CN110402245A - 外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙酯的旋光异构体的分离方法 - Google Patents
外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙酯的旋光异构体的分离方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的主题是用拆分剂(II)(‑)‑2,3:4,5‑二‑O‑亚异丙基‑2‑酮基‑L‑古洛糖酸(下文称为：双丙酮‑L‑酮基古洛糖酸)分离外消旋式rac‑I的3‑烷基哌啶‑3‑羧酸乙酯的旋光异构体的方法。
Description
发明领域
本发明的主题是用拆分剂(II)(-)-2,3:4,5-二-O-亚异丙基-2-酮基-L-古洛糖酸(此后称为：双丙酮-L-酮基古洛糖酸)分离式(rac-I)外消旋3-烷基哌啶-3-羧酸乙酯的旋光异构体的方法。外消旋化合物和拆分剂的结构式能够参见图1，其中式rac-I中的R意指C1-C3碳链长的普通(直链)或支化的烷基，特别是甲基-(rac-Ia，R＝Me)，乙基-(rac-Ib，R＝Et)或异丙基(rac-Ic，R＝iPr)。
发明背景
C3-位不具有烷基取代基的母体化合物六氢烟酸乙酯(rac-Id，R＝H)及其旋光异构体是合成具备治疗效果的化合物所广泛使用的中间体。该结构单元包含在例如不同的双重效果Xa因子/凝血酶抑制剂化合物(U.Trstenjak,J.Ilas,D.Kikelj:Med.Chem.Commun.,2014,5,197-202)，胆碱能激动剂(S.H.Zorn,R.S.Duman,A.Giachetti,R.Micheletti,E.Giraldo,P.Krogsgaard-Larsen,S.J.Enna:Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,1987,242(1),173-178)，GABA摄取抑制剂(s.Bjorge,A.Black,H.Bockbrader,T.Chang,V.E.Gregor,S.J.Lobbestael,D.Nugiel,M.R.Pavia,L.Radulovic,T.Woolf:Drug Development Research,1990,21(3),189-193)中。
在C3-位分别含甲基-(rac-Ia，R＝Me)(例如：T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:US 6,362,188(2002.03.26.)专利,T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCTInt.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29.)专利申请)，乙基-(rac-Ib，R＝Et)(Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCT Int.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29.)专利申请,G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.Yang:US 5,492,916A(1996.02.20.),G.J.Morriello,L.Yang,A.A.Patchett:US 5,721,250A(1998.02.24.),G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.YangM.H.Chen,R.Nargund:WO199513069A1(1995.05.18.),T.Nagase,T.Sasaki,T.Takahashi:WO2009099086A1(2009.08.13.)专利申请)，苄基(rac-Ie，R＝Bn)(J.M.Cho,S.Ro,D.Shin,Y-L.Hyun,J.H.Lee,G.H.Yon,E.B.Choi,H.K.Lee,C.S.Pak,H.G.Cheon,S.D.Rhee,W.H.Jung,H.C.Yang,S.H.Jo,E.Lee,J.H.Im:WO2008117982A1(2008.10.02.)专利申请)的外消旋六氢烟酸乙酯衍生物也是本领域已知的。
外消旋n-丙基和n-丁基(rac-If，R＝Pr；rac-Ig，R＝Bu)衍生物类似地公开作为生长激素释放化合物的中间体(G.J.Morriello,L.Yang,A.A.Patchett:US 5,721,250A(1998.02.24.)专利，G.J.Morriello,A.A.Patchett,L.Yang,M.H.Cheng,R.Nargund:WO95/13069(1995.05.18.)专利申请)。然而，本领域中找不到有关外消旋3-异丙基衍生物(rac-Ic，R＝i-Pr)的数据。
六氢烟酸乙酯和在C3-位具有手性中心的3-烷基衍生物的镜像对的生物学效果可以是极度不同的，因此旋光异构体的有效分离在实践中非常重要。Bettoni等人首次描述外消旋六氢烟酸乙酯(rac-Id)的旋光异构体的分离(G.Bettoni,E.Duranti,V.Tortorella:Gazz.Chim.Ital.,1972,102,189)。外消旋酯温热地溶于五体积95％乙醇，加入当量天然(R,R)-酒石酸，然后非对映体盐在冷却期间结晶，在其过滤之后从95％乙醇重结晶，按外消旋物质的一半计算以56％收率获得纯的非对映体盐。用氢氧化钠使光学活性碱以无色油状物形式从盐释放。Magnus等人(P.Magnus,L.S.Thurston,J.Org.Chem.,1991,56,1166-1170)和Schering公司的合作者在2002将该相同过程用于制备法呢基蛋白质转移酶(FPT)的新抑制剂(T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:US 6,362,188(2002.03.26.)专利)。
已描述数种程序用于拆分rac-Ia(R＝Me)酯。根据方法(T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:US 6,362,188(2002.03.26.)专利，T.Guzi,D.F.Rane,A.K.Mallams,A.B.Cooper,R.J.Doll,V.M.Girijavallabhan,A.G.Taveras,C.Strickland,J.M.Kelly,J.Chao:PCT Int.Appl.(2000),WO 2000037458A1(2000.06.29)专利申请)之一，拆分rac-Ia是用非天然(-)-(S,S)-酒石酸在丙酮/水溶剂混合物中进行的，从而从结晶的非对映体盐以18％收率获得(S)-Ia对映体。
该过程的显著缺点是在制备对其发明人有用的Ia对映体中必须使用非天然的从而显著更昂贵的(-)-(S,S)-酒石酸。在又一程序(S.N.Owen,E.M.Seward,C.J.Swain,B.J.Williams:WO 0056727(2000.09.28.)专利申请)中，非对映体盐的制备用按外消旋碱计算1/4mol的O,O’-二苯甲酰-D-酒石酸进行，其从乙酸乙酯/异丙醇的1/4混合物结晶。(+)-(R)-Ia异构体按外消旋碱的一半计算以25％收率从盐获得。拆分也用O,O’-二-对-甲苯甲酰基-D-酒石酸在乙酸乙酯中实现(S.N.Owen,E.M.Seward,C.J.Swain,B.J.Williams:WO 200056727(2000.09.28.)专利申请)。
含有(R)-Ia对映体的非对映体盐按外消旋碱的一半计算以56％收率获自反应混合物，还描述了(R)-1a HCl盐的制备。上文提及的拆分方法的缺点是它们仅能以低或中收率获得非对映体盐并且它们并未提供制备纯形式的滤液中剩余的对映体的方案。
外消旋3-苄基哌啶-3-羧酸乙酯(rac-Ie)的拆分描述于文章(L.Yang,G.Morriello,A.A.Patchett,K.Leung,T.Jacks,K.Cheng,K.D.Schleim,W.Feeney,W.W.-S.Chan,Sh-H.L.Chiu,R.G.Smith:J.Med.Chem.1998,41,2439-2441.L.Yang,G.Morriello,A.A.Patchett,K.Leung,T.Jacks,K.Cheng,K.D.Schleim,W.Feeney,W.W.-S.Chan,Sh-H.L.Chiu,R.G.Smith:J.Med.Chem.1998,41,2439-2441.)，其使用(R,R)-酒石酸在丙酮/水的4/1混合物中进行。根据该文章(S)-Ie碱得自结晶的非对映体盐。
然而不存在用于拆分rac-Ib，rac-Ic和rac-If,g酯的已知方法，并且基于本领域现状这些化合物的纯对映体迄今并未通过其它(不对称合成)方法制备。
因此我们研究文献时发现，在3-烷基六氢烟酸乙酯中仅能够发现rac-Ia旋光异构体的分离方法，并且其具有下述缺点：低效率，使用昂贵非天然酒石酸或其衍生物作为拆分剂，且并未提供回收纯形式的滤液中剩余对映体的方案。对于制备化合物Ib-g的对映体，迄今并未描述拆分或对映选择性的制备方法。
考虑到拆分rac-Ia的已知程序的缺点和本领域无可用过程用于分离Ib,c酯的对映体，我们的目的是详述工业规模的方法，其用于通过外消旋酯的非对映体盐形成拆分来制备高对映体纯度(+)-Ia-c和(-)-Ia-c。本文计划开发的方法不含需要困难和极端情况的技术步骤，并且产品能够用简单操作以适当纯度高效地分离。
在实验期间我们令人惊讶地发现，rac-Ia化合物与从未用于其拆分中的式II双丙酮-L-酮基古洛糖酸反应，在适宜溶剂中形成良好结晶的非对映体盐，该盐含有高对映体纯度(R)-Ia、(R)-Ib或(S)-Ic异构体和能够以高收率获得。
我们还出人意料地观察到，来自非对映体盐形成的滤液的(S)-Ia、(S)-Ib或(R)-Ic对映体还能够用简单处理操作例如以盐酸盐形式以高对映体纯度获得，并且溶液中剩余的几乎外消旋组成的Ia-c化合物能够循环至非对映体盐形成过程。也即，本文出人意料地通过成盐的过滤处理实现了如此彻底的分离，使得其中除了沉淀的结晶的纯Ia-c对映体的盐酸盐之外在溶液中剩余少量但是实际上外消旋组成的Ia-c，从而能够将之无损失地循环至拆分过程的第一个非对映体盐形成步骤。
我们还注意到，如果希望通过重结晶一次从拆分获得的结晶非对映体盐，能够获得完全纯形式的含有适当的Ia-c对映体的盐，重结晶滤液中剩余的物质能够循环至拆分过程。因此考虑到外消旋部分的循环，外消旋化合物Ia-c的两种对映体均能够以ee>98％纯度和优异效率(>93％收率)制备。
该过程的显著优势是采用相同拆分剂能够以优异效率将全部三种外消旋体(rac-Ia-c)分离为它们的对映体。制备非对映体盐的成本低，并且能够在药物工业所用的低毒性溶剂中在温和条件下进行。从盐重结晶回收的rac-Ia-c的再循环和成盐滤液的处理不仅提高拆分过程的效率而且还显著降低环境负担。
本文制得的(R)-Ia.II，(R)-Ib.II和(S)-Ic.II盐是新的、本领域仍不所知的。同样新的化合物是(S)-Ib.HCl，(R)-Ic.HCl盐及其镜像对，能够以本身已知的方式从其分别释放式(R)-Ib、(S)-Ib、(R)-Ic和(S)-Ic的对映体。
Ia对映体的绝对构型是本领域已知的。基于此已发现的是，在拆分rac-Ia的情况下，(R)-I对映体以与II形成的结晶的非对映体盐富集，而(S)-Ia异构体余留在滤液中。本文首次制备的Ib和Ic对映体的绝对构型通过单晶X射线衍射确定。相应地，结晶的非对映体含有(R)-Ib.II和(S)-Ic.II的非对映体盐组合物。
发明详述
本发明方法借助通过本领域已知方法之一制备的外消旋碱Ia或Ib或Ic进行，其优选是新鲜释放的例如从盐酸盐新鲜释放的，将其分开温热溶于丙酮中，然后按外消旋碱的量计算以0.8至1.2当量、优选1当量加入拆分剂II，然后向沸腾的溶液在搅拌下加入适当的非对映体晶种(如果必需)，和让混合物冷却至室温。取决于初始外消旋体含有过量的(R)-Ia.II或(R)-Ib.II或(S)-Ic.II非对映体的结晶非对映体盐通过过滤分离，自其通过在碱水溶液搅拌之后萃取获得(R)-Ia，(R)-Ib或(S)-Ic碱。另选地(如果希望)，结晶的非对映体盐能够在处理之前从适宜溶剂例如丙酮或异丙醇重结晶，然后处理。蒸发非对映体盐形成和任选重结晶的经合并的滤液，通过在碱水溶液搅拌之后萃取和在蒸发有机溶剂之后从残余物获得(S>R)-Ia，(S>R)-Ib或(R>S)-Ic碱，将蒸发残余物碱溶于乙酸乙酯盐酸溶液，然后冷却溶液和滤出高对映体纯度的结晶(S)-Ia.HCl，(S)-Ib.HCl或(R)-Ic.HCl盐，蒸发滤液和通过在碱水溶液搅拌之后萃取从几乎外消旋组成的(R,S)-Ia.HCl、(R,S)-Ib.HCl或(R,S)-Ic.HCl盐的残余物获得碱，将之循环至非对映体盐形成过程。本发明方法通过图2中的rac-Ib拆分过程实例举例说明，但并不将本发明方法限制为示于流程图中的操作程序。
本发明的优势概括如下：
开发了新的非已知的过程，其用于药物领域非常重要的rac-Ia-c胺的旋光异构体的非对映体盐形成分离，其中与制备自天然原料的可大量获得的拆分剂形成的非对映体盐能够通过简单结晶过程有效地获得和根据其优异结晶倾向纯化，从而在rac-Ia的情况下，高化学和光学纯度的Ia对映体能够经济地以比现有技术已知方法更容易的方式制得；为了分离rac-Ib和rac-Ic的旋光异构体而开发的本发明方法根据科学文献是首次且极有效的和可放大的拆分方法。
本发明方法的又一优势是，适于非对映体盐形成和重结晶以及处理步骤的溶剂成本低且易再生，符合现代制药方法标准；另外拆分效率对成盐参数改变更不敏感，该方法是稳健的、适于工业规模。
本发明方法的又一优势是，在拆分过程中纯Ia、Ib或Ic对映体的制备简单、能够通过并入处理操作的对映体富集步骤进行，和残余的外消旋级分能够循环至拆分过程开始，使得总外消旋物质分解为纯对映体。
本发明方法制得的非对映体盐是新的、稳定的化合物，其能够直接用于合成药学活性物质；或任选地Ia-c胺或游离胺的盐酸盐能够通过简单化学和分离操作释放。
总体来说，本发明开发了适于起始自rac-Ia-c胺经济且工业规模地制备Ia-c对映体的新方法。通过该方法获得的Ia-c对映体的纯度符合对药物中间体越来越严格的质量要求。
本发明方法通过下述实施方式举例说明，但并非限制本发明主题。
实施例：
1.拆分3-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(rac-Ia)
将rac-Ia胺(13.9g，80.0mmol)溶于140ml的丙酮和将少量(R)-Ia.II晶种(约0.05g)加入温热的溶液中，然后在搅拌下加入双丙酮-L-酮基古洛糖酸一水合物(II，23.9g，80.8mmol)，让反应混合物缓慢冷却。所得悬浮液在半小时后在回流冷却下加热至沸腾，在搅拌半小时之后再次缓慢冷却。晶体悬浮液在室温下搅拌过夜，然后滤出，用丙酮(3x15 mL)洗涤，干燥。湿吸滤饼(约27.5g)在室温下干燥(干重18.4g)。将无水盐溶于热异丙醇(404mL)和在搅拌下让其在室温下冷却，再搅拌2小时，过滤，在滤器上用异丙醇洗涤。重结晶的无水(R)-Ia.II非对映体盐重15.2g，83％，(R)-Ia对映体过量，ee：98.5％(HPLC)，Mp：188℃(分解)
如果需要，非对映体盐能够以与得自成盐滤液的蒸发残余物相同的方式处理(参见下文段落)。如此制备的(R)-Ia.HCl的对映体纯度是98.5％，Mp：138-140℃，[α]D：-5.3(c：1，CHCl3)。
应注意的是，在WO 00/56727(申请号PCT(GB00)000974)[11](Merck)的公开中(R)-1碱的旋光度显示为[α]D+9.0(c：1，MeOH)，而制备自碱的(R)-1.HCl盐的比旋光度与根据专利的游离碱的符号相反，即[α]D-5.0(c：1，MeOH)，且盐酸盐得自乙酸乙酯/甲醇混合物，Mp：143-144℃。
真空浓缩成盐的丙酮滤液。向残余物加入70ml饱和碳酸钠溶液和200ml二氯甲烷，在15分钟搅拌之后分相，水相用二氯甲烷(2x 50ml)萃取，二氯甲烷溶液在硫酸钠上干燥和真空浓缩。向残余的油状物加入200ml的0.45M无水HCl/乙酸乙酯，和将溶液体积蒸发减半。结晶盐(S)-Ia.HCl在2小时搅拌后过滤，在滤器上用乙酸乙酯(3x 5ml)洗涤和在室温下干燥。(S)-Ia.HCl干质量是6.5g(78％)，Mp：138-140℃；[α]D：+5.1(c：1，CHCl3)，ee 98.5％。
真空浓缩重结晶的非对映体盐的异丙醇滤液，并与非对映体盐形成滤液类似地处理残余物(3.3g)。如此获得的(S,R)-Ia碱的量是1.2g(17％，按初始外消旋碱的一半计算)，ee：17.0％。类似地，通过处理非对映体盐形成的滤液和所得(S)-Ia碱成盐酸盐中所用的乙酸乙酯滤液，能够获得几乎外消旋的组合物1.4g(20％，按初始外消旋碱的一半计算)(S,R)-Ia(ee：21％和再生的碱能够循环至非对映体盐形成过程)。
2.再生Ia碱的重复拆分
将再生的(S,R)-Ia碱(2.6g，ee 19.6％)溶于26ml的丙酮和在加入晶种之后温热加入4.44g拆分剂II。让混合物在搅拌下冷却，然后过滤沉淀的非对映体盐(R)-Ia.II，用少量丙酮在滤器上洗涤和干燥(2.52g)。盐从55ml异丙醇重结晶两次和所得纯的1.75g(R)-Ia.II盐(ee：99.4％收率62％)能够以与来自首次拆分的非对映体盐相同的方式使用。
非对映体盐形成的丙酮滤液以与首次拆分滤液类似的方式后处理，产生1.45g的(S)-Ia.HCl盐(ee：99.5％)。
3.拆分3-乙基哌啶-3-羧酸乙酯(rac-Ib)
将rac-Ib.HCl盐(20.0g，90.3mmol)加至200ml的溶解碳酸钠(28.7g，271.0mmol)的蒸馏水，将沉淀油状物溶于100ml的二氯甲烷。分相，水溶液用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，在硫酸钠上干燥，和真空浓缩。将残余的无色油状物rac-Ib碱(16.7g)溶于167ml的丙酮和将少量的(R)-Ib.II晶种(约0.05g)加入温热的溶液。在搅拌下，加入双丙酮-L-酮基古洛糖酸一水合物(II，26.4g，90.3mmol)并先加热至回流以稀释稠密的结晶悬浮液，然后让反应混合物缓慢冷却。晶体悬浮液在室温下搅拌2小时，在吸滤瓶上过滤，用丙酮(3x15 mL)洗涤和干燥。湿吸滤饼盐(约27g)在室温下干燥(干重18.1g)。无水盐加热溶于异丙醇(270mL)，在搅拌下冷却，在室温下再搅拌2小时，过滤，滤液用异丙醇洗涤。重结晶的无水(R)-Ib.II盐是15.4g，72％，(R)-Ib对映体过量ee：98.0％(HPLC)，Mp：186℃(分解)
如果需要，非对映体盐能够以与得自成盐滤液的蒸发残余物相同的方式处理(参见下文段落)。如此制得的(R)-Ib.HCl的对映体纯度是>98.5％，Mp：134-136℃，[α]D：-4.5(c：1，CHCl3)。
真空浓缩非对映体盐形成的丙酮滤液。向残余物加入80ml的饱和碳酸钠溶液和200ml的二氯甲烷，在15分钟搅拌之后分相，水相用二氯甲烷(2x 50ml)萃取，二氯甲烷溶液在硫酸钠上干燥和真空浓缩。向残余的油状物(10.4g)加入260ml的0.45M无水盐酸乙酸乙酯，将溶液体积蒸发减半。结晶的盐(S)-Ib.HCl在2小时搅拌之后过滤，用乙酸乙酯(3x5ml)在滤器上洗涤和在室温下干燥。干(S)-Ib.HCl是7.5g(75％)，Mp：134-136℃；[α]D：+4.4(c：1，CHCl3)，ee 98.0％。
真空浓缩重结晶的非对映体盐的异丙醇滤液，残余物(2.7g)与非对映体盐形成的滤液类似地处理。如此获得的(S,R)-Ib碱的量是1.04g(12％，按初始外消旋碱的一半计算)，ee：20％。类似地，通过处理非对映体盐形成的滤液和所得(S)-Ib碱成盐酸盐中所用的乙酸乙酯滤液，能够获得几乎外消旋组成的2.88g油状物(34％，按初始外消旋碱的一半计算)(S,R)-Ib(ee：4.5％，再生碱能够循环至非对映体盐形成过程)。
4.再生Ib碱的重复拆分：
将再生的(S,R)-Ib碱(3.9g，ee 6.5％)溶于39ml的丙酮和在加入晶种之后温热加入6.16g的拆分剂II。让混合物在搅拌下冷却，然后过滤沉淀的非对映体盐(R)-Ib.II，用少量丙酮在滤器上洗涤和干燥(4.08g)。盐从66ml异丙醇重结晶，所得纯的3.46g(R)-Ib.II盐(ee：99.2％收率69％)以与来自首次拆分的非对映体盐相同的方式使用。
非对映体盐形成的丙酮滤液以与首次拆分滤液类似的方式后处理，产生1.50g的(S)-Ib.HCl盐(76％ee：98.4％)。
5.1.制备3-异丙基哌啶-3-羧酸乙酯(rac-Ic)
在氮气氛下在(-78)℃至(-65)℃将21ml(21mmol)的1M六甲基二硅基氨基锂的溶液滴加至1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯(5g，19.4mmol)的60ml绝对四氢呋喃溶液，在该温度搅拌20分钟。然后，滴加2.2ml的2-碘丙烷，停止冷却让其升至室温，搅拌额外18小时。反应混合物用50ml的饱和氯化铵溶液和50ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取。经合并的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。蒸发残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-环己烷＝1-4洗脱。向如此制备的1-叔丁基3-乙基3-异丙基哌啶-1,3-二羧酸酯加入10ml的2.5M盐酸乙酸乙酯。在室温下搅拌2小时之后，滤出沉淀的rac-Ic晶体，用二乙醚洗涤和干燥。收率：3.37g
5.2.拆分3-异丙基哌啶-3-羧酸乙酯(rac-Ic)
将rac-Ic胺(19.5g，96.0mmol)溶于157ml的丙酮和将少量的(S)-Ic.II晶种(约0.05g)加入温热的溶液，在搅拌下加入双丙酮-L-酮基古洛糖酸一水合物(II，28.7g，96.6mmol)，最初在搅拌下加热至回流以稀释稠密的结晶悬浮液然后让反应混合物缓慢冷却。晶体悬浮液在室温下搅拌过夜，在吸滤瓶上过滤，用丙酮(3x15 mL)洗涤和干燥。湿吸滤饼盐在室温下干燥(干重18.1g，77％)。无水盐热溶于异丙醇(185mL)，在搅拌下冷却，在室温下再搅拌2小时，过滤和滤液用异丙醇洗涤。重结晶的无水(S)-Ic.II盐是16.87g，70％，(S)-Ic对映体过量ee：98.4％(HPLC)，Mp：164-168℃(分解)
如果需要，非对映体盐能够以与得自成盐滤液的蒸发残余物相同的方式处理(参见下文段落)。如此制得的(S)-Ic.HCl的对映体纯度是>98.5％，Mp：152-154℃，[α]D：-3.9(c：1，CHCl3)。
真空浓缩非对映体盐形成的丙酮滤液。向残余物加入35ml的饱和碳酸钠溶液(2mol/L)和100ml的二氯甲烷，在15分钟搅拌之后分相，水相用二氯甲烷(3x 50ml)萃取，二氯甲烷溶液在硫酸钠上干燥和真空浓缩。向残余的油状物(12.0g)加入150ml的0.5M无水盐酸乙酸乙酯，将溶液体积蒸发减至2/3。结晶的盐(R)-Ic.HCl在2小时搅拌之后过滤，用冷乙酸乙酯(3x 5ml)在滤器上洗涤，在室温下干燥。无水(R)-Ic.HCl是3.5g(36％)，Mp：152-154℃；[α]D：+4.0(c：1，CHCl3)，ee 99.7％。
从在萃取(R)-Ic.HCl盐之后获得的滤液，能够通过碱化和萃取回收其中溶解的(R)-Ic胺，用更多浓盐酸乙酸乙酯处理从而能够获得新的盐酸盐产生，或者再生的碱能够循环至拆分过程。
Claims (9)
1.制备式rac-I的3-烷基哌啶-3-羧酸乙酯(其中在式I中R的含义能够是甲基(Ia)、乙基(Ib)或异丙基(Ic))的高对映体纯的旋光异构体((R)-Ia-c和(S)-Ia-c)的方法，其特征在于，在0℃至56℃的温度将rac-Ia-c胺分开地溶于适宜的有机溶剂、优选丙酮中，与0.8-1.2摩尔当量的式II的(-)-2,3:4,6-二-O-亚异丙基-2-酮基-L-古洛糖酸(双丙酮-L-酮基古洛糖酸)拆分剂、优选其一水合物反应，和在溶解拆分剂之后任选地给溶液接种制备自适当构型的Ia-c对映体和拆分剂II的纯非对映体盐，然后在混合物冷却之后，通过过滤分离非对映体盐并且适当的高对映体纯度的(R)-Ia或(R)-Ib或(S)-Ic对映体从结晶的(R)-Ia.II或(R)-Ib.II或(S)-Ic.II盐直接释放或在它们从有机溶剂、优选异丙醇重结晶之后释放，和任选地自其用盐酸获得通过过滤分离的在有机溶剂中的结晶的(R)-Ia.HCl、(R)-Ib.HCl和(S)-Ic.HCl盐，并且通过从得自非对映体盐形成的滤液的残余物中剩余的(S>>R)-Ia.II、(S>>R)-Ia.II和(R>>S)-Ia.II盐分离并以与处理结晶非对映体盐相同的方式重结晶，分离高对映体纯度的(S)-Ia.HCl、(S)-Ib.HCl和(R)-Ic.HCl结晶产品，在过滤这些后者化合物之后通过pH调节和萃取之后蒸发从结晶非对映体盐的处理中剩余的最终滤液获得几乎外消旋组成的Ia-c胺并将之循环至拆分过程的非对映体盐形成步骤。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，非对映体盐形成反应在偶极非质子溶剂、优选丙酮中于约20℃至溶液沸点的温度进行。
3.根据权利要求1和2的方法，其特征在于，非对映体盐形成剂II以外消旋Ia-c胺的0.8至1.2当量使用从而形成非对映体盐。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于，结晶非对映体盐的异构纯度通过从适宜溶剂、优选异丙醇重结晶而增加。
5.根据权利要求1-4的方法，其特征在于，相应的(R)-Ia或(R)-Ib或(S)-Ic对映体通过在碱水溶液降解之后萃取和蒸发得自结晶的非对映体盐，而纯的结晶(R)-Ia.HCl或(R)-Ib.HCl或(S)-Ic.HCl盐得自与纯盐酸蒸发含有机溶剂、优选含乙酸乙酯或乙酸异丙酯的残余物，通过在pH调节和萃取之后蒸发获得成盐酸盐的滤液残余物中剩余的几乎外消旋的Ia-c胺并将之循环至拆分过程的非对映体盐形成步骤。
6.根据权利要求1-3的方法，其特征在于，(S)-Ia或(S)-Ib或(R)-Ic对映体得自非对映体盐形成的滤液和通过在碱水溶液降解之后萃取和蒸发重结晶和纯的结晶(S)-Ia.HCl或(S)-Ib.HCl或(R)-Ic.HCl盐得自与纯盐酸蒸发含有机溶剂、优选含乙酸乙酯或乙酸异丙酯的残余物，通过在pH调节和萃取之后蒸发获得成盐酸盐滤液残余物中剩余的几乎外消旋的Ia-c胺并将之循环至拆分过程的非对映体盐形成步骤。
7.(R)-Ia.II，(R)-Ib.II和(S)-Ic.II盐。
8.(R)-Ib，(S)-Ib，(R)-Ic和(S)-Ic光学活性胺。
9.(R)-Ib.HCl，(S)-Ib.HCl，(R)-Ic.HCl和(S)-Ic.HCl盐。
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