KR20190128663A - 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 - Google Patents
라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 주제는 하기 분할제 (II) (-)-2,3:4,5-디-O-이조프로필리덴-2-케토-L-굴론산(하기에서, 디아세톤-L-케토굴론산)으로의 하기 화학식 rac-I의 라세믹 3-알킬피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체의 분리를 위한 공정이다:
Description
본 발명의 주제는 분할제(resolving agent) (II) (-)-2,3:4,5-디-O-이조프로필리덴-2-케토-L-굴론산(하기에서, 디아세톤-L-케토굴론산)으로 화학식 (rac-I)의 라세믹 3-알킬피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리시키는 공정이다. 라세믹 화합물 및 분할제의 화학식은 도 1에서 볼 수 있으며, 여기서, rac-I의 화학식에서, R은 C1-C3 탄소 사슬 길이 노르말 또는 분지된 알킬 기, 특히, 메틸-(rac-Ia, R=Me), 에틸-(rac-Ib, R=Et) 또는 이소프로필 기(rac-Ic, R=Pr)를 의미한다.
C3-위치에 알킬 치환체를 갖지 않는 부모 화합물, 니페코트산 에틸 에스테르(rac-Id, R=H) 및 이의 광학 이성질체는 치료 효과를 갖는 화합물의 합성에서 널리 사용되는 중간체이다. 이러한 구조 단위는 예를 들어, 상이한 이중 작용 Xa 인자/트롬빈 억제제 화합물[U. Trstenjak, J. Ilas, D. Kikelj: Med . Chem . Commun ., 2014, 5, 197-202], 콜린성 효능제[S. H. Zorn, R. S. Duman, A. Giachetti, R. Micheletti, E. Giraldo, P. Krogsgaard-Larsen, S. J. Enna: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987, 242(1), 173-178], GABA 섭취의 억제제[s. Bjorge, A. Black, H. Bockbrader, T. Chang, V. E. Gregor, S. J. Lobbestael, D. Nugiel, M. R. Pavia, L. Radulovic, T, Woolf: Drug Development Research, 1990, 21(3), 189-193]에 함유된다.
C3-위치에 각각 메틸 -(rac-Ia, R=Me)[예를 들어, T. Guzi, D.F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavallabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, J. Chao: US 6,362,188(2002.03.26.) 특허, T. Guzi, D. F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavallabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J, M. Kelly, J, Chao: PCT Int. Appl. (2000), WO 2000037458 A1 (2000.06.29.) 특허 출원], 에틸-(rac-Ib, R=Et)[Guzi, D. F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavaillabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J, M. Kelly, J. Chao: PCT Int. Appl. (2000), WO 2000037458 A1 (2000.06.29.) 특허 출원, G. J. Morriello, A. A. Patchett, L. Yang: US 5,492,916 A (1996.02.20.), G. J. Morriello, L. Yang, A. A. Patchett: US 5,721,250 A (1998.02.24,), G. J. Morriello, A. A. Patchett, L. YangM. H. Chen, R. Nargund: WO 199513069 A1 (1995.05.18.), T. Nagase, T. Sasaki, T. Takahashi: WO 2009099086 A1 (2009.08.13.) 특허 출원], 벤질 기(rac-Ie, R=Bn)[J. M. Cho, S. Ro, D. Shin, Y-L. Hyun, J. H. Lee, G. H. Yon, E. B. Choi, H. K. Lee, C. S, Pak, H, G Cheon, S, D. Rhee, W. H. Jung, H. C. Yang, S. H. Jo, E. Lee, J. H. Im: WO 2008117982 A1 (2008.10.02.) 특허 출원]를 함유한 라세믹 니페코트산 에틸 에스테르 유도체가 또한, 당해 분야에 공지되어 있다.
라세믹 n -프로필 및 n -부틸(rac-If, R=Pr; rac-Ig, R=Bu) 유도체는 마찬가지로, 성장 호르몬 방출 화합물의 중간체로서 개시되어 있다[G. J. Morriello, L. Yang, A. A. Patchett: US 5,721,250 A (1998.02.24.) 특허 G. J. Morriello, A. A. Patchett, L. Yang, M. H. Cheng, R. Nargund: WO 95/13069 (1995.05.18.) 특허 출원]. 그러나, 당해 분야에 라세믹 3-이소프로필 유도체(rac-Ic, R=i-Pr)에 대한 데이터가 확인되지 않을 수 있다.
니페코트산 에틸 에스테르 및 C3-위치에 키랄 중심을 갖는 3-알킬 유도체의 거울 이미지 쌍의 생물학적 효과는 매우 상이할 수 있으며, 이에 따라, 광학 이성질체의 효율적인 분리는 실제로 매우 중요하다. Bettoni 등은 최초로 라세믹 니페코트산 에틸 에스테르(rac-Id)의 광학 이성질체의 분리를 기술하였다[G. Bettoni, E. Duranti, V. Tortorella: Gazz . Chim . ltal, 1972, 102, 189]. 라세믹 에스테르는 5 부피의 95% 에탄올에 가온시키면서 용해시키고, 동일한 양의 천연 (R,R)-타르타르산이 첨가되고, 이후에, 냉각 동안 결정화하는 부분입체이성질체 염은 이의 여과 후에, 95% 에탄올로부터 재결정화되고, 순수한 부분입체이성질체 염은 라세믹 물질의 절반을 기준으로 하여 56% 수율로 수득되었다. 광학적 활성 염기는 무색 오일 형태로 나트륨 하이드록사이드에 의해 염으로부터 유리되었다. 2002년에 Magnus 등[P. Magnus, L. S. Thurston, J. Org . Chem ., 1991, 56, 1166-1170] 및 Schering 회사의 공동 연구자는 파르네실 단백질 트랜스퍼라아제(FPT) 효소의 신규한 억제제의 제조를 위해 이러한 공정을 적용하였다[T. Guzi, D.F. Rane, A. K. Maliams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M:, Girij avallabhan, A. G. Taveras, C, Strickland, J. M , Kelly, J. Chao: US 6,362, 188 (2002.03.26.) 특허].
rac-Ia(R=Me) 에스테르의 분리를 위한 여러 절차가 기술되었다. 이러한 방법들[T. Guzi, D.F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavallabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, J. Chao: US 6,362, 188 (2002,03.26.) 특허, T. Guzi, D. F. Rane, A. K. Mallams, A. B. Cooper, R. J. Doll, V. M. Girijavallabhan, A. G. Taveras, C. Strickland, J. M. Kelly, J. Chao: PCT Int. Appl. (2000), WO 2000037458 A1 (2000.06.29) 특허 출원] 중 하나에 따르면, rac-Ia의 분리는 아세톤/물 용매 혼합물 주에서 비천연 (-)-(S,S)-타르타르산으로 수행되며, 이에 따라, (S)-Ia 거울상 이성질체는 결정화된 부분입체이성질체 염으로부터 18% 수율로 수득되었다.
공정의 중요한 단점은, 비천연 발생 및 이에 따라 훨씬 더 고가의 (-)-(S,S)-타르타르산이 본 발명자를 위한 유용한 Ia 거울상 이성질체의 제조에서 사용되어야 한다는 것이다. 다른 절차[S. N. Owen, E, M. Seward, C. J. Swain, B. J. Williams: WO 0056727 (2000.09.28.) 특허 출원]에서, 부분입체이성질체 염의 제조는 에틸 아세테이트/이소프로판올 = 1/4의 혼합물로부터 결정화된 라세믹 염기를 기초로 한 1/4 mol의 O,O '-디벤조일-D-타르타르산으로 수행되었다. (+)-(R)-Ia 이성질체는 라세믹 염기의 절반을 기준으로 하여 염으로부터 25% 수율로 수득되었다. 분리는 또한, 에틸 아세테이트 중 O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산으로 달성되었다[S. N. Owen, E. M. Seward, C. J. Swain, B. J. Williams: WO 200056727 (2000.09.28.) 특허 출원].
(R)-Ia 거울상 이성질체를 함유한 부분입체이성질체 염은 반응 혼합물로부터의 라세믹 염기의 절반을 기준으로 하여 56% 수율로 수득되었으며, (R)-Ia HCl 염의 제조가 또한 기술되었다. 언급된 분리 방법의 단점은 이러한 것이 단지 낮은 또는 중간 정도의 수율로 부분입체이성질체 염을 수득할 수 있으며 이러한 것이 이의 순수한 형태로 여액에 잔류하는 거울상 이성질체를 제조하기 위한 해법을 제공하지 못한다는 것이다.
아세톤/물=4/1의 혼합물 중 (R,R)-타르타르산으로 라세믹 3-벤질피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(rac-Ie)의 분할은 문헌[L, Yang, G. Morriello, A. A, Patchett, K.Leung, T. Jacks, K. Cheng, K. D. Schieim, W. Feeney, W.W.-S. Chan, Sh-H. L. Chiu, R. G. Smith: J, Med Chan. 1998, 41 , 2439-2441. L, Yang, G. Morriello, A. A. Patchett, K.Leung, T Jacks, Cheng, K. D. Schieim, W . Feeney, W .W.-S. Chan, Sh-H. L. Chiu, R. G. Smith: J. Med. Chem. 1998, 1, 2439-2441.)]에 기술되어 있다. 문헌에 따르면, (S)-Ie 염기는 결정화된 부분입체이성질체 염으로부터 수득되었다.
그러나, rac-Ib, rac-Ic 및 rac-If,g 에스테르의 분할 방법이 공지되어 있지 않으며, 당해 분야의 증거를 기초로 하여, 이러한 화합물의 순수한 거울상 이성질체는 다른 (예를 들어, 비대칭 합성) 방법에 의해 지금까지 제조되지 않았다.
이에 따라, 본 발명자는, 문헌을 연구할 때, 3-알킬니페코트산 에틸 에스테르들 중에서, 이의 낮은 효율 및 분할제로서 고가의 비천연 타르타르산 또는 이의 유도체의 사용의 단점을 갖는 rac-Ia의 광학 이성질체의 분리 공정만이 확인될 수 있으며, 순수한 형태의 여액에 잔류하는 거울상 이성질체를 회수하기 위한 용액이 제공되지 않는다는 것을 발견하였다. 지금까지 화합물 Ib-g의 거울상 이성질체의 제조를 위한 분할 또는 거울상 이성질체 선택적 생산 방법이 기술되지 않았다.
rac-Ia의 분할을 위한 공지된 절차의 단점, 및 Ib,c 에스테르의 거울상 이성질체의 분리를 위한 당해 분야에서의 이용 가능한 공정이 존재하지 않는다는 단점을 고려하여, 본 발명자의 목적은 라세믹 에스테르 형성 분할에 의해 높은 거울상 이성질체 순도 (+)-Ia-c 및 (-)-Ia-c의 생산을 위한 산업 스케일 방법을 상술하는 것이다. 본 발명자는 어렵고 극단적인 상황을 필요로 하는 기술적 단계를 포함하지 않고 적절한 순도를 갖는 단순 작업을 이용한 생성물은 고효율에 의해 단리될 수 있는 방법을 개발하는 것을 목표로 하였다.
본 발명자의 실험 동안에, 본 발명자는 rac-Ia 화합물이 부분입체이성질체 염을 잘 결정화시키는 적합한 용매 형태 중에 이의 분리에서 사용되지 않은 디아세톤-L-케토굴론산과 반응된다는 것을 예상치 못하고 놀랍게 발견하였으며, 이러한 염은 높은 거울상 이성질체 순도 (R)-Ia, (R)-Ib 또는 (S)-Ic 이성질체를 함유하고, 고수율로 수득될 수 있다.
본 발명자는 또한, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염 형태로 단순 가공 작업으로 부분입체이성질체 염 형성의 여액으로부터의 (S)-Ia, (S)-Ib 또는 (R)-Ic 거울상 이성질체가 또한, 높은 거울상 이성질체 순도로 수득될 수 있으며, 용액 중에 잔류하는 거의 라세믹 조성물 Ia-c 화합물이 부분입체이성질체 염 형성 공정으로 재순환될 수 있다는 것을 예상치 못하게 관찰하였다. 즉, 본 발명자가 개발한 염 형성의 여과의 가공에 의해, 본 발명자는 순수한 Ia-c 거울상 이성질체의 침전된 결정질 하이드로클로라이드 염 이외에, 이에 따라 분할 공정의 제1 부분입체이성질체 염-형성 단계에서 손실 없이 재순환될 수 있는 용액 중에 소량이지만 실제로 라세믹 조성의 Ia-c가 존재하는 이러한 분명한 분리를 예측할 수 없게 달성하였다.
본 발명자는, 또한, 분리에 의해, 요망되는 경우에, 완전히 순수한 형태의 적절한 Ia-c 거울상 이성질체를 함유한 염을 1회 재결정화함으로써 수득된 결정질 부분입체이성질체 염으로부터, 재결정화의 여액에 잔류하는 물질이 분할 공정으로 재순환될 수 있다는 것을 주목하였다. 이에 따라, 라세믹 부분의 재순환을 고려하여, 라세믹 화합물 Ia-c의 두 거울상 이성질체 모두는 우수한 효율(93% 초과의 수율)과 함께, ee > 98% 순도로 제조될 수 있다.
이러한 공정의 큰 장점은 동일한 분할제와 함께, 모두 3개의 라세미체(rac-Ia-c)가 우수한 효율로 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다는 것이다. 부분입체이성질체 염의 제조는 저렴하고, 온화한 조건 하에서 약제 산업에서 사용되는 저-독성 용매에서 수행될 수 있다. 염 재결정화 및 염-형성 여액의 가공으로부터 회수된 rac-Ia -c의 재순환은 분할 공정의 효율을 증가시킬뿐만 아니라 환경 부담을 크게 감소시킨다.
본 발명자에 의해 제조된 (R)-Ia .II, (R)-Ib .II 및 (S)-Ic .II 염은 당해 분야에 아직 공개되지 않은 신규한 것이다. 또한, 신규한 화합물은 (S)-Ib .HCl, (R)-Ic.HCl 염 및 이들의 거울 이미지 쌍이며, 화학식 (R)-Ib, (S)-Ib, (R)-Ic 및 (S)-Ic의 거울상 이성질체는 각각 그 자체로서 공지된 방식으로 이로부터 배출될 수 있다.
Ia 거울상 이성질체의 절대 배위는 당해 분야에 공지되어 있다. 이를 기초로 하여, rac-Ia가 분할될 때, (R)-I 거울상 이성질체는 II로 형성된 결정질 부분입체이성질체 염이 풍부하고, (S)-Ia 이성질체가 여액에 잔류한다는 것이 확인되었다. 본 발명자가 최초로 제조한 Ib 및 Ic 거울상 이성질체의 절대 배위는 단결정 X선 회절에 의해 결정되었다. 이에 따라, 결정질 부분입체이성질체는 (R)-Ib.II 및 (S)-Ic.II의 부분입체이성질체 염 조성을 함유한다.
본 발명의 공정은 당해 분야에 공지된 방법들 중 하나에 의해 제조된 라세믹 염기 Ia 또는 Ib 또는 Ic에 의해 수행되며, 이는 바람직하게, 예를 들어, 염산 염으로부터 자유롭게 유리되고, 아세톤 중에 별도로 잘 용해되며, 이후에, 분활제 II는 라세믹 베이스 양을 기준으로 0.8 내지 1.2 당량, 바람직하게, 1 당량의 양으로 첨가되며, 교반 하에서 비등 용액에 적절한 부분입체이성질체 시드 결정이 필요한 경우에 첨가되며, 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 결정질 부분입체이성질체 염은 (R)-Ia.II 또는 (R)-Ib.II 또는 (S)-Ic.II 부분입체이성질체를 과량으로 함유한 출발 라세미체에 따라, 여과에 의해 분리되며, (R)-Ia, (R)-Ib 또는 (S)-Ic 베이스는 알칼리 수성 교반 후에 추출에 의해 이로부터 얻어진다. 대안적으로, 요망되는 경우에, 가공 전의 결정질 부분입체이성질체 염은 적합한 용매, 예를 들어, 아세톤 또는 이소프로판올로부터 재결정화되고, 이후에, 가공될 수 있다. 부분입체이성질체 염 형성 및 선택적 재결정화의 합한 여액은 증발되며, (S>R)-Ia, (S>R)-Ib 또는 (R > S)-I c 베이스는 알칼리 수성 교반 후에 및 유기 용매의 증발 후에 추출에 의해 잔부로부터 회수되며, 증발 잔여 베이스는 에틸 아세테이트 염산 용액에 용해되며, 이후에, 용액은 냉각되며, 높은 거울상 이성질체 순도의 결정화 (S)-Ia.HCl, (S)-Ib.HCl 또는 (R)-Ic.HCl 염은 여과되었으며, 여액은 증발되며, 염기는 알칼리 수성 교반 후에 추출에 의해 (R,S)-Ia .HCl, (R,S)-Ib .HCl 또는 (R,S)-Ic .HCl 염의 거의 라세믹 조성물의 잔부로부터 회수되고, 부분입체이성질체 염 형성 공정으로 재순환된다. 본 발명의 공정은 흐름도에 나타낸 한 부류의 작업 순서로 본 발명의 방법의 구현을 제한하지 않으면서, 도 2에서 rac-Ib 분리 공정의 일 예로 예시된다.
본 발명의 장점은 하기에 요약된다:
약제학적 관점에서 매우 중요한 rac-Ia-c 아민의 광학 이성질체의 부분입체이성질체 염-형성 분리를 위한 신규한, 공지되지 않은 공정이 개발되었으며, 여기서, 대량으로 입수 가능한, 천연 원료로부터 제조된 분할제로 형성된 부분입체이성질체 염은 단순한 결정화 공정에 의해 효율적으로 회수되고 이의 우수한 결정화 경향에 따라 정제될 수 있으며, 이에 따라, rac-Ia의 경우에, Ia의 높은 화학적 및 광학적 순도의 거울상 이성질체가 당해 분야에 공지된 방법보다 더욱 용이한 방식으로 경제적으로 제조될 수 있으며, rac-Ib 및 rac-Ic의 광학 이성질체의 분리를 위해 개발된 본 발명의 공정은 과학 문헌에 따른 최초 그리고 매우 효율적인 그리고 확장 가능한 분해 방법이다.
본 발명의 공정의 다른 장점은, 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화 및 가공 단계를 위해 적합한 용매가 저렴하고 매우 재생 가능한 용매가 현대 약제 생산 방법을 위한 기준을 충족시키고, 또한, 분리 효율이 염-형성 파라미터에서의 변화에 대해 덜 민감하고, 공정이 견고하고, 산업 스케일에 적합하다는 것이다.
본 발명의 공정의 또 다른 장점은 분할 공정에서 순수한 Ia, Ib 또는 Ic 거울상 이성질체 모두의 제조가 가공 작업 내에 포함된 거울상 이성질체 농축 단계에 의해 수행될 수 있으며, 잔류 라세믹 분획이 총량의 라세믹 물질의 순수한 거울상 이성질체로의 분해를 제공하여 분할 공정의 개시로 재순화될 수 있다는 것이다.
본 공정에 의해 형성된 부분입체이성질체 염은 약제학적 활성 물질의 합성에서 직접적으로 사용될 수 있는 신규하고 안정한 화합물이거나, 임의적으로, Ia-c 아민의 하이드로클로라이드 염, 또는 자유 아민은 이의 단순한 화학적 및 분리 작업에 의해 유리될 수 있다.
요약하면, 본 발명자는 rac-Ia-c 아민으로부터 출발하여 Ia-c 거울상 이성질체의 경제적이고 산업적인 스케일 제조를 위해 적합한 이러한 신규한 공정을 개발하였다. 본 공정에 의해 얻어진 Ia-c 거울상 이성질체의 순도는 약제 중간체를 위한 점차 증가하는 엄격한 품질 요건을 충족시킨다.
본 발명의 공정은 본 발명의 주제를 제한하지 않으면서 하기 구현예에 의해 예시된다.
실시예:
1. 3-
메틸피페리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르(
rac
-
Ia
)의 분할
rac-Ia 아민(13.9 g, 80.0 mmol)을 140 ml의 아세톤에 용해시키고, 소량의 (R)-Ia.II 시드 결정(약 0.05 g)을 가온 용액에 첨가하고, 이후에, 디아세톤-L-케토글루론산 일수화물(II, 23.9 g, 80.8 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 30분 후에 환류 냉각 하에서 비등될 때까지 가열시키고, 30분의 교반 후에 다시 서서히 냉각시켰다. 결정 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 여과하고, 아세톤(3×15 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 누체(nutsche) 습윤 케이크(약 27.5 g)를 실온에서 건조시켰다(건조 중량 18.4 g). 건조 염을 고온 이소프로판올(404 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 실온에서 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 상에서 이소프로판올로 세척하였다. 재결정화된 건조 (R)-Ia .II 부분입체이성질체 염은 15.2 g(83%)으로 계량되었다: (R)-Ia 거울상이성질체 과량, ee: 98.5% (HPLC), Mp: 188℃(분해)
필요한 경우에, 부분입체이성질체 염은 염 형성의 여액으로부터 수득된 증발 잔부와 동일한 방식으로 가공될 수 있다(하기 문단 참조).. 이에 따라 생성된 (R)-Ia.HCl의 거울상 이성질체 순도는 98.5%이었다: Mp: 138 내지 140℃, [a]D : -5,3 (c: 1, CHC13).
WO 00/56727호(출원 번호 PCT(GB00)000974)[11](Merck)의 개시내용에서, (R)-1 베이스의 회전은 [a]D +9.0(c: 1, MeOH)으로서 제공되며, 염기로부터 제조된 (R)-I.HCl의 특정 회전이 특허에 따른 유리 염기에 대한 반대 부호, [a]D -5.0(c: 1, MeOH)를 나타내고, 염산 염이 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로부터 얻어진다(Mp: 143 내지 144℃)는 것이 주지되어야 한다.
염 형성의 아세톤 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔부에, 70 ml의 나트륨 카르보네이트 포화용액 및 200 ml 디클로로메탄을 첨가하고, 15분의 교반 후에, 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(2×50 ml)으로 추출하고, 디클로로메탄 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류 오일에, 200 ml의 0.45 M 에틸 아세테이트 중 건조 HCl을 첨가하고, 용액의 부피를 증발로 절반까지 감소시켰다. 결정화된 염 (S)-Ia .HCl을 2시간의 교반 후에 여과하고, 필터 상에서 에틸 아세테이트(3×5 ml)로 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 건조 (S)-Ia .HCl 질량은 6.5 g(78%)이었다: Mp: 138 내지 140℃, [α]D: + 5.1(c: 1, CHCl3), ee 98.5%.
재결정화된 부분입체이성질체 염의 이소프로판올 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔부(3.3 g)를 부분입체이성질체 염 형성의 여액과 유사하게 가공하였다. 이에 따라 회수된 (S,R)-Ia 베이스의 양은 1.2 g(출발 라세믹 베이스의 절반을 기준으로 하여 17%)이었다: ee: 17.0%. 유사하게, 부분입체이성질체 염 형성의 여액 및 생성된 (S)-Ia 베이스의 염산 염 형성에서 사용되는 에틸 아세테이트 여액을 가공함으로써, 1.4 g의 거의 라세믹 조성물(출발 라세믹 베이스의 절반을 기준으로 하여 20%), (S,R)-Ia(ee: 21% 및 재생된 베이스는 부분입체이성질체 염 형성 공정으로 재순환될 수 있음)가 수득될 수 있다.
2. 재생된
Ia
베이스의 반복된 분할
재생된 (S,R)-Ia 염기(2,6 g, ee 19.6%)를 26 ml의 아세톤에 용해시키고, 시드 결정의 첨가 후에, 4.44 g의 분할제 II를 가온하면서 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에서 냉각시키고, 이후에, 침전된 부분입체이성질체 염 (R)-Ia.II를 여과하고, 필터 상에서 소량의 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다(2.52 g). 염을 55 ml의 이소프로판올로부터 2회 재결정화하고, 생성된 순수한 1.75 g의 (R)-Ia .II 염(ee: 99.4% 수율 62% 초과)을 오리지널 분할로부터 부분입체이성질체 염과 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
부분입체이성질체 염 형성의 아세톤 여액을 본래 분해의 여액과 유사한 방식으로 워크업하여 1.45 g의 (S)-Ia.HCl 염(ee: 99.5%)을 수득하였다.
3. 3-
에틸피페리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르(
rac
-
Ib
)
의 분할
rac-Ib .HCl 염(20.0 g, 90.3 mmol)을 나트륨 카보네이트(28.7 g, 271.0 mmol)에 용해된 200 ml의 증류수에 첨가하고, 침전하는 오일을 100 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상을 분리시키고, 수용액을 디클로로메탄(3×5 mL)으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류 무색 오일 rac-Ib 염기(16.7 g)를 167 ml의 아세톤에 용해시키고, 소량의 (R)-Ib .II 시드 결정(약 0.05 g)을 가온 용액에 첨가하였다. 교반 하에서, 디아세톤-L-케토굴론산 일수화물(II, 26.4 g, 90.3 mmol)을 첨가하고, 초기에 환류 하에 가열하여 진한 결정질 현탁액을 희석시키고, 이후에, 반응 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 결정 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 누체 상에서 여과하고, 아세톤(3×15 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 누체 습윤 케이크 염(약 27 g)을 실온에서 건조시켰다(건조 중량 18.1 g). 건조 염을 고온의 이소프로판올(270 mL)에 용해시키고, 교반 하에서 냉각시키고, 실온에서 2시간 이상 동안 교반하고, 여과하고, 여액 상에 이소프로판올로 세척하였다. 재결정화된 건조 (R)-Ib.II 염은 15.4 g, 72%이었다: (R)-Ib 거울상 이성질체 과량 ee: 98.0%(HPLC), 186℃(분해).
필요한 경우에, 부분입체이성질체 염은 염 형성의 여액으로부터 수득된 증발 잔부와 동일한 방식으로 가공될 수 있다(하기 문단 참조). 이에 따라 형성된 (R)-Ib.HCl의 거울상이성질체 순도는 98.5% 초과이었다: Mp: 134 내지 136℃, [a]D : -4.5 (c: 1, CHCl3).
부분입체이성질체 염 형성의 아세톤 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔부에, 80 ml의 나트륨 카르보네이트 포화용액 및 200 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 15분의 교반 후에, 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(2×50 ml)으로 추출하고, 디클로로메탄 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부 오일(10.4 g)에, 260 ml의 0.45 M 건조 염산 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액의 부피를 증바로 절반까지 감소시켰다. 결정화된 염 (S)-Ib .HCl을 2시간의 교반 후에 여과하고, 필터 상에서 에틸 아세테이트(3×5 ml)로 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 건조 (S)-Ib .HCl은 7.5 g(75%)이었다: Mp: 134 내지 136℃, [a]D: + 4.4 (c: 1, CHCl3), ee 98,0%.
재결정화된 부분입체이성질체 염의 이소프로판올 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔부(2.7 g)를 부분입체이성질체 염 형성의 여액과 유사하게 가공하였다. 이에 따라 회수된 (S,R)-Ib 염기의 양은 1.04 g(출발 라세믹 염기의 절반을 기준으로 하여 12%)이었다: ee: 20%. 유사하게, 부분입체이성질체 염 형성의 여액 및 생성된 (S)-Ib 염기의 염산 염 형성에서 사용되는 에틸 아세테이트 여액을 가공함으로써, 거의 라세믹 조성의 2.88 g 오일(출발 라세믹 염기의 절반을 기준으로 하여 34%)(S,R)-Ib(ee: 4.5% 및 재생된 염기는 부분입체이성질체 염 형성 공정으로 재순환될 수 있음)이 수득될 수 있다.
4. 재생된
Ib
베이스의 반복된 분할:
재생된 (S,R)-Ib 베이스(3.9 g, ee 6.5%)를 39 ml의 아세톤 중에 용해시키고, 시드 결정의 첨가 후에, 6.16 g의 분할제 II를 가온 상태로 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에서 냉각시키고, 이후에, 침전된 부분입체이성질체 염 (R)-Ib .II를 여과하고, 필터 상에서 소량의 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다(4.08 g). 염을 66 ml 이소프로판올로부터 재결정화하고, 생성된 순수한 3.46 g (R)-Ib .II 염(ee: 99.2% 수율 69%)을 오리지널 분할(original resolution)로부터의 부분입체이성질체 염과 동일한 방식으로 사용하였다.
부분입체이성질체 염 형성의 아세톤 여액을 오리지널 분할의 여액과 유사한 방식으로 워크업하여 1.50 g의 (S)-Ib .HCl 염(76% ee: 98.4%)을 수득하였다.
5.1. (rac-
Ic
)의 3-이소프로필피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
질소 분위기 하에서, 21 ml(21 mmol)의 1 M 리튬 헥사메틸디실라잔의 용액을 -78℃ 내지 -65℃에서 60 ml 무수 테트라하이드로푸란 중 1-3차-부틸-3-에틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트(5 g, 19.4 mmol)에 첨가하고, 이러한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, 2.2 ml의 2-요오도프로판을 적가하고, 냉각을 중지시켜 실온까지 상승시켰으며, 여기서, 이를 추가적인 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml의 암모늄 클로라이드 포화용액으로, 및 50 ml의 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 증발 잔부를 에틸 아세테이트-사이클로헥산=1-4 용리액을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 제조된 1-3차-부틸 3-에틸 34-이소프로필피페리딘-1,3-디카르복실레이트에, 10 ml의 2.5 M 염산 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, rac-Ic의 침전된 결정을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 3.37 g.
5.2. (
rac
-
Ic
)의 3-
이소프로필피페리딘
-3-
카르복실산
에틸 에스테르의 분할
rac-Ic 아민(19.5 g, 96,0 mmol)을 157 ml의 아세톤 중에 용해시키고, 소량의 (S)-Ic .II 시드 결정(약 0.05 g)을 가온 용액에 첨가하고, 디아세톤-L-케토굴론산 일수화물(II, 28.7 g, 96.6 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 초기에 교반 하, 환류 하에서 가열하여 진한 결정질 현탁액을 희석시키고, 이후에, 반응 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 결정 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 누체 상에서 여과하고, 아세톤(3×15 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 누체 습윤 케이크 염을 실온에서 건조시켰다(건조 중량 18.1 g, 77%). 건조 염을 고온 이소프로판올(185 mL) 중에 용해시키고, 교반 하에서 냉각시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액 상에 이소프로판올로 세척하였다. 재결정화된 건조 (S)-Ic .II 염은 16.87 g, 70%이었다: (S)-Ic 거울상이성질체 과량 ee: 98.4% (HPLC), Mp: 164 내지 168℃(분해)
필요한 경우에, 부분입체이성질체 염은 염 형성의 여액으로부터 수득된 증발 잔부와 동일한 방식으로 가공될 수 있다(하기 문단 참조). 이에 따라 생성된 (S)-Ic.HCl의 거울상 이성질체 순도는 98.5% 초과이다: Mp: 152 내지 154℃, [a]D : -3.9 (c: 1, CHCl3) .
부분입체이성질체 염 형성의 아세톤 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔부에, 35 ml의 나트륨 카르보네이트 포화용액(2 mol/L) 및 100 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 15분의 교반 후에, 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(3×50 ml)으로 추출하고, 디클로로메탄 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류 오일(12.0 g)에, 150 ml의 0.5 M 건조 염산 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액의 부피를 증발로 2/3까지 감소시켰다. 결정화된 염 (R)-Ic .HCl을 2시간의 교반 후에 여과하고, 필터 상에서 차가운 에틸 아세테이트(3×5 ml)로 세척하고, 실온에서 건조시켰다. 건조 (R)-Ic .HCl은 3.5 g(36%)이었다: Mp: 152 내지 154℃; [a]D : + 4.0(c: 1, CHCl3), ee 99.7%.
(R)-Ic.HCl 염의 추출 후 수득된 여액으로부터, 여기에 용해된 (R)-Ic 아민은 알칼리화 및 추출에 의해 회수되고, 신규한 하이드로클로라이드 염 생성을 얻기 위해 더욱 농축된 염산 에틸 아세테이트로 처리될 수 있거나, 재생된 베이스는 분할 공정으로 재순환될 수 있다.
Claims (9)
- 화학식 rac-I의 3-알킬피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화학식 I에서, R의 의미는 메틸 기(Ia), 에틸 기(Ib), 또는 이소프로필 기(Ic)를 의미함)의 고도로 거울상 이성질체적으로 순수한 광학 이성질체((R)-Ia-c 및 (S)-Ia-c)를 제조하는 방법으로서,
rac-Ia-c 아민을 0℃ 내지 56℃의 온도에서 적합한 유기 용매, 바람직하게, 아세톤 중에 별도로 용해시키고, 0.8 내지 1.2 몰당량의 양의 화학식 II의 (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산(디아세톤-L-케토굴론산) 분할제와, 바람직하게, 이의 일수화물과 반응시키고, 선택적으로 분할제를 용해시킨 후에, 용액을 적절한 배위(configuration)를 갖는 Ia-c 거울상 이성질체 및 분할제 II로부터 제조된 순수한 부분입체이성질체 염으로 시딩하고, 이후에, 혼합물의 냉각 후에, 부분입체이성질체 염을 여과에 의해 분리하고, 적절한 높은 거울상 이성질체 순도의 (R)-Ia 또는 (R)-Ib 또는 (S)-Ic 거울상 이성질체를 결정질 (R)-Ia.II 또는 (R)-Ib.II 또는 (S)-Ic.II 염으로부터 직접적으로 또는 유기 용매, 바람직하게, 이소프로판올로부터의 이의 재결정화 후에 유리시키고, 선택적으로, 이로부터 염산을 갖는 유기 용매 중 결정질 (R)-Ia.HCl, (R)-Ib.HCl 및 (S)-Ic.HCl 염을 수득하고, 이를 여과에 의해 분리하고, 여과에 의해 분리하고, 결정질 부분입체이성질체 염이 가공되는 방식과 동일한 방식으로 부분입체이성질체 염 형성 및 재결정화의 여액으로부터 수득된 잔부에 존재하는 (S>>R)-Ia.II, (S>>R)-Ia.II 및 (R>>S)-Ia.II 염으로부터의 분리에 의해 (S)-Ia.HCl, (S)-Ib.HCl, 및 (R)-Ic.HCl의 고도의 거울상 이성질체 순도의 결정질 생성물을 분리시키고, 이러한 후자의 화합물의 여과 후에, 그리고, 결정질 부분입체이성질체 염의 가공에서 잔류하는 최종 여액으로부터, Ia-c 아민의 거의 라세믹 조성물을 추출 후 pH 조절 및 증발에 의해 수득하고, 이를 분할 공정의 부분입체이성질체 염 형성 단계로 재순환시키는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서, 부분입체이성질체 염 형성 반응이 약 20℃ 내지 용액의 비등점의 온도에서, 양극성 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게, 아세톤 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 부분입체이성질체 염-형성 시약 II가 부분입체이성질체 염을 형성하기 위해 0.8 내지 1.2 당량의 양의 라세믹 Ia -c 아민에서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법의 구현(implementation).
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 부분입체이성질체 염의 이성질체 순도가 적합한 용매, 바람직하게, 이소프로판올로부터의 재결정화에 의해 증가되는 것을 특징으로 하는 방법의 구현.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 (R)-Ia 또는 (R)-Ib 또는 (S)-Ic 거울상 이성질체가 수성 알칼리 분해 후 추출 및 증발에 의해 결정질 부분입체이성질체 염으로부터 수득되며, 순수한 결정질 (R)-Ia.HCl 또는 (R)-Ib.HCl 또는 (S)-Ic.HCl 염이 유기 용매로, 바람직하게, 에틸 아세테이트 또는 이스프로필 아세테이트로, 순수한 염산으로 증발 잔부로부터 수득되며, 염산 염 형성의 여액의 잔부에 존재하는 거의 라세믹 Ia-c 아민이 pH 조절 및 추출 후 증발에 의해 수득되고, 분할 공정의 부분입체이성질체 염 형성 단계로 재순환되는 것을 특징으로 하는, 방법의 구현.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-Ia 또는 (S)-Ib 또는 (R)-Ic 거울상 이성질체가 수성 알칼리 분해 후 추출 및 증발에 의해 부분입체이성질체 염 형성 및 재결정화의 여액으로부터 수득되며, 순수한 결정질 (S)-Ia .HCl 또는 (S)-Ib.HCl 또는 (R)-Ic .HCl 염이 유기 용매로, 바람직하게, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트로, 순수한 염산으로 증발 잔부로부터 수득되며, 염산 염-형성의 여액의 잔부에 존재하는 거의 라세믹 Ia -c 아민이 pH 조절 및 추출 후 증발에 의해 수득되고, 분할 공정의 부분입체이성질체 염 형성 단계로 재순환되는 것을 특징으로 하는 방법의 구현.
- (R)-Ia .II, (R)-Ib .II 및 (S)-Ic .II 염.
- (R)-Ib, (S)-Ib, (R)-Ic 및 (S)-Ic 광학적 활성 아민.
- (R)-Ib .HCl, (S)-Ib .HCl, (R)-Ic .HCl 및 (S)-Ic .HCl 염.
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