KR100192855B1 - 부분입체 이성체적으로 순수한 반합성 n-글리시딜안트라사이클린의 입체선택적 제조방법 - Google Patents

부분입체 이성체적으로 순수한 반합성 n-글리시딜안트라사이클린의 입체선택적 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 경우에 따라 무기산 또는 유기산 중에서 염의 형태인, 세포증식 억제활성이 있는 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린, 및 R3가 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식(Ⅴ)
(여기서, R6및 R7은 하기 정의한 바와 같다)의 구조이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅴ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린 유도체를 (R)- 또는 (S)-글리시딜 설포네이트와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2는 수소, 하이드록실 그룹 또는 알킬옥시 그룹(C1-C4)이며, R3은 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이고,
R4는 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5는 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(II)의 구조이고, R6은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노-또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노-또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8은 일반식(III) 또는 (IV)의 구조이다.

Description

부분입체 이성체적으로 순수한 반합성 N-글리시딜안트라사이클린의 입체선택적 제조방법
본 발명은 세포 증식 억제활성을 갖는 일반식(Ⅰ)의 N-(R)-글리시딜안트라사이클린 및 N-(S)-글리시딜안트라사이클린, 및 세포 증식 억제활성이 있어 암의 치료에 적합한 부분입체 이성체적으로 순수한 N-글리시딜안트라사이클린 유도체, 특히 7-O-(3-N-메틸-3-N-(R)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논 및 7-O-(3-N-메틸-3-N-(S)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2는 수소, 하이드록실 그룹 또는 알킬옥시 그룹(C1-C4)이며, R3은 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이고,
R4는 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5는 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조인데, 단 R3또는 R5중의 하나 또는 모두가 일반식(Ⅱ)의 구조이어야 하며, R6은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8은 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조이다.
7-O-(3-N-메틸-3-N-(R/S)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논의 제조방법 및 그의 세포 증식 억제활성은 DE 3,819,092 Al에 비입체특이적 합성으로 기술되어 있다. 이 방법은 안트라사이클린에 다우노스아민의 N-메틸아미노 그룹상에 라세믹 에피브로모하이드린을 첨가하면서 개시한다. 이 반응은 단지 다동화 크로마토그래피 법을 이용해서 대량의 손실과 함께 분리가능한 부분입체 이성체의 혼합물로서 발명에 따른 화합물을 생성시킨다. 이로부터 당해 화합물의 매우 큰 불안정성 때문에 R/S 부분입체 이성체의 혼합물의 크로마토그래피로는 필요한 순소로 순수한 부분입체 이성체를 제공할 수 없고 대부분의 물질이 분리하는 동안에 실리카 겔 지지체에 비가역적으로 부착되어 있기 때문에 필요한 양을 제공할 수는 없다는 문제가 발생한다.
문헌[참조:US 4,408,063, J. Org. Chem. 43, 4876-4878(1978) 및 J. Org. Chem. 47, 3581-3585(1982)]은 R- 및 S-에피브로모하이드린의 제조를 기술하고 있는데, 이는 재생산에서 불충분한 광학적 순도의 R- 및 S-에피브로모하이드린의 단지 부족한 수득량만을 제공하는 다동화 합성이다.
매우 놀랍게도, 본 발명에 이르러 에피브로모하이드린 합성으로부터의 중간체, 즉 3-브로모-1-토실옥시-2-(R)-프로판올[J. Org. Chem. 47, 3581-3585(1982)]을 7-O-(3-N-메틸-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논(DE 3,641,833 Al)과 직접 반응시켜 7-O-(3-N-메틸-3-N-(S)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논을 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 놀랍게도, 본 발명에 이르러 알킬 알콜로부터 샤플리스(Sharpless) 에폭시화 반응시키고, 이어서 토실화시킴[참조:J. Org. Chem. 51, 3710-3712(1986)]으로써 쉽게 그리고 거울상으로 매우 순수하게 제조될 수 있는 (R)-글리시딜 토실레이트 및 (S)-글리시딜 토실레이트를 7-O-(3-N-메틸-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논과 유사하게 반응시켜 7-O-(3-N-메틸-3-N-(S)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논을 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 대량의 물질을 실리카 겔에 비가역적으로 결합시키지 않으면서, 산성 완충 수용액으로 전처리하고 비활성화된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 반응 생성물을 정제할 수 있게 되었다.
선행기술로부터 출발해서, 본 발명은 우수한 수율 및 96% 초과의 순도로 입첵선택적 합성으로 N-(R)-글리시딜안트라사이클린 및 N-(S)-글리시딜안트라사이클린을 제공하고 공지된 방법에 비해서 단순화된 신규 방법을 개발하는 목적에 기초를 두고 있다.
이러한 목적은 본 발명에 따라서, R3이 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식
(여기서, R6및 R7은 하기 정의한 바와 같다)의 구조이고, R5가 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅴ)의 구조인데, 단 R3또는 R5중의 하나 또는 모두가 일반식(Ⅴ)의 구조이어야 하는 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린 유도체를 (R)- 또는 (S)-글리시딜 설포네이트, 예를 들면, (R)- 또는 (S)-글리시딜 토실레이트, (R)- 또는 (S)-글리시딜 메실레이트, (R)- 또는 (S)-글리시딜 브로실레이트 또는 (R)- 또는 (S)-글리시딜 트리플루오로메탄 설포네이트와 반응시키고, 생성물을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 N-(R)-글리시딜안트라사이클린 또는 N-(S)-글리시딜안트라사이클린을 제조하는 방법에 의해 달성된다.
상기식에서, R1은 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2는 수소, 하이드록실 그룹 또는 알킬옥시 그룹(C1-C4)이며, R3은 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이고,
R4는 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5는 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조인데, 단 R3또는 R5중 하나 또는 모두가 일반식(Ⅱ)의 구조이어야 하고, R6은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8은 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조이다.
이러한 목적을 위해 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 유기 용매나 용매 혼합물 중에서 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 1 내지 48시간 동안 교반하고 반응용액을 후처리할 수 있다. 조 생성물을 농축 또는 추출시키고, 경우에 따라 중화시킨 후, 분리하고, 경우에 따라, 바람직하게는, 완충 수용액과 함께, 비활성화된 실리카 겔상에서 크로마토그래피 분리해서 이를 정제함으로써 후처리하여 96% 이상의 순도로 일반식(Ⅰ)의 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 바람직하게 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 하이드록실 그룹이고, R2는 하이드록실 그룹 또는 메틸옥시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고,
R4가 CH2CH3, COCH3또는 COCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이고, R6이 수소 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이며, R7이 수소 또는 메틸이고, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 화합물이다.
본 발명은 또한 치환기의 정의가 다음과 같은 하기 일반식(Ⅰ)에 상응하는 N-글리시딜안트라사이클린 유도체 및 무기산 또는 유기산과의 이의 염에 관한 것이다:
R1은 수소 또는 하이드록실 그룹이며, R2는 수소, 하이드록실 그룹 또는 알킬옥시 그룹(C1-C4)이고, R3은 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4는 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이고, R5는 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조인데, 단 R3또는 R5중의 하나 또는 모두가 일반식(Ⅱ)의 구조이어야 하고, R6은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8은 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조이다.
하기의 경우가 바람직하다:
R1이 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이고, 단 R6이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체;
R1이 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이고, R6이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체;
R1이 수소이며, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이고, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이고, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이며, R6이 수소, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체;
R1이 수소이며, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이고, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이고, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이며, R6이 수소, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4) 또는 알릴 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체;
R1이 수소이며, R2가 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이고, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4가 CH2CH3, COCH3, 또는 COCH2OH이고, R5가 수소 또는 하이드록실 그룹이며, R6이 수소이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4) 또는 알릴 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체;
R1이 수소이며, R2가 하이드록실 그룹이고, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4가 CH2CH3이고, R5가 하이드록실 그룹이며, R6이 수소이고, R7이 메틸 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체; 및
R1이 수소이며, R2가 하이드록실 그룹이고, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4가 CH2CH3이고, R5가 하이드록실 그룹이며, R6이 수소이고, R7이 메틸 그룹이고, R8이 일반식(Ⅲ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 N-글리시딜안트라사이클린 유도체.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
7-O-(3-N-메틸-3-N-(R)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논
(R)-글리시딜 토실레이트(2.7g,11.83mmol) 및 탄산칼륨(3.2g,23.9mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 7-O-(3-N-메틸-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논(1.25ml,2.36mmol) 용액에 계속해서 가하고 현탁액을 85℃에서 2시간 30분 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 물(300ml)에 붓고, 농축 아세트산으로 중화시키고 클로로포름(5×50ml)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 다시 물(100ml)로 세척하고 낮은 온도에서 고진공하에 농축시킨다. 당해 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, 0.040-0.063mm, 머크(Merck) 제9385호; 수성 트리에틸아민/인산염 완충액 pH 3과 함께 교반한 다음, 흡입건조시켜 비활성화시킴)(이동상:디클로로메탄/이소프로판올/아세토니트릴 80/12/8)로 예비정제한다. 최종 정제는 중압 크로마토그래피(실리카 겔 마커레이 앤드 나겔 뉴클레오실(Macherey Nagel Nucleosil) 100-1525; 수성/트리에틸아민/인산염 완충액 pH 3과 함께 교반한 다음, 흡입건조시켜 비활성화시킴)(이동상:디클로로메탄/이소프로판올/아세토니트릴 80/12/8)로 수행한다.
수율:150mg(11%); 순도98%
물리적 데이타:Rf:0.30(이동상:디클로로메탄/이소프로판올/아세토니트릴 80/12/8)
융점:120℃(분해)
글리시딜 라디칼에서의 배위는 다음과 같이 측정한다:
가장 많이 치환된 C-O결합에서 분해가 일어나게 하기 위해서 문헌[참조:Parker et al., Chem. Rev. 59, 737(1959)]에 기술된 바와 같이 산성 수용액 매질에서 실시예 1의 화합물의 에폭사이드를 개환시키고 전이상태 3을 경유해서 디올 5를 수득한다. 실시예 1의 화합물 제조를 위해서 염기성 반응 조건하에, 문헌[참조:Paker et al., Chem, Rev. 59, 737(1959)]에 기술된 바와 같이, 가장 적게 치환된 C-O결합을 분해해서 염기성 에폭사이드를 개환시켜 생성된 소량의 부산물 4를 수득할 수 있다. 이 환형 카보네이트를 나트륨 메탄올레이트로 처리해서 디올 6으로 전환시킨다. 디올 5 및 6을 특허 DE 3,641,833 Al에 기술된 바와 다른 방법으로 광학적으로 순수한 글리세르알데하이드로부터 제조하고 HPLC 분석을 이용해서 에폭사이드 개환으로부터 수득된 생성물과 비교한다. 실시예 1에서의 생성물이 글리시딜 라디칼에서 R 배위임을 디올 5 및 6의 형성으로부터 결론지을 수 있다.
[실시예 2]
7-O-(3-N-메틸-3-N-(S)-글리시딜-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논
7-O-(3-N-메틸-α-L-다우노스아미닐)-β-로도마이시논을 (S)-글리시딜 토실레이트와 반응시키고, 후처리한 다음, 실시예 1에 따라서 정제한다.
물리적 데이타:
Rf:0.35(이동상:디클로로메탄/이소프로판올/아세토니트릴 80/12/8)
융점:212 내지 215℃

Claims (16)

  1. R3이 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식
    (여기서, R6및 R7은 하기 정의한 바와 같다)의 구조이고, R5가 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅴ)의 구조인데, 단 R3또는 R5중의 하나 또는 모두가 일반식(Ⅴ)의 구조이어야 하는 일반식(Ⅰ)의 안트라사이클린 유도체를 (R)- 또는 (S)-글리시딜 설포네이트와 반응시킨 다음, 생성물을 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 N-(R)-글리시딜안트라사이클린 및 N-(S)-글리시딜안트라사이클린을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2는 수소, 하이드록실 그룹 또는 알킬옥시 그룹(C1-C4)이며, R3은 수소, 하이드록실 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이고,
    R4는 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5는 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조인데, 단 R3또는 R5중의 하나 또는 모두가 일반식(Ⅱ)의 구조이어야 하고, R6은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7은 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8은 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조이다.
  2. 제1항에 있어서, (R)- 또는 (S)-글리시딜 토실레이트, (R)- 또는 (S)-글리시딜 메실레이트, (R)- 또는 (S)-글리시딜 브로실레이트 또는 (R)- 또는 (S)-글리시딜 트리플루오로메탄 설포네이트를 글리시딜 설포네이트로서 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응을 위해서, 글리시딜 설포네이트를 1 내지 48시간 동안 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기의 존재하에 교반시키고, 반응 용액을 후처리하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응 용액을 물과 혼합하고, 경우에 따라 유기 카복실산으로 중화하고, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄을 포함하는 할로겐-함유 용매로 추출한 다음, 용액을 저온에서 고진공 상태에서 농축시켜 후처리하고, 크로마토그래피 분리하여 생성물을 수득하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 수성 완충액으로 처리하여 비활성화시킴으로써 전처리된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 분리하여 정제하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 예비 크로마토그래피 분리를, 수성 트리에틸아민/인산염 완충액 pH 3과 함께 교반한 다음, 흡입건조시켜 비활성화시킴으로써 전처리된 실리카 겔 상에서 수행한 후, 수성 트리에틸아민/인산염 완충액 pH 3과 함께 교반한 다음, 흡입건조시켜 비활성화시킴으로써 동일하게 전처리된 실리카 겔 상에서 중압 크로마토그래피하여 최종 분리하는 방식으로 정제하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응 용액을 물과 혼합하고, 경우에 따라, 유기 카복실산으로 중화하고 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄을 포함하는 할로겐-함유 용매로 추출한 다음, 용액을 저온에서 고진공 상태에서 농축하고, 예비 크로마토그래피 분리를, 수성 트리에틸아민/인산염 완충액 pH 3과 함께 교반시킨 다음, 흡입건조시켜 비활성화시킴으로써 전처리된 실리카 겔 상에서 수행한 후, 수성 트리에틸아민/인산염 완충액 pH 3과 함께 교반한 다음, 흡입건조시켜 비활성화시킴으로써 동일하게 전처리된 실리카 겔 상에서 톨루엔, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄을 함유할 수 있는 이동상 혼합물을 사용하여 중압 크로마토그래피로 1회 이상 최종 분리하는 방식으로 후처리하고 정제하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹, 메톡시카보닐 그룹 또는 일반식(Ⅱ)의 구조이며, R6이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이고, R6이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이고, R6이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이고, R6이 수소, 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4), 알릴 그룹, 벤질 그룹, 또는 모노- 또는 디-메틸옥시-치환된 벤질 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3, COCH2OH, CHOHCH3또는 CHOHCH2OH이며, R5가 수소, 하이드록실 그룹 또는 메톡시카보닐 그룹이고, R6이 수소 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4) 또는 알릴 그룹이며, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3또는 COCH2OH이며, R5가 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R6이 수소이며, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4) 또는 알릴 그룹이고, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 하이드록실 그룹 또는 메톡시 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3, COCH3또는 COCH2OH이며, R5가 수소 또는 하이드록실 그룹이고, R6이 수소이며, R7이 수소, 알킬 그룹(C1-C4) 또는 알릴 그룹이고, R8이 일반식(Ⅲ) 또는 (IV)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 하이드록실 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3이며, R5가 하이드록실 그룹이고, R6이 수소이며, R7이 메틸 그룹이고, R8이 일반식(Ⅲ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 하이드록실 그룹이며, R3이 일반식(Ⅱ)의 구조이고, R4가 CH2CH3이며, R5가 하이드록실 그룹이고, R6이 수소이며, R7이 메틸 그룹이고, R8이 일반식(Ⅲ)의 구조인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
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