분할방법을 실시하기 위해서는 상기한 구조식(IV)의 비대칭 탄소원자가 두 개 이상 있는 부분입체 이성질체를 합성하여야만 하고, 이를 분할(resolution)한 후, 다시 불필요한 비대칭 탄소원자를 포함하는 에스테르기를 제거하여야만 하므로 그 절차가 매우 번거롭고, 이에 따른 수율의 감소가 불가피하며, 시간과 노고가 많이 소요되고, 또한 수많은 다양한 용매와 시약을 사용하여야만 하므로 비효율적임과 아울러 환경친화적이지도 못하다는 문제점이 있다. 또한 분할방법이 상대적으로 간단하고 용이한 재결정법을 통해서 얻어질 수 없으므로 크로마토그래피법을 사용하여야만 하며, 따라서 용출액 및 재생액 으로서 다량의 유기용매 사용이 불가피하여 코스트업 및 환경 문제 등을 유발할 우려가 높음과 아울러, 공업적 규모의 대량 생산에도 부적합한 등의 문제점이 있다.

상기한 종래 기술 외에도, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1559에는 일반적인 1,4-디하이드로피리딘의 분할 방법으로서 효소를 이용하는 방법, 키랄성이 있는 정지상(stationary phase)을 사용하는 크로마토그래피법, 비대칭 합성법을 이용하는 방법 등을 제안하고 있다.

그러나, 상기한 종래의 기술로서의 효소를 이용하는 분할방법은 일반적인 1,4-디하이드로피리딘의 분할방법으로서 실험실적 규모로 이용되고 있기는 하지만 그 수율이 매우 적고, 거울상 이성질체의 순도(enantiomeric excess %: ee%) 역시 만족스럽지 못하다는 문제점이 있다.

또한, 상기한 종래의 기술로서의 키랄성을 갖는 정지상(chiral stationary phase)을 사용하는 크로마토그래피법은 소량 분리의 경우에만 적절히 적용할 수가 있으므로 분석방법에 주로 사용되고 있으며 실제로 대량생산을 하는데 있어서의 경제성이 없다는 문제점이 있다.

마지막으로, 상기한 종래의 기술로서의 비대칭 합성법을 이용하는 방법은 현재까지 암로디핀을 생산하는데 있어서 적용할 수 있다는 보고는 전혀 없으며, 다른 일부 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 관해 적용 가능한 것으로 소개되어 있을 뿐이다.

따라서, 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-암로디핀을 제조하기 위한 방법, 구체적으로는 상기한 제조 과정 중에 적용될 수 있는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-암로디핀 또는 그 합성 과정 중의 (S)-암로디핀 중간체를 분할하는 방법이 당업계에 절실히 요청되어 왔다.

따라서, 본 발명자들은 상기한 종래의 문제점을 해소하고자 많은 노력을 경주한 결과, 암로디핀 합성 중간체에 신코니딘(cinchonidine: C₁₉H₂₂N₂O)을 사용하는 것에 의하여 효과적으로 (S) 형태만을 분할할 수 있다는 사실을 발견하고 이에 기초하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-암로디핀의 효과적인 제조방법을 개발하기에 이르렀다.

본 발명의 첫 번째 목적은 거울상 이성질체적으로 순수한 형태의 (S)-암로디핀의 효과적인 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 두 번째 목적은 상기한 첫 번째 목적에 따른 (S)-암로디핀의 제조 방법에 있어서, 그 합성 과정상의 라세믹 형태의 혼합물로서 존재하는 중간체로부터 (R) 형태만을 선택적으로 제거함으로써 거울상 이성질체적으로 순수한 (S) 형태만을 얻기 위한 효과적인 분할 단계를 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 세 번째 목적은 상기한 두 번째 목적에 효과적으로 적용할 수가 있는 신코니딘의 새로운 용도를 제공하기 위한 것이다.

이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명은 4번 위치에 비대칭탄소가 있는 거울상 이성질체적으로 순수한 하기 구조식(III)의 (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘(일명, '(S)-암로디핀') 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 효과적인 제조방법을 제공하며, (S)-암로디핀은 전술한 바와 같이 칼슘 채널 길항제로서 작용하여 항고혈압 작용을 나타내는 약물이다.

[구조식 III]

본 발명에 있어서는, 하기 구조식(II)의 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산을 신코니딘을 사용하여 하기 구조식(I)의 거울상 이성질체적으로 순수한 S-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산으로 분할하는 단계를 포함한다.

[구조식 I] 및 [구조식 II]

상기한 구조식(I)의 화합물은 혈압강하제로 작용하는 상기 구조식(III)의 일명 (S)-암로디핀((S)-Amlodipine)의 합성중간체로 사용되는 유용한 화합물로서 4번 위치에 비대칭탄소가 존재한다.

본 발명에 따른 제조방법은 하기의 반응식(II)에 의하여 효과적으로 수행될 수 있다.

[반응식 II]

본 발명에 따른 상기 반응식(II)에 있어서, 상기 구조식(I)의 화합물은 하기 구조식(III)의 (S)-암로디핀을 합성하는 중간체로서 상기 구조식(I)의 화합물로부터 4 번 위치에 비대칭 탄소가 있는 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-암로디핀을 합성할 수 있다.

상기 구조식(II)의 화합물은 라세믹 혼합물로 쉽게 합성할 수가 있으며, 여기에 상업적으로 구입 가능한 신코니딘을 가하여 메탄올과 물의 혼합용매로 입체화학적으로 순수한 결정을 얻을 수 있다.

이와 같이하여 얻어지는 순수한 입체구조를 가진 구조식(I)의 화합물로부터 에스테르화 반응을 진행하고, 얻어지는 구조식(VIII)의 화합물로부터 아지도기를 수소화반응하여 거울상 이성질체적으로 순수한 구조식(III)의 (S)-암로디핀을 목적화합물로서 얻을 수 있다.

또한, 얻어지는 (S)-암로디핀은 벤젠설폰산이나 말레익산 등을 사용하여 약제학적으로 허용가능한 다양한 염 형태로 제조할 수 있음은 물론이다.

본 발명에 따른 제조방법에 관하여 구체적으로 설명하기로 한다.

본 발명의 제조방법은 상기 구조식(II)의 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산과 신코니딘을 알콜성 용매에 가한 후 일정량의 물을 가하여 수성의 알콜성 용매조건으로 하여 분할하는 단계를 포함한다.

상기한 알콜성 용매로서는, 제한적인 것은 아니나 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 부틸알콜, 이소프로필알콜 등을 사용할 수 있으며, 메틸알콜이 바람직할 수 있다. 또한, 상기한 알콜성 용매의 사용 온도는 전형적으로는 10~80℃의 온도 범위이며, 바람직하게는 50~60℃의 온도 범위이다.

상기한 온도 범위로 가온된 알콜성 용매에 상기 구조식(II)의 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산과 신코니딘을 차례로 용해시킨 후, 물을 가해서 수성 알콜성 용매 조건으로 만든 다음, 냉각시켜 결정화하게 되며, 이 때 목적하는 화합물이 아닌 (R)체 화합물은 신코니딘염을 형성하여 수성의 알콜성 용액 중에서 결정으로 석출된다. 본 발명에 따른 상기한 분할 단계를 통하여 결정으로 생성시키는 조건은 일반적으로 언급하면 저온에서 1~100시간 동안 유지시키는 것이며, 바람직하게는 약 5℃ 정도에서 약 72시간 정도 유지하여 결정을 생성시키는 것이다.

생성된 결정은 목적화합물이 아닌 (R)상 이성질체의 신코니딘염이므로 여과하여 제거한다.

목적화합물인 (S)상 이성질체의 신코니딘염을 얻기 위해서는 여액을 다시 농축시킨 후 알콜성 용매를 가하여 다시 용해시킨다. 이때 사용되는 알콜성 용매로서는, 제한적인 것은 아니나 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 부틸알콜, 이소프로필알콜 등을 사용할 수 있으며, 메틸알콜이 바람직할 수 있다.

이어서, 용해되어 있는 반응부에 물을 가하여 결정화시키게 된다. 일반적으로 언급하면, 상기한 결정화는 0~70℃의 온도 범위에서 약 1~48시간 이상 교반하여 수행한다. 대략 상온에서 16시간 이상 교반하는 것이 바람직할 수 있으며, 이러한 조작에 의하여 목적화합물인 거울상 이성질체의 염을 결정 형태로 순수하게 얻을 수가 있다.

이어서, 얻어지는 결정을 묽은 염산으로 세정하여 상기 구조식(I)의 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산을 얻을 수가 있다.

(실시예)

이하, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하며, 이들 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐 본 발명의 영역을 제한하려 함은 아니다.

실시예 1 : 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산의 신코니딘 염을 활용한 분할

5.00g의 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산과 3.62g의 신코니딘을 60℃의 메틸알콜에 용해시킨 다음, 감압증류하여 고형화시켰다. 이어서, 얻어진 염을 150mL의 메틸알콜에서 환류교반하여 다시 용해시킨 다음, 여기에 25mL의 물을 가하였다.

반응 혼합물의 온도를 상온까지 냉각시킨 다음, 이 용액을 3일동안 5℃로 유지된 냉장고 중에서 방냉시켰다.

생성된 결정을 감압 여과하여 제거하고 남아있는 여액을 감압 농축한 다음, 다시 70mL의 60℃의 메틸알콜을 가하고, 환류 교반하여 모두 용해시킨 후, 20mL의 물을 가해 희석하였다.

용액을 방냉하며 16시간 동안 상온에서 교반하여 분말형의 결정을 감압여과하여 얻었다. 얻어진 결정을 10% 수성 메탄올에서 2회 재결정하여 0.95g의 (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산의 신코니딘 염을 얻었다(Yield 11%).

(Found: C 62.9%, H 5.7%, N 11.8% ; calc. for C₁₈H₁₉ClN₄O₅·C₁₉H₂₂N₂O : C63.4%, H 5.9%, N 12.0%)

m.p. 149~150℃

[α]²⁵ _D= -23.5°(c=1.00%, methanol)

ee% = 99.5%

실시예 2 : (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조

0.95g의 (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산의 신코니딘 염을 50mL의 아세트산에틸에 가하고 2M HCl로 세척하였다. 다시 50mL의 물로 세척한 다음, 유기층을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압여과하고 농축하였다.

얻어진 백색결정을 에틸알콜에서 재결정하여 0.47g의 (S)-(-)-2- (2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산을 얻었다(Yield 86%).

(Found : C 53.1%, H 4.75%, N 13.5% ; calc. for C₁₈H₁₉ClN₄O₅: C 53.1%, H 4.7%, N 13.8%)

m.p. 137~138℃

[α]²⁵ _D= -36.1°(c=1.05%, methanol)

실시예 3 : (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘의 제조

0.47g의 (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산을 디클로로메탄에 용해시키고 반응액의 온도를 0℃까지 냉각시켰다.

이 반응 혼합물이 승온되지 않도록 주의하면서 0.21g의 카보닐디이미다졸을 천천히 적가하였다. 15분 정도 0℃에서 교반한 다음, 다시 상온까지 서서히 승온시키면서 약 30분간 교반하여 반응을 완결시켰다.

반응이 완결된 반응혼합물을 감압농축하여 용매를 모두 제거한 다음, 여기에 86mg의 소디움 에톡사이드를 에탄올에 용해시킨 용액을 천천히 가하였다. 이 반응액을 약 한 시간 동안 교반하여 반응을 다시 완결시킨 후, 아세트산에틸을 가하여 희석시키고, 2M HCl 수용액과 정제수로 각각 1회씩 세정하였다.

유기층을 모아 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하였다. 얻어진 오일 형태의 잔사에 에탄올을 가하여 결정화시켜서 0.39g의 (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘을 얻었다(Yield : 77%).

(Found : C 55.25%, H 5.1%, N 12.7% ; calc. for C₂₀H₂₃ClN₄O₅: C 55.2%, H 5.3%, N 12.9%)

m.p. 86℃

[α]²⁵ _D= -36.7°(c=1.04%, methanol)

실시예 4 : (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 말리에이트의 제조

0.39g의 (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘을 에탄올에 용해시킨 후, 5% Pd/CaCO₃을 가하고 상온상압조건의 수소기체 하에서 수소화반응을 진행시켰다.

반응이 완결되었음을 확인한 다음, 여액을 감압농축하고, 잔사를 5mL의 아세트산에틸에 다시 용해시켰다. 여기에 0.10g의 말레인산을 5mL의 아세트산에틸에 용해시킨 용액을 가하여 결정화시켰다.

생성된 결정을 감압여과하고 감압건조시켜서 0.38g의 (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 말리에이트를 얻었다(Yield : 77%).

(Found : C 54.5%, H 5.4%, N 5.1% ; calc. for C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₄H₄O₄: C54.9%, H 5.6%, N 5.3%)

m.p. 170~172℃

[α]²⁵ _D= -26.3°(c=1.03%, methanol)

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 신코니딘을 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)체 화합물로 분할하는 단계를 채택함으로써, (S)-암로디핀을 상대적으로 간단하고도 효과적으로 고수율로 얻을 수가 있으며, 유기 용매의 사용량도 상대적으로 적으므로 보다 환경친화적인 동시에, 저비용으로 공업적 규모의 대량 생산에 적합한 장점이 있다.

Claims

하기 구조식(II)의 라세믹 2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산을 신코니딘(cinchonidine)을 이용하여 분별결정하는 것에 의하여

하기 구조식(I)의 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산으로 분할하는 단계를 포함하는

하기 구조식(III)의 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)-(-)-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘 또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염의 제조방법.

(구조식 I) 및 (구조식 II)

(구조식 III)
제1항에 있어서, 하기 구조식(I)의 (S)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산으로부터 카복실산을 에스테르화하여 하기 구조식 (VIII)의 (S)-(-)-2-(2-아지도알콕시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘을 제조하는 단계를 더욱 포함하는 제조방법.

(구조식 I) 및 [구조식 VIII]
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 구조식 (VIII)의 (S)-(-)-2-(2-아지도에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-3-에톡시카보닐-5-메톡시카보닐-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘으로부터 아지도기를 수소화반응시키는 단계를 더욱 포함하는 제조방법.
신코니딘(cinchonidine: C₁₉H₂₂N₂O)을 이용하여 거울상 이성질체적으로 순수한 (S)체 화합물로 분할하는 것을 특징으로 하는 (S)-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법.