JP3032442B2 - 光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２−エポキシ体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明における光学活性エリスロ
−３−アミノ−エポキシ体は、医薬品中間体の合成原料
として用いられている。例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤（特開平３−２５１５６３等）の有用な原料中間体
として利用されている。

【０００２】

【従来の技術】光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２
−エポキシ体の製造法としては下記のごとき方法が知ら
れている。 （Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−アミ
ノプロパナール誘導体にジメチルスルホニルメチリドを
反応させる方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８５，５
０，４６１５−４６２５） （Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（ｓ）−３−アミ
ノ−１−クロル−２−ブタノン誘導体をケトン還元して
環化する方法（特開平２−４２０４８） （Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−３−アミ
ノ−２−置換−１−ブタノールを経由する方法（特開平
３−２５１５６３）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、一般的
に上記のような方法においては新たに不斉炭素を一つ構
築しなければならず、通常反応が立体特異的にいかない
ため、必要としないジアステレオマーの副生は避けられ
ない。現に上記のいずれの方法も選択性が悪く、所望の
ものを光学純度良く得るために光学分割やシリカゲルク
ロマトグラフィー等での光学精製などが行われている。
そのため収率が低く、操作上効率が悪く実用的方法とは
言い難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は次の（１）〜
（１５）に関する。 （１） 式（１）

【化５】

【０００５】（式中のＲ１は、炭素数３〜１２の炭化水
素残基、Ｒ２はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
３は炭素数１〜１２の炭化水素残基、Ｒ４はエステル残
基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ
配置、＊３の配置がＲの時、＊２の配置はＳ配置を示
す。）で表わされる光学活性スレオ−３−アミノ−２−
置換酪酸エステル誘導体を還元し、次いで得られる式
（２）

【化６】

【０００６】（式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と
同じ意味を示す。）で表わされる光学活性スレオ−３−
アミノ−２−置換−１−ブタノール誘導体を塩基の存在
下でエポキシ化することを特徴とする式（３）

【化７】

【０００７】（式中のＲ１、Ｒ２は前記と同じ意味を示
す。）＊３の立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置は
Ｓ配置、＊３の配置がＲの時、＊２の配置はＲ配置を示
す。）で表される光学活性エリスロ−３−アミノ−１，
２−エポキシ体の製造法 （２）Ｒ１が炭素数３ないし８の炭化水素残基である
（１）の方法 （３）Ｒ１が炭素数６の炭化水素残基である（１）の方
法

【０００８】（４）Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニ
ル基である（１）の方法 （５）Ｒ２がアシル基又はウレタン形成保護基で保護さ
れたアミノ基である（１）〜（４）のいずれかの方法 （６）Ｒ２が置換又は非置換低級アルカノイル基、低級
アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基である
（５）の方法

【０００９】（７）Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニ
ル基で、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベ
ンジルオキシカルボニル基である（１）の方法 （８）Ｒ３が低級アルキル基又は低級アルキル置換フェ
ニル基である（１）〜（７）のいずれかの方法 （９）式（１）の化合物の還元剤が還元性ほう素族元素
化合物である（１）〜（８）のいずれかの方法

【００１０】（１０）式（１）の化合物の還元剤が水素
化ほう素化合物である（１）〜（９）のいずれかの方法 （１１）式（２）の化合物のエポキシ化をアルカリ金属
炭酸塩の存在下で行う（１）〜（１０）のいずれかの方
法

【００１１】（１２） 式（４）

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中のＲ１は、炭素数３〜１２の炭化水
素残基、Ｒ２１はアミノ基又は低級アルカノイル基、低
級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基、アリ−ルスルホニル基若しくはアラルキル基で保
護されたアミノ基（但しフタルイミノ基は除く）、Ｒ３
は炭素数１〜１２の炭化水素残基、＊３の立体配置がＳ
配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の配置がＲの
時、＊２の配置はＳ配置を示す。）で表わされる光学活
性スレオ−３−アミノ−２−置換−１−ブタノ−ル誘導
体。

【００１４】（１３）式（４）において、Ｒ１がフェニ
ル基である（１２）の光学活性スレオ−３−アミノ−４
−フェニル−２−置換−１−ブタノール誘導体 （１４）式（４）において、Ｒ１がフェニル基又はシク
ロヘキシル基、Ｒ２１が低級アルカノイル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基、Ｒ３が低
級アルキル基又は低級アルキル置換フェニル基である
（１２）の光学活性スレオ−３−アミノ−４−フェニル
−２−置換−１−ブタノール誘導体 （１５）式（４）において、Ｒ１がフェニル基又はシク
ロヘキシル基、Ｒ２１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基又はベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミノ
基である（１２）の光学活性スレオ−３−アミノ−４−
フェニル−２−置換−１−ブタノール誘導体

【００１５】本発明における式（１）〜（３）のＲ１で
示される炭素数３〜１２好ましくは３〜８の炭化水素残
基としては飽和、不飽和、直鎖状、環状およびそれらの
組合せのいずれでもよく、具体的にはアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基などがあげられる。これらは反応
に関与しない置換基を有していてもよい。例えば、アル
キル基としては炭素数３〜８程度のものがよく、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どの基があげられ、シクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどがあげられる。また、アリール基と
しては、置換または非置換フェニル及びナフチル、例え
ば、フェニル、ｐ−トリルなどの低級アルキル置換フェ
ニル、４−メトキシフェニルなどの低級アルコキシ置換
フェニル、４−クロロフェニルなどのハロゲン置換フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどの基があげられ
る。ここで低級アルキルや低級アルコキシの低級とは炭
素数１〜８、好ましくは１〜４の基であることを示し、
以下も同様の意味を示す。

【００１６】また式（１）〜（３）のＲ２で示される保
護されたアミノ基としては特に制限はされない。例え
ば、その保護基は（１）アシル基 具体的にはホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチ
ル基等のような置換又は非置換の低級アルカノイル基、
（２）ウレタン形成保護基 例えば第三級ブトキシカル
ボニル及び第三級アミロキシカルボニル基等のような置
換又は非置換の低級アルコキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、のような置換又は非置換のアラルキルオキシカ
ルボニル基、（３）トシル基等のような置換又は非置換
等のアリールスルホニル基、（４）トリチル基、ベンジ
ル基等のようなアラルキル基等があげられる。最も一般
的な保護基は（１）アシル基又は（２）ウレタン形成保
護基である。具体的には好ましくは置換又は非置換の低
級アルカノイル基、置換又は非置換の低級アルコキシカ
ルボニル基又は置換又は非置換のアラルキルオキシカル
ボニル基があげられる。より好ましくはｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基とベンジルオキシカルボニル基であ
る。式（４）のＲ２１で示される保護されたアミノ基と
してはアミノ基がフタリルで保護されている場合を除き
Ｒ２と同じものがあげられる。またＲ３及びＲ４で示さ
れる炭素数１〜１２の炭化水素残基としては、好ましく
はメチル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１〜
８、好ましくは１〜４の低級アルキル基又はアリール基
があげられ、アリール基としては前記Ｒ１と同様のもの
があげられるが、好ましくは低級アルキル置換フェニル
があげられる。

【００１７】式（１）の酪酸エステル誘導体のアルコー
ルへの還元反応は、通常、式（１）の化合物を、溶媒に
溶解し、適当な還元剤を作用させることにより行うこと
ができる。溶媒は式（１）の化合物を溶解するものであ
れば特に制限はされないが、アルコール類、エーテル類
などの極性溶媒が好ましい。還元方法は一般的には比較
的温和の条件で還元する還元性ほう素族元素化合物、例
えば還元性ほう素化合物、還元性アルミニウム化合物を
用いる方法例えば、水素化ほう素化合物、水素化アルミ
ニウム化合物を用いる方法、ジボランによる方法等が上
げられるが、本発明における式（１）から式（２）を得
るための還元方法としては、式（１）の分子内に存在す
るスルホニル基が強力な還元剤を用いると還元される可
能性がありうるので、好適には水素化ほう素アルカリ金
属又は水素化ほう素アルカリ土類金属化合物例えば水素
化ほう素ナトリウム、水素化ほう素カルシウム、水素化
ほう素リチウムのような、水素化ほう素化合物を用いて
行なわれる。

【００１８】その使用量としては、反応基質に対して１
〜１０当量、好ましくは２〜５当量が良い。還元剤例え
ば水素化ほう素化合物は固体のままでもよいし、溶液と
して加えてもよい。また、入手困難なものについては反
応系内で生成させて反応させることもある。

【００１９】水素化ほう素ナトリウムを用いる場合、反
応溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類またはテトラヒドロフランもし
くはそれらの混合溶媒が用いられ、−２０℃〜溶媒の還
流温度（例えば８０℃程度）、好ましくは、５℃〜３０
℃で反応を行う。

【００２０】水素化ほう素カルシウムの場合は溶媒にエ
タノールを用い、水素化ほう素ナトリウムの溶液中に塩
化カルシウム溶液を加えて、反応系内で水素化ほう素カ
ルシウムを生成させて用いることもある。この時の反応
温度は−２０℃〜室温（３０℃）、好ましくは、−１０
℃〜１０℃で反応を行う。

【００２１】水素化ほう素リチウムの場合には、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を用
い、１０℃〜溶媒還流温度（例えば８０℃）で反応を行
う。好ましくは副反応を防ぐために２０℃〜３０℃で反
応を行うのがよい。

【００２２】反応終了後は、常法に従って処理すること
により、式（２）の化合物を得ることができる。例え
ば、濃縮、抽出、晶析などの手段を適宜組合せて処理す
ることにより、式（２）の化合物を単離することができ
る。具体的には、水溶性のアルコール溶媒の場合には、
反応液のｐＨを、酸例えば塩酸などの鉱酸、クエン酸な
どの有機酸を用いて、酸性例えばｐＨ２〜６、好ましく
は３〜５程度にした後、溶媒を留去して、濃縮し、次い
で、水を加えた後、酢酸エチルなどの水不溶性溶媒で目
的化合物を抽出し、該抽出液を濃縮し、目的化合物の不
溶性溶媒を添加して、目的化合物を析出させることがで
きる。また場合により、式（２）の化合物を単離するこ
となく次の工程にまわしてもよい。

【００２３】式（２）の化合物のエポキシ化は、例え
ば、式（２）の化合物を不活性溶媒に溶解し、塩基の存
在下に、反応させ、縮合閉環することにより行われる。
式（２）の化合物のエポキシ化反応の塩基としては、ア
ルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物等が使用
され、好ましくはカリウムｔ−ブチレート、ナトリウム
エチレート等のアルカリ金属アルコレート、ナトリウム
またはカリウム水素化物等のアルカリ金属水素化物、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属
炭酸塩が用いられる。なお、強い塩基を用いると条件に
より副反応を起こし易く収率を低下させる場合があるの
で、上記の中でもより好適には炭酸カリウム、あるいは
炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いるのが良
い。その使用量としては、特に制限はされないが、反応
基質（式（２）の化合物）に対して１〜４当量、好まし
くは１〜２当量を加え、０℃〜６０℃、好ましくは、２
０℃〜３０℃で反応を行うのが良い。

【００２４】溶媒としては、アセトン等のケトン類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等の低級アルキルスルホキシ
ド類、エタノール、メタノール等のアルコール類等の極
性溶媒を用いることができるが、メタノール等の低級ア
ルコール類を用いるのが好ましい。アルカリ金属炭酸塩
は溶媒に懸濁させたままでもよいし、溶解させるために
水を添加することもできる。反応終了後は、反応液を希
硫酸、希塩酸等の希鉱酸水又はクエン酸水、酢酸等のカ
ルボン酸水溶液で中和した後、抽出溶媒を留去すること
により式（３）の化合物を得ることができる。

【００２５】本発明における式（１）の化合物としては
例えば下記のものがあげられる。 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルー３（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタ
ンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル （２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は
メタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸メチルエス
テル （３）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４−フ
ェニル酪酸エチルエステル （４）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４
−シクロヘキシル酪酸メチルエステル （５）Ｎ−ベンゾイル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
メタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸メチルエス
テル

【００２６】これらの式（１）の化合物は、特公昭６１
−５１５７８号記載の方法もしくはそれに準じて、Ｎ−
保護−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素残基（フェニル又はシクロヘキシ
ルなど）酪酸アルキルエステルに、有機塩基（例えばピ
リジン、ジメチルピリジン等のピリジン類や、トリエチ
ルアミン等の第３級アルキルアミン類）の存在下に、ハ
ロゲノアルキル又はアリールスルホニル化合物（例えば
ハロゲノメタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル
ハロゲニド）を反応させることにより得ることができ
る。

【００２７】本発明における式（２）の化合物として
は、例えば下記のものがあげられる。 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタ
ンスルホニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノール （２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は
メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノー
ル （３）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４
−シクロヘキシル−１−ブタノール （４）Ｎ−ベンゾイル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノー
ル

【００２８】本発明における式（３）のエポキシ化合物
としては例えば下記のものがあげられる。 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ
ノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン （２）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン （３）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ
ノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−シクロヘキシルブタ
ン （４）Ｎ−ベンゾイル−３（Ｓ）−アミノ−１，２
（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン

【００２９】

【実施例】実施例によって本発明を具体的に説明する
が、本発明がこれらの実施例のみに限定されるものでは
ない。

【００３０】実施例１Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４−フェニル
酪酸メチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
２０ｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、１０〜２０℃を
保ちｐ−トルエンスルホニルクロリド１３．３ｇを加え
た。次いで、触媒としてジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）０．０３ｇを添加して２０〜２５℃で５時間撹拌
した。反応液を水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチル１５
０ｍｌ（２回）で抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸５０ｍ
ｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで脱水し、濾過後、溶媒を留去し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｐ−
トルエンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸メチルエ
ステルを淡黄色油状物として３２．５ｇ得た。 分析確認 ＴＬＣ ＫＩＥＳＥＬＧＥＬ（商品名）６０Ｆ２５４
（メルク社製） 展開溶媒 シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ
／ｖ） Ｒｆ値 ０．８２

【００３１】実施例２Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４−フェニル
−１−ブタノール 実施例１で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−４−フェニル酪酸メチルエステル３２．４ｇをエ
タノール２５０ｍｌに溶解させ、−５〜０℃に冷却し、
水素化ほう素ナトリウム９．０３ｇを加えた。０℃以下
を保ち塩化カルシウム−エタノール溶液６２．４ｇ（塩
化カルシウム１２．８ｇをエタノール２５０ｍｌに溶
解）を滴下し、次いで、３時間撹拌した。反応液に５％
クエン酸水を加えｐＨ４〜４．５に調整した後、溶媒を
減圧留去した。濃縮物に水２１０ｍｌを加え酢酸エチル
１５０ｍｌ（２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水５
０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過し、溶媒を減圧留去した濃縮残留
物にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて晶析させた。析出
結晶を濾過し、真空乾燥して、粗Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエン
スルホニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノール２
５．５ｇ得た。 分析確認 ＨＰＬＣ 使用カラム；Nucleosil （商品名）１００
５ Ｃ₁₈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ 溶出液 ；0.1 M NH₄PO₄：CH₃CN ＝１：１（ｖ／ｖ） 溶出速度 ；１ml/min 検出 ；UV 254nm カラム温度；３５℃ 保持時間（retention time) 11.3min

【００３２】実施例３Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−
１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン 実施例２で得られた粗Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ｐ−トルエンスルホニル
−４−フェニル−１−ブタノール２５．５ｇをメタノー
ル７５０ｍｌに溶解させ、１０℃で炭酸カリウム１３．
９ｇを加えた。次いで、１０〜２０℃で３時間撹拌し
た。反応液を５％クエン酸水でｐＨ７〜７．５に調整
後、溶媒を減圧留去した。濃縮物に水１５０ｍｌを加
え、酢酸エチル１５０ｍｌ（２回）で抽出した。抽出液
を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、溶媒を減圧留
去して、粗Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−
アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン
１４．４ｇ得た。上記で得られた粗Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−１，２
（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン１４．２ｇに酢
酸エチル３０ｍｌを加え３５〜４５℃で溶解させ、活性
炭０．５ｇを加え脱色、濾過後、濾過液にｎ−ヘキサン
１５０ｍｌを加え晶析させた。析出結晶を濾過し、真空
乾燥して、精製Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニ
ルブタン１３．０ｇ得た。実施例１〜３の通算収率は７
５．１％であった。またＨＰＬＣ分析により、２Ｒ、３
Ｓ−異性体は検出されなかった。 分析確認 ＨＰＬＣ 実施例２と同条件 保持時間（retention time) ７．０min

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）２．６８〜３．０７（ｍ， ５Ｈ） ３．７５ （ｍ， １Ｈ） ４．７０ （ｂｒ，１Ｈ） ５．０４ （ｓ， ２Ｈ） ７．１５〜７．４０（ｍ，１０Ｈ） 融点 １０１〜１０２℃ 比旋光度 〔α〕²⁰ _D ＝＋１１０°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ
₃ ）

【００３４】実施例４Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル酪酸メ
チルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル
２０６ｇを塩化メチレン１，０００ｍｌに溶解後、−１
０℃に冷却し、トリエチルアミン７９ｇを加えた。次い
で、同温度に冷却下、メタンスルホニルクロリド８２．
５ｇをゆっくり滴下した。１５〜０℃で１時間撹拌後、
水５００ｍｌを加え、分液した。有機層を１Ｎ−塩酸、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗
浄後、減圧濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−
４−フェニル酪酸メチルエステルを淡黄色油状物として
２５３ｇ得た。 分析確認 ＨＰＬＣ 使用カラム；Inertsil（商品名）ＯＤＳ ２ ２５０×４．６ｍｍＩＤ 溶出液 ；0.01M NH₄H₂PO₄ (pH 2.5) CH₃CN ＝３５：６５（ｖ／ｖ） その他、実施例２と同条件 保持時間（retention time) ６．０min

【００３５】実施例５Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−１−
ブタノール 実施例４で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−
４−フェニル酪酸メチル２５３ｇをエタノール１，８０
０ｍｌ、テトラヒドロフラン６００ｍｌの混合溶媒に溶
解した。−１０℃に冷却後、水素化ほう素ナトリウム４
５．４ｇを加え、０℃以下を保ちながら塩化カルシウム
６６．６ｇのエタノール３３０ｍｌ溶液を滴下した。滴
下終了後、０〜１０℃で２時間撹拌し、２Ｎ−塩酸を加
えてｐＨ３〜４に調整した後、溶媒を留去した。濃縮物
に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ
ウムを濾過し、減圧濃縮後、ｎ−ヘキサンを加えて晶析
させ、析出結晶を濾過、乾燥して、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−メタンスル
ホニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノール２１６ｇ
を白色結晶として得た。 分析確認 ＨＰＬＣ 実施例４と同条件 保持時間（retention time) ４．３min

【００３６】¹ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）２．７７〜３．１０（ｍ，２Ｈ） ３．０８ （ｓ，３Ｈ） ３．６０〜３．９０（ｍ，２Ｈ） ４．３１ （ｍ，１Ｈ） ４．７６ （ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ） ４．９８ （ｄ ｌｉｋｅ，１Ｈ） ５．０４ （ｓ，２Ｈ） ７．１５〜７．３７（ｍ，１０Ｈ） 融点 １２１〜１２２℃

【００３７】実施例６Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−
１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン 実施例５で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−メタンスルホニルオキシ−
４−フェニル−１−ブタノール１９６．７ｇのメタノー
ル２，５００ｍｌ懸濁液に炭酸カリウム９０ｇを加え、
室温で５時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水でｐ
Ｈ７に調整後 、溶媒を減圧濃縮し、濃縮物に水を加え
て酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム、活性炭を加えて濾過し、溶媒
を濃縮後、ｎ−ヘキサンを加えて晶析した。析出結晶を
濾過、乾燥し、目的のＮ−ベンジルオキシカルボニル−
３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−フェ
ニルブタン１２９ｇを白色結晶として得た。実施例４〜
６の通算収率は７２．３％であった。 分析確認 ＨＰＬＣ 実施例４と同条件、但し溶出液比率 １：
１（ｖ／ｖ） 保持時間（retention time) １３．２min

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲデータ、融点および比旋光度
は、実施例３に記載のデータと完全に一致した。またＨ
ＰＬＣ分析より、２Ｒ，３Ｓ−異性体は検出されなかっ
た。

【００３９】実施例７Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−１．２
（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエス
テル３０．９ｇを実施例１〜３に記載の方法と同様に処
理して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）
−１．２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン２２．
３ｇ（収率８４．７％）を白色結晶として得た。またＨ
ＰＬＣ分析により、２Ｒ、３Ｓ−異性体は検出されなか
った。 分析確認 ＨＰＬＣ 実施例２と同条件 保持時間（retention time）１６．７min

【００４０】¹ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）１．４０ （ｓ，９Ｈ） ２．７８〜２．９７（ｔｏｔａｌ，５Ｈ） ３．７０ （ｂｒｓ，１Ｈ） ４．４５ （ｂｒｓ，１Ｈ） ７，２０〜７．３９（ｍ，５Ｈ） 融点 １２３〜１２４℃

【００４１】実施例８Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ
−１，２（Ｓ）−エポキシ−４−シクロヘキシルブタン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸メチ
ル１５．８ｇを実施例４〜６記載の方法と同様に処理し
て、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｓ）−ア
ミノ−１，２（Ｒ）−エポキシ−４−シクロヘキシルブ
タン１２．５ｇ（収率９２．９％）を白色ろう状物質と
して得た。

【００４２】¹ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）０．８〜１．９（ｍ，２２Ｈ）ｉｎｃｌｕ
ｄｉｎｇ１．４４（ｓ，９Ｈ） ２．７５ （ｍ，２Ｈ） ２．８４ （ｍ，１Ｈ） ３．５５ （ｂｒ，１Ｈ） ４．３７ （ｍ，１Ｈ）

【００４３】

【発明の効果】本発明によれば、スレオ３−アミノ−２
−ヒドロキシ−酪酸誘導体を原料に使い、所望する立体
配置のエリスロ３−アミノ−１，２−エポキシ体を選択
的に収率良く、しかも効率的に得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 301/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中のＲ１は炭素数３〜１２の炭化水素残基Ｒ２はア
   ミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ３は炭素数１〜１
   ２の炭化水素残基、Ｒ４はエステル残基、＊３の立体配
   置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＲ配置、＊３の配置
   がＲの時、＊２の配置はＳ配置を示す。）で表わされる
   光学活性スレオ−３−アミノ−２−置換酪酸エステル誘
   導体を還元し、次いで得られる式（２） 【化２】 （式中のＲ１、Ｒ２、＊２、＊３は前記と同じ意味を示
   す。）で表わされる光学活性スレオ−３−アミノ−２−
   置換−１−ブタノール誘導体を塩基の存在下でエポキシ
   化することを特徴とする式（３） 【化３】 （式中のＲ１、Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）＊３の
   立体配置がＳ配置の時、＊２の立体配置はＳ配置、＊３
   の配置がＲの時、＊２の配置はＲ配置を示す。）で表さ
   れる光学活性エリスロ−３−アミノ−１，２−エポキシ
   体の製造法。
2. 【請求項２】Ｒ１が炭素数３ないし８の炭化水素残基で
   ある請求項１の方法
3. 【請求項３】Ｒ１が炭素数６の炭化水素残基である請求
   項１の方法
4. 【請求項４】Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニル基で
   ある請求項１の方法
5. 【請求項５】Ｒ２がアシル基又はウレタン形成保護基で
   保護されたアミノ基である請求項１〜４のいずれかの方
   法
6. 【請求項６】Ｒ２が置換又は非置換低級アルカノイル
   基、低級アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基
   である請求項５の方法
7. 【請求項７】Ｒ１がシクロヘキシル基又はフェニル基
   で、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジ
   ルオキシカルボニル基である請求項１の方法
8. 【請求項８】Ｒ３が低級アルキル基又は低級アルキル置
   換フェニル基である請求項１〜７のいずれかの方法
9. 【請求項９】式（１）の化合物還元剤が還元性ほう素族
   元素化合物である請求項１〜８のいずれかの方法
10. 【請求項１０】式（１）の化合物の還元剤が水素化ほう
    素化合物である請求項１〜９のいずれかの方法
11. 【請求項１１】式（２）の化合物のエポキシ化をアルカ
    リ金属炭酸塩の存在下で行う請求項１〜１０のいずれか
    の方法
12. 【請求項１２】 式（４） 【化４】 （式中のＲ１は、炭素数３〜１２の炭化水素残基、Ｒ２
    １はアミノ基又は低級アルカノイル基、低級アルコキシ
    カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリ−
    ルスルホニル基若しくはアラルキル基で保護されたアミ
    ノ基（但しフタルイミノ基は除く）、Ｒ３は炭素数１〜
    １２の炭化水素残基、＊３の立体配置がＳ配置の時、＊
    ２の立体配置はＲ配置、＊３の配置がＲの時、＊２の配
    置はＳ配置を示す。）で表わされる光学活性スレオ−３
    −アミノ−２−置換−１−ブタノ−ル誘導体。
13. 【請求項１３】式（４）において、Ｒ１がフェニル基で
    ある請求項１２の光学活性スレオ−３−アミノ−４−フ
    ェニル−２−置換−１−ブタノール誘導体
14. 【請求項１４】式（４）において、Ｒ１がフェニル基又
    はシクロヘキシル基、Ｒ２１が低級アルカノイル基又は
    低級アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基、Ｒ
    ３が低級アルキル基又は低級アルキル置換フェニル基で
    ある請求項１２の光学活性スレオ−３−アミノ−４−フ
    ェニル−２−置換−１−ブタノール誘導体
15. 【請求項１５】式（４）において、Ｒ１がフェニル基又
    はシクロヘキシル基、Ｒ２１がｔｅｒｔ−ブトキシカル
    ボニル基又はベンジルオキシカルボニル基で保護された
    アミノ基である請求項１２の光学活性スレオ−３−アミ
    ノ−４−フェニル−２−置換−１−ブタノール誘導体