JP3157118B2 - アシルアミノ酸を用いるピペリジン誘導体の光学分割方法 - Google Patents
アシルアミノ酸を用いるピペリジン誘導体の光学分割方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ヒスタミン活性
及び抗アレルギー活性を有する後記式（Ｉ）のピペリジ
ン誘導体の光学活性体を製造する際、中間体として重要
な、４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）
メトキシ〕ピペリジンの光学分割方法に関する。
及び抗アレルギー活性を有する後記式（Ｉ）のピペリジ
ン誘導体の光学活性体を製造する際、中間体として重要
な、４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）
メトキシ〕ピペリジンの光学分割方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａは炭
素数２−６のアルキレン基又はアルケニレン基を表し、
Ｂはヒドロキシル基等を表す）のピペリジン誘導体は、
次の反応式に示す方法により製造されることが知られて
いる（特公平５−３３９５３号公報）。
素数２−６のアルキレン基又はアルケニレン基を表し、
Ｂはヒドロキシル基等を表す）のピペリジン誘導体は、
次の反応式に示す方法により製造されることが知られて
いる（特公平５−３３９５３号公報）。
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｘ、Ａ及びＢは前記と同一意味を
有し、Ｗは脱離基を表す）
有し、Ｗは脱離基を表す）
【０００７】このピペリジン誘導体を医薬としてより好
ましい光学活性体として効率よく製造するためには、中
間体を光学分割し、これを原料として用いることが望ま
しいが、これまでその有効な方法は知られていない。
ましい光学活性体として効率よく製造するためには、中
間体を光学分割し、これを原料として用いることが望ま
しいが、これまでその有効な方法は知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題及び解決手段】本発明者
らは、前記式（Ｉ）のピペリジン誘導体を光学活性体と
して効率よく得るため、中間体である４−〔（４−ハロ
ゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
をあらかじめ光学分割する方法につき鋭意研究を重ねた
結果、光学分割剤としてＮ−アシル−光学活性アミノ酸
を用いれば、効率よく光学分割できることを見出し、本
発明を完成するに至った。
らは、前記式（Ｉ）のピペリジン誘導体を光学活性体と
して効率よく得るため、中間体である４−〔（４−ハロ
ゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
をあらかじめ光学分割する方法につき鋭意研究を重ねた
結果、光学分割剤としてＮ−アシル−光学活性アミノ酸
を用いれば、効率よく光学分割できることを見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００９】即ち、本発明は、ラセミ型４−〔（４−ハ
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ンに、Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成
する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、
一方のジアステレオマー塩を分離・採取することを特徴
とするラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−
ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの光学分割方法であ
る。
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ンに、Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成
する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、
一方のジアステレオマー塩を分離・採取することを特徴
とするラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−
ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの光学分割方法であ
る。
【００１０】本発明は、また、ラセミ型４−〔（４−ハ
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ンに、Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸を反応させ、生成
する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、
一方のジアステレオマー塩を分離・採取し、次いで該塩
を分解することを特徴とする光学活性４−〔（４−ハロ
ゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
の製法である。
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ンに、Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸を反応させ、生成
する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、
一方のジアステレオマー塩を分離・採取し、次いで該塩
を分解することを特徴とする光学活性４−〔（４−ハロ
ゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
の製法である。
【００１１】本発明は、更に、光学活性４−〔（４−ハ
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ンとＮ−アシル−光学活性アミノ酸との塩である。
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ンとＮ−アシル−光学活性アミノ酸との塩である。
【００１２】
【発明の実施の形態】光学分割剤であるＮ−アシル−光
学活性アミノ酸のアシル基としては、アセチル、プロピ
オニルのような脂肪族アシル基、トシル基のような芳香
族アシル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアラ
ルキルオキシカルボニル基などが用いられる。光学活性
アミノ酸は、タンパク質の構成成分である中性、酸性及
び塩基性の各種Ｌ−アミノ酸や非天然型のＤ−アミノ酸
が用いられ、好ましくはＬ−フェニルアラニン、Ｌ−ロ
イシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−トレオニン及びＤ−フェニルグリシンが挙げら
れる。
学活性アミノ酸のアシル基としては、アセチル、プロピ
オニルのような脂肪族アシル基、トシル基のような芳香
族アシル基、ベンジルオキシカルボニル基のようなアラ
ルキルオキシカルボニル基などが用いられる。光学活性
アミノ酸は、タンパク質の構成成分である中性、酸性及
び塩基性の各種Ｌ−アミノ酸や非天然型のＤ−アミノ酸
が用いられ、好ましくはＬ−フェニルアラニン、Ｌ−ロ
イシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−トレオニン及びＤ−フェニルグリシンが挙げら
れる。
【００１３】本発明の方法を実施するには、適当な溶媒
中でラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アシル−光学活性
アミノ酸を溶解し、生成する難溶性ジアステレオマー塩
を析出させ、これを分離・採取することにより実施する
ことができる。
中でラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アシル−光学活性
アミノ酸を溶解し、生成する難溶性ジアステレオマー塩
を析出させ、これを分離・採取することにより実施する
ことができる。
【００１４】光学分割剤として用いられるＮ−アシル−
光学活性アミノ酸の使用量は、特に限定されるものでは
ないが、ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２
−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン１モルに対して０．
５〜１．５倍モル、好ましくは０．６〜１．１倍モルを
使用するのが好ましい。
光学活性アミノ酸の使用量は、特に限定されるものでは
ないが、ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２
−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン１モルに対して０．
５〜１．５倍モル、好ましくは０．６〜１．１倍モルを
使用するのが好ましい。
【００１５】本発明において原料として用いるラセミ型
４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メト
キシ〕ピペリジンは、（Ｓ）型異性体及び（Ｒ）型異性
体の等量混合物で十分であるが、異性体の混合比は、必
ずしも等量でなくともよく、いずれか一方が多く含まれ
た混合物であってもよい。
４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メト
キシ〕ピペリジンは、（Ｓ）型異性体及び（Ｒ）型異性
体の等量混合物で十分であるが、異性体の混合比は、必
ずしも等量でなくともよく、いずれか一方が多く含まれ
た混合物であってもよい。
【００１６】ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、塩酸塩のよ
うな酸付加塩を用いることもでき、その場合は、例えば
反応系に水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）
のような塩基を加えれば塩交換がおこり、遊離のラセミ
型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メ
トキシ〕ピペリジンとなる。またＮ−アシル−光学活性
アミノ酸の塩基との塩を用いることもでき、その場合
は、反応系に塩酸のような酸を加えれば遊離のＮ−アシ
ル−光学活性アミノ酸となる。
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、塩酸塩のよ
うな酸付加塩を用いることもでき、その場合は、例えば
反応系に水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）
のような塩基を加えれば塩交換がおこり、遊離のラセミ
型４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メ
トキシ〕ピペリジンとなる。またＮ−アシル−光学活性
アミノ酸の塩基との塩を用いることもでき、その場合
は、反応系に塩酸のような酸を加えれば遊離のＮ−アシ
ル−光学活性アミノ酸となる。
【００１７】本発明の方法で用いられる溶媒としては、
メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコ
ール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸のエス
テル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル類；ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類又は
水等が挙げられ、とりわけエステル類、ニトリル類、ア
ルコール類及び水が好ましい。これらの溶媒は、単独で
用いてもよいが、必要に応じて適当な比率で２種類又は
それ以上を混合して用いてもよく、とりわけ、アルコー
ル類と水との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は特に
制限はないが、ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに対し、例
えば２〜５０重量部を用いればよい。
メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコ
ール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類；酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸のエス
テル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニ
トリル類；ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類又は
水等が挙げられ、とりわけエステル類、ニトリル類、ア
ルコール類及び水が好ましい。これらの溶媒は、単独で
用いてもよいが、必要に応じて適当な比率で２種類又は
それ以上を混合して用いてもよく、とりわけ、アルコー
ル類と水との混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は特に
制限はないが、ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに対し、例
えば２〜５０重量部を用いればよい。
【００１８】本発明の方法において、生成する２種のジ
アステレオマー塩の溶解度の差は十分大きいため、特別
な結晶化のための操作をせずとも難溶性ジアステレオマ
ー塩が、静置又は攪拌下で反応液から容易に析出してく
る。
アステレオマー塩の溶解度の差は十分大きいため、特別
な結晶化のための操作をせずとも難溶性ジアステレオマ
ー塩が、静置又は攪拌下で反応液から容易に析出してく
る。
【００１９】ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アシル−
光学活性アミノ酸の溶媒への溶解及び続く難溶性ジアス
テレオマー塩の析出の際の条件には特に制限はないが、
例えば両化合物の溶媒への溶解は加温〜加熱下に実施で
き、続く難溶性ジアステレオマー塩の析出は冷却〜加温
下に実施することができる。
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アシル−
光学活性アミノ酸の溶媒への溶解及び続く難溶性ジアス
テレオマー塩の析出の際の条件には特に制限はないが、
例えば両化合物の溶媒への溶解は加温〜加熱下に実施で
き、続く難溶性ジアステレオマー塩の析出は冷却〜加温
下に実施することができる。
【００２０】反応液から難溶性ジアステレオマー塩を析
出させるのに通常は種結晶を接種する必要はないが、析
出をより容易にするため目的とするジアステレオマー塩
と同種の結晶を接種してもよい。
出させるのに通常は種結晶を接種する必要はないが、析
出をより容易にするため目的とするジアステレオマー塩
と同種の結晶を接種してもよい。
【００２１】また、難溶性ジアステレオマー塩を分離し
た後の母液を濃縮し、難溶性ジアステレオマー塩として
析出しなかった方のジアステレオマー塩を分離・採取
し、次いで該塩を分解するか、又は、難溶性ジアステレ
オマー塩を分離した後の母液を適当な有機溶媒で抽出
し、鏡像体である光学活性４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを回収して
もよい。
た後の母液を濃縮し、難溶性ジアステレオマー塩として
析出しなかった方のジアステレオマー塩を分離・採取
し、次いで該塩を分解するか、又は、難溶性ジアステレ
オマー塩を分離した後の母液を適当な有機溶媒で抽出
し、鏡像体である光学活性４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを回収して
もよい。
【００２２】また分離・採取したジアステレオマー塩
は、必要に応じて再結晶することにより更に純度を高め
ることができる。
は、必要に応じて再結晶することにより更に純度を高め
ることができる。
【００２３】かくして採取されたジアステレオマー塩
は、公知の塩分解の方法により塩を脱離し、目的とする
光学活性４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンを得ることができる。例え
ば、適当な溶媒（例えば、水−ジメチルホルムアミドの
混合溶液など）に溶解し、適当なアルカリ（例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で処理して、こ
れを適当な抽出溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、
クロロホルム、塩化メチレン、トルエンなど）で抽出
後、抽出溶媒を留去することにより、光学活性４−
〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジンを得ることができる。また、光学分割剤
のＮ−アシル−光学活性アミノ酸は、塩分解後の母液か
ら通常の方法により回収して再利用することが可能であ
る。
は、公知の塩分解の方法により塩を脱離し、目的とする
光学活性４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンを得ることができる。例え
ば、適当な溶媒（例えば、水−ジメチルホルムアミドの
混合溶液など）に溶解し、適当なアルカリ（例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で処理して、こ
れを適当な抽出溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、
クロロホルム、塩化メチレン、トルエンなど）で抽出
後、抽出溶媒を留去することにより、光学活性４−
〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジンを得ることができる。また、光学分割剤
のＮ−アシル−光学活性アミノ酸は、塩分解後の母液か
ら通常の方法により回収して再利用することが可能であ
る。
【００２４】なお、原料であるラセミ型４−〔（４−ハ
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ン誘導体は、特公平５−３３９５３号公報にその製法と
共に記載されている。
ロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ
ン誘導体は、特公平５−３３９５３号公報にその製法と
共に記載されている。
【００２５】本明細書中、難溶性ジアステレオマー塩と
は、１対のジアステレオマー塩のうち溶媒に対する溶解
度がより低いジアステレオマー塩を意味する。
は、１対のジアステレオマー塩のうち溶媒に対する溶解
度がより低いジアステレオマー塩を意味する。
【００２６】以下実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。
発明はこれによって限定されるものではない。
【００２７】本明細書の実施例においては、（Ｒ）型と
（Ｓ）型の４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンの量比（鏡像体過剰率：％
ｅ．ｅ．）は、次の条件での高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により分析した。 カラム：ＵＬＴＯＲＯＮ−ＥＳ−ＯＵＭ（４．６Φ×１
５０mm）（信和化工（株）社製） 移動相：２０mMＫＨ2 ＰＯ4 水溶液（pH４．６）／エタ
ノール（１００：６） 流量：１．０ml／分 検出波長：ＵＶ−２５４nm
（Ｓ）型の４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンの量比（鏡像体過剰率：％
ｅ．ｅ．）は、次の条件での高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）により分析した。 カラム：ＵＬＴＯＲＯＮ−ＥＳ−ＯＵＭ（４．６Φ×１
５０mm）（信和化工（株）社製） 移動相：２０mMＫＨ2 ＰＯ4 水溶液（pH４．６）／エタ
ノール（１００：６） 流量：１．０ml／分 検出波長：ＵＶ−２５４nm
【００２８】
【実施例】実施例１ （１）ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジン１０ｇ（３３mmol）とＮ
−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン４．１ｇ（１９．８
mmol）を酢酸エチル４００mlに５０〜６０℃で加熱溶解
後、約４０℃まで冷却し、（Ｓ）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン・Ｎ
−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩の種結晶を少量接
種した。徐冷後約３０℃で１時間攪拌し、更に２５℃で
３時間撹拌した。析出晶を濾過し、酢酸エチル４０mlで
洗浄後、５０〜６０℃で乾燥して、（Ｓ）−４−〔（４
−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリ
ジン・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩の粗結晶
７．１４ｇ（収率４２．４％）を得た。 〔α〕D 23 ＋３０．２°（ｃ＝１，メタノール） ９５．２％ｅ．ｅ．
リジル）メトキシ〕ピペリジン１０ｇ（３３mmol）とＮ
−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン４．１ｇ（１９．８
mmol）を酢酸エチル４００mlに５０〜６０℃で加熱溶解
後、約４０℃まで冷却し、（Ｓ）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン・Ｎ
−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩の種結晶を少量接
種した。徐冷後約３０℃で１時間攪拌し、更に２５℃で
３時間撹拌した。析出晶を濾過し、酢酸エチル４０mlで
洗浄後、５０〜６０℃で乾燥して、（Ｓ）−４−〔（４
−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリ
ジン・Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン塩の粗結晶
７．１４ｇ（収率４２．４％）を得た。 〔α〕D 23 ＋３０．２°（ｃ＝１，メタノール） ９５．２％ｅ．ｅ．
【００２９】（２）この粗結晶７．０ｇを酢酸エチル３
５０mlに還流下に加熱溶解し、徐冷後約３０℃で１時
間、次いで２０℃で３時間撹拌した。析出晶を濾過し、
酢酸エチル４０mlで洗浄後、５０〜６０℃で乾燥して、
結晶６．４４ｇ（再結晶収率９２．０％）を得た。 〔α〕D 23 ＋２９．６°（ｃ＝１，メタノール） ９８．９％ｅ．ｅ．
５０mlに還流下に加熱溶解し、徐冷後約３０℃で１時
間、次いで２０℃で３時間撹拌した。析出晶を濾過し、
酢酸エチル４０mlで洗浄後、５０〜６０℃で乾燥して、
結晶６．４４ｇ（再結晶収率９２．０％）を得た。 〔α〕D 23 ＋２９．６°（ｃ＝１，メタノール） ９８．９％ｅ．ｅ．
【００３０】（３）この再結晶品６．０ｇ（１１．７mm
ol）を水３０mlに溶解し、２M 塩酸１２．９mlを加え、
酢酸エチル２０mlで３回抽出してＮ−アセチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンを回収した。その水層に５M 水酸化ナト
リウム１０．３mlを加え、酢酸エチル２０mlで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して目的のオイル状の（Ｓ）−４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジン３．４５ｇ（収率９６．９％）を得た。 〔α〕D 25 −２１．４°（ｃ＝１，エタノール） ９９．０％ｅ．ｅ． 回収されたＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンは２．
１５ｇ（収率８８．２％）であり、〔α〕D 25 ＋４０．
３°（ｃ＝１，メタノール）であった。
ol）を水３０mlに溶解し、２M 塩酸１２．９mlを加え、
酢酸エチル２０mlで３回抽出してＮ−アセチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンを回収した。その水層に５M 水酸化ナト
リウム１０．３mlを加え、酢酸エチル２０mlで３回抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して目的のオイル状の（Ｓ）−４−
〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕
ピペリジン３．４５ｇ（収率９６．９％）を得た。 〔α〕D 25 −２１．４°（ｃ＝１，エタノール） ９９．０％ｅ．ｅ． 回収されたＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンは２．
１５ｇ（収率８８．２％）であり、〔α〕D 25 ＋４０．
３°（ｃ＝１，メタノール）であった。
【００３１】（４）（１）で得られた光学分割母液を濃
縮し、残渣に２M 塩酸２０．９mlを加え、酢酸エチル２
０mlで３回抽出してＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを回収した。その水層に５M 水酸化ナトリウム１６．
７mlを加え、酢酸エチル２０mlで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して光学純度６３．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）型異性体が過
剰である４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジン６ｇを得た。また回収したＮ
−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン１．０２ｇが得ら
れ、〔α〕D 25 ＋４０．３°（ｃ＝１，メタノール）で
あった。
縮し、残渣に２M 塩酸２０．９mlを加え、酢酸エチル２
０mlで３回抽出してＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンを回収した。その水層に５M 水酸化ナトリウム１６．
７mlを加え、酢酸エチル２０mlで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して光学純度６３．９％ｅ．ｅ．の（Ｒ）型異性体が過
剰である４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジン６ｇを得た。また回収したＮ
−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン１．０２ｇが得ら
れ、〔α〕D 25 ＋４０．３°（ｃ＝１，メタノール）で
あった。
【００３２】実施例２〜１３ 実施例１−（１）の方法に準じて、表１に示す光学分割
剤及び溶媒を用いて、ラセミ型４−〔（４−クロロフェ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを光学分
割した。得られたそれぞれのジアステレオマー塩を上記
のＨＰＬＣ条件で分析した結果を表１に示した。
剤及び溶媒を用いて、ラセミ型４−〔（４−クロロフェ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを光学分
割した。得られたそれぞれのジアステレオマー塩を上記
のＨＰＬＣ条件で分析した結果を表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】ａ）ラセミ型４−〔（４−クロロフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに対して１
モル比使用した。 ｂ）ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ〕ピペリジン・Ｎ−アシル−光学活性ア
ミノ酸塩に対する収率 ｃ）（Ｒ）型と（Ｓ）型の４−〔（４−クロロフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン量比 ｄ）酢酸エチル：２−プロパノール＝１４：１（量比） ｅ）メタノール：水＝２：１（量比） ｆ）酢酸エチル：２−プロパノール＝３：１（量比）
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに対して１
モル比使用した。 ｂ）ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリ
ジル）メトキシ〕ピペリジン・Ｎ−アシル−光学活性ア
ミノ酸塩に対する収率 ｃ）（Ｒ）型と（Ｓ）型の４−〔（４−クロロフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン量比 ｄ）酢酸エチル：２−プロパノール＝１４：１（量比） ｅ）メタノール：水＝２：１（量比） ｆ）酢酸エチル：２−プロパノール＝３：１（量比）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−336480（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−182467（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−135958（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−239742（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 C07B 57/00 350 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、Ｎ−ア
シル−光学活性アミノ酸（ここで、アシル基部分は、ア
セチル基、プロピオニル基、トシル基及びペンジルオキ
シカルボニル基から選ばれるアシル基であり、光学活性
アミノ酸部分は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ
−トレオニン及びＤ−フェニルグリシンから選ばれるア
ミノ酸である）を作用させ、生成する２種のジアステレ
オマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマ
ー塩を分離・採取することを特徴とする、ラセミ型４−
〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキ
シ〕ピペリジンの光学分割方法。 - 【請求項２】 ラセミ型４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、Ｎ−ア
シル−光学活性アミノ酸（ここで、アシル基部分は、ア
セチル基、プロピオニル基、トシル基及びペンジルオキ
シカルボニル基から選ばれるアシル基であり、光学活性
アミノ酸部分は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ
−トレオニン及びＤ−フェニルグリシンから選ばれるア
ミノ酸である）を作用させ、生成する２種のジアステレ
オマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマ
ー塩を分離・採取し、次いで該塩を分解することを特徴
とする、光学活性４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２
−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの製法。 - 【請求項３】 ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシ
ン、Ｎ−トシル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−トレオニン及びＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−セリンから選ばれるＮ−アシル−光学活性アミ
ノ酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の
溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離
・採取し、次いで該塩を分解することを特徴とする、
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ビリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンの製法。 - 【請求項４】 ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンを作用させ、生成する２種の
ジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジア
ステレオマー塩を分離・採取し、次いで該塩を分解する
ことを特徴とする、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの製法。 - 【請求項５】 （Ｓ）−４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アシ
ル−光学活性アミノ酸（ここで、アシル基部分は、アセ
チル基、プロピオニル基、トシル基及びペンジルオキシ
カルボニル基から選ばれるアシル基であり、光学活性ア
ミノ酸部分は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、
Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ト
レオニン及びＤ−フェニルグリシンから選ばれるアミノ
酸である）との塩。 - 【請求項６】 （Ｓ）−４−〔（４−ハロゲノフェニ
ル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アセ
チル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイ
シン、Ｎ−トシル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−メチオニン、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−トレオニン及びＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−セリンから選ばれるＮ−アシル−光学活性ア
ミノ酸との塩。 - 【請求項７】 （Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）
（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アセチル
−Ｌ−フェニルアラニンとの塩。
Priority Applications (20)
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| DE69712784T DE69712784T2 (de) | 1996-12-26 | 1997-12-25 | Säureadditionssalze einer optisch aktiven piperidinverbindung und verfahren zu seiner herstellung |
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| MYPI97006328A MY118016A (en) | 1996-12-26 | 1997-12-26 | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| HK00101619A HK1022477A1 (en) | 1996-12-26 | 2000-03-16 | Acid-addition salts of optically active piperidine compound and process for producing the same |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP2051963B1 (en) * | 2006-08-18 | 2012-05-16 | Schering Corporation | Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo [1,5-a]pyrimidine derivatives using same |
| JP5641802B2 (ja) * | 2010-07-26 | 2014-12-17 | 株式会社トクヤマ | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
-
1996
- 1996-12-26 JP JP34785396A patent/JP3157118B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|---|
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