JPH04330036A - 半合成のジアステレオマー的に純粋なｎ−グリシジルアントラサイクリンの立体選択的な製造方法 - Google Patents
半合成のジアステレオマー的に純粋なｎ−グリシジルアントラサイクリンの立体選択的な製造方法Info
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- JPH04330036A JPH04330036A JP3324048A JP32404891A JPH04330036A JP H04330036 A JPH04330036 A JP H04330036A JP 3324048 A JP3324048 A JP 3324048A JP 32404891 A JP32404891 A JP 32404891A JP H04330036 A JPH04330036 A JP H04330036A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は、細胞増殖抑制活性を有する式Ｉ
【化８】
のＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラサイクリンおよびＮ
−（Ｓ）−グリシジルアントラサイクリンおよびジアス
テレオマー的に純粋なＮ−グリシジルアントラサイクリ
ン誘導体、特に７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（
Ｒ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロ
ードマイシノンおよび７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−
Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−
β−ロードマイシノンの立体選択的な製法に関するもの
であって、これらの化合物は、その細胞増殖抑制活性の
ために、癌の治療に適している。
−（Ｓ）−グリシジルアントラサイクリンおよびジアス
テレオマー的に純粋なＮ−グリシジルアントラサイクリ
ン誘導体、特に７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（
Ｒ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロ
ードマイシノンおよび７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−
Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−
β−ロードマイシノンの立体選択的な製法に関するもの
であって、これらの化合物は、その細胞増殖抑制活性の
ために、癌の治療に適している。
【０００２】上記式において、Ｒ１は、水素またはヒド
ロキシル基であり、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基また
はアルキルオキシ基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、Ｒ３は、水
素、ヒドロキシル基または式ＩＩ
ロキシル基であり、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル基また
はアルキルオキシ基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、Ｒ３は、水
素、ヒドロキシル基または式ＩＩ
【化９】
の構造の基であり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３
、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ
２ＯＨであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、メトキ
シカルボニル基または式ＩＩの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方またはこれらの両方は式ＩＩ
の構造の基であらねばならない）、Ｒ６は、水素、アル
キル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモ
ノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラ
ヒドロピラニル基であり、Ｒ７は、水素、アルキル基（
Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もし
くはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ
８は式ＩＩＩまたはＩＶ
、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ
２ＯＨであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、メトキ
シカルボニル基または式ＩＩの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方またはこれらの両方は式ＩＩ
の構造の基であらねばならない）、Ｒ６は、水素、アル
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ノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラ
ヒドロピラニル基であり、Ｒ７は、水素、アルキル基（
Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もし
くはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ
８は式ＩＩＩまたはＩＶ
【化１０】
の構造の基である。
【０００３】７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｒ
／Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−
ロードマイシノンの製造およびその細胞毒活性は、立体
非特異的合成法として特許出願ＤＥ ３，８１９，０９
２Ａ１に記載されている。この方法は、ラセミエピブロ
モヒドリンから出発し、これをアントラサイクリン上の
ダウノサミンのＮ−メチルアミノ基上に付加させる。こ
の方法は、ジアステレオマーの混合物として本発明によ
る化合物を与え、このジアステレオマーの混合物は、多
数の錯雑なクロマトグラフィーを使用して多量の損失を
もって分離することができるにすぎない。このことから
、化合物の大なる不安定性のために、Ｒ／Ｓジアステレ
オマーの混合物のクロマトグラフィー処理は、必要な純
度の純粋なジアステレオマーを与えることができないこ
とおよび分離中に大なる物質の量がシリカゲル支持体に
非可逆的に結合するために、必要な量を与えることがで
きないという事実が明らかである。
／Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−
ロードマイシノンの製造およびその細胞毒活性は、立体
非特異的合成法として特許出願ＤＥ ３，８１９，０９
２Ａ１に記載されている。この方法は、ラセミエピブロ
モヒドリンから出発し、これをアントラサイクリン上の
ダウノサミンのＮ−メチルアミノ基上に付加させる。こ
の方法は、ジアステレオマーの混合物として本発明によ
る化合物を与え、このジアステレオマーの混合物は、多
数の錯雑なクロマトグラフィーを使用して多量の損失を
もって分離することができるにすぎない。このことから
、化合物の大なる不安定性のために、Ｒ／Ｓジアステレ
オマーの混合物のクロマトグラフィー処理は、必要な純
度の純粋なジアステレオマーを与えることができないこ
とおよび分離中に大なる物質の量がシリカゲル支持体に
非可逆的に結合するために、必要な量を与えることがで
きないという事実が明らかである。
【０００４】ＵＳ ４，４０８，０６３、Ｊ． Ｏｒｇ
． Ｃｈｅｍ． ４３、４８７６〜４８７８（１９７８
）およびＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７、３５８１
〜３５８５（１９８２）は、Ｒ−およびＳ−エピブロモ
ヒドリンの製造を開示している。 これらの方法は、多工程の錯雑な合成法であって、この
方法は、再生産において、不十分な光学的純度のＲ−お
よびＳ−エピブロモヒドリンの不十分な収量を与えるに
すぎない。
． Ｃｈｅｍ． ４３、４８７６〜４８７８（１９７８
）およびＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４７、３５８１
〜３５８５（１９８２）は、Ｒ−およびＳ−エピブロモ
ヒドリンの製造を開示している。 これらの方法は、多工程の錯雑な合成法であって、この
方法は、再生産において、不十分な光学的純度のＲ−お
よびＳ−エピブロモヒドリンの不十分な収量を与えるに
すぎない。
【０００５】完全に驚くべきことには、エピブロモヒド
リン合成からの中間体、すなわち３−ブロモ−１−トシ
ルオキシ−２−（Ｒ）−プロパノール〔Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ． ４７、３５８１〜３５８５（１９８２）
〕と７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニ
ル）−β−ロードマイシノン（ＤＥ３，６４１，８３３
Ａ１）との反応によって、直接、７−Ｏ−（３−Ｎ−
メチル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノ
サミニル）−β−ロードマイシノンが得られるというこ
とが見出された。
リン合成からの中間体、すなわち３−ブロモ−１−トシ
ルオキシ−２−（Ｒ）−プロパノール〔Ｊ． Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ． ４７、３５８１〜３５８５（１９８２）
〕と７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミニ
ル）−β−ロードマイシノン（ＤＥ３，６４１，８３３
Ａ１）との反応によって、直接、７−Ｏ−（３−Ｎ−
メチル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ−ダウノ
サミニル）−β−ロードマイシノンが得られるというこ
とが見出された。
【０００６】さらに、驚くべきことには、アリルアルコ
ールからシャープレスエポキシ化および次のトシル化に
より容易に且つ非常にエナンチオマー的に純粋に製造す
ることのできる（Ｒ）−グリシジルトシレートおよび（
Ｓ）−グリシジルトシレート〔Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ． ５１、３７１０〜３７１２（１９８６）〕は、同
様に、７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミ
ニル）−β−ロードマイシノンと反応させて７−Ｏ−（
３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ
−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノンを得ること
ができるということが見出された。
ールからシャープレスエポキシ化および次のトシル化に
より容易に且つ非常にエナンチオマー的に純粋に製造す
ることのできる（Ｒ）−グリシジルトシレートおよび（
Ｓ）−グリシジルトシレート〔Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ． ５１、３７１０〜３７１２（１９８６）〕は、同
様に、７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダウノサミ
ニル）−β−ロードマイシノンと反応させて７−Ｏ−（
３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジル−α−Ｌ
−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノンを得ること
ができるということが見出された。
【０００７】驚くべきことには、大なる物質の量がシリ
カゲルに非可逆的に結合することなしに、酸性の水性緩
衝液で予備処理しそして不活性化したシリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理によって反応生成物を精製するこ
とができる。
カゲルに非可逆的に結合することなしに、酸性の水性緩
衝液で予備処理しそして不活性化したシリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理によって反応生成物を精製するこ
とができる。
【０００８】本発明の目的は、この従来の技術から出発
して、良好な収量で且つ９６％以上の純度で立体選択的
合成法でＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラサイクリンお
よびＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイクリンを与え
ることができそして既知の方法に比較して簡単である新
規な方法を開発せんとするものである。
して、良好な収量で且つ９６％以上の純度で立体選択的
合成法でＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラサイクリンお
よびＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイクリンを与え
ることができそして既知の方法に比較して簡単である新
規な方法を開発せんとするものである。
【０００９】この目的は式Ｉ
【化１１】
〔式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ
２は、水素、ヒドロキシル基またはアルキルオキシ基（
Ｃ１〜Ｃ４）であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基ま
たは式ＩＩ
２は、水素、ヒドロキシル基またはアルキルオキシ基（
Ｃ１〜Ｃ４）であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基ま
たは式ＩＩ
【００１０】
【化１２】
の構造の基であり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３
、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ
２ＯＨであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、メトキ
シカルボニル基または式ＩＩの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方またはこれら両方は式ＩＩの
構造の基であらねばならない）、Ｒ６は、水素、アルキ
ル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ
−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒ
ドロピラニル基であり、Ｒ７は、水素、アルキル基（Ｃ
ｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしく
はジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８
は、式ＩＩＩまたはＩＶ
、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ
２ＯＨであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、メトキ
シカルボニル基または式ＩＩの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方またはこれら両方は式ＩＩの
構造の基であらねばならない）、Ｒ６は、水素、アルキ
ル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ
−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒ
ドロピラニル基であり、Ｒ７は、水素、アルキル基（Ｃ
ｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしく
はジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８
は、式ＩＩＩまたはＩＶ
【００１１】
【化１３】
の構造の基である〕のＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラ
サイクリンまたはＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイ
クリンの製法によって本発明により達成され、そしてこ
の目的は、構造Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記
定義の通りであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシル基または
式Ｖ
サイクリンまたはＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイ
クリンの製法によって本発明により達成され、そしてこ
の目的は、構造Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記
定義の通りであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシル基または
式Ｖ
【００１２】
【化１４】
の構造の基であり、Ｒ５は水素、ヒドロキシル基、メト
キシカルボニル基または式Ｖの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方またはこれらの両方は式Ｖの
構造の基であらねばならない）、そしてＲ６およびＲ７
は上記定義の通りである〕のアントラサイクリン誘導体
を（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルスルホネート、例
えば（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルトシレート、（
Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルメシレート、（Ｒ）−
または（Ｓ）−グリシジルブロシレートまたは（Ｒ）−
または（Ｓ）−グリシジルトリフルオロメタンスルホネ
ートと反応させそして次に生成物を単離することからな
る。
キシカルボニル基または式Ｖの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方またはこれらの両方は式Ｖの
構造の基であらねばならない）、そしてＲ６およびＲ７
は上記定義の通りである〕のアントラサイクリン誘導体
を（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルスルホネート、例
えば（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルトシレート、（
Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルメシレート、（Ｒ）−
または（Ｓ）−グリシジルブロシレートまたは（Ｒ）−
または（Ｓ）−グリシジルトリフルオロメタンスルホネ
ートと反応させそして次に生成物を単離することからな
る。
【００１３】この目的のために、反応混合物を塩基、例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの
存在下そして適当な有機溶剤または溶剤の混合物、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
中で、２０℃〜溶剤の還流温度で１〜４８時間撹拌しそ
して次に反応溶液を処理することができる。必要に応じ
中和後濃縮または抽出により溶液から粗製生成物を単離
し、そして必要に応じ好ましくは緩衝剤水溶液で不活性
化したシリカゲル上のクロマトグラフィーによりそれを
精製することによって処理して９６％より大なる純度で
式Ｉの生成物を得ることができる。
えば炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの
存在下そして適当な有機溶剤または溶剤の混合物、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
中で、２０℃〜溶剤の還流温度で１〜４８時間撹拌しそ
して次に反応溶液を処理することができる。必要に応じ
中和後濃縮または抽出により溶液から粗製生成物を単離
し、そして必要に応じ好ましくは緩衝剤水溶液で不活性
化したシリカゲル上のクロマトグラフィーによりそれを
精製することによって処理して９６％より大なる純度で
式Ｉの生成物を得ることができる。
【００１４】好ましくは、本発明による方法によって製
造される式Ｉの化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシル基であ
り、Ｒ２が、ヒドロキシル基またはメチルオキシ基であ
り、Ｒ３が、式ＩＩ
造される式Ｉの化合物は、Ｒ１が、ヒドロキシル基であ
り、Ｒ２が、ヒドロキシル基またはメチルオキシ基であ
り、Ｒ３が、式ＩＩ
【００１５】
【化１５】
の構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３
、ＣＯＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル
基またはメトキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素ま
たはテトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素また
はメチルであり、Ｒ８が、式ＩＩＩまたはＩＶ
、ＣＯＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル
基またはメトキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素ま
たはテトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素また
はメチルであり、Ｒ８が、式ＩＩＩまたはＩＶ
【００１
６】
６】
【化１６】
の構造の基である化合物である。
【００１７】本発明は、またＲ１が、水素またはヒドロ
キシル基であり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基または
アルキルオキシ基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、Ｒ３が、水素
、ヒドロキシル基または式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４
が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨ
ＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、
水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基または式
ＩＩの構造の基であり（Ｒ３もしくはＲ５のどちらか一
方またはこれらの両方は式ＩＩの構造の基であらねばな
らない）、Ｒ６が、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、
アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチル
オキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル基であり
、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基
、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置
換ベンジル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩ
Ｖの構造の基である式Ｉに相当するＮ−グリシジルアン
トラサイクリン誘導体および無機または有機酸とのその
塩に関するものである。
キシル基であり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基または
アルキルオキシ基（Ｃ１〜Ｃ４）であり、Ｒ３が、水素
、ヒドロキシル基または式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４
が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨ
ＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、
水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基または式
ＩＩの構造の基であり（Ｒ３もしくはＲ５のどちらか一
方またはこれらの両方は式ＩＩの構造の基であらねばな
らない）、Ｒ６が、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、
アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチル
オキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル基であり
、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基
、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置
換ベンジル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩ
Ｖの構造の基である式Ｉに相当するＮ−グリシジルアン
トラサイクリン誘導体および無機または有機酸とのその
塩に関するものである。
【００１８】次の化合物が好ましい。Ｒ１が、水素また
はヒドロキシル基であり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル
基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基
であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ
２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであ
り、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニ
ル基または式ＩＩの構造の基であり、Ｒ６が、水素、ア
ルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基または
モノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テト
ラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基
（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−ま
たはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ
８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式ＩのＮ−
グリシジルアントラサイクリン誘導体。
はヒドロキシル基であり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル
基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基
であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ
２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであ
り、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メトキシカルボニ
ル基または式ＩＩの構造の基であり、Ｒ６が、水素、ア
ルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基または
モノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テト
ラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基
（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−ま
たはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ
８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式ＩのＮ−
グリシジルアントラサイクリン誘導体。
【００１９】Ｒ１が、水素またはヒドロキシル基であり
、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ基であ
り、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２
ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３
またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒド
ロキシル基、メトキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水
素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基
またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基
、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アル
キル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモ
ノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、
そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式
ＩのＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体。
、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ基であ
り、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２
ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３
またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒド
ロキシル基、メトキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水
素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基
またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基
、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アル
キル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモ
ノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、
そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式
ＩのＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体。
【００２０】Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素、ヒド
ロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの
構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、
ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２
ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メトキシ
カルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒドロピラ
ニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４
）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メ
チルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が、式Ｉ
ＩＩまたはＩＶの構造の基である式ＩのＮ−グリシジル
アントラサイクリン誘導体。
ロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの
構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、
ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２
ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メトキシ
カルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒドロピラ
ニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４
）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メ
チルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が、式Ｉ
ＩＩまたはＩＶの構造の基である式ＩのＮ−グリシジル
アントラサイクリン誘導体。
【００２１】Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素、ヒド
ロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの
構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、
ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２
ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メトキシ
カルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒドロピラ
ニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４
）、アリル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩ
Ｖの構造の基である式ＩのＮ−グリシジルアントラサイ
クリン誘導体。
ロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの
構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、
ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２
ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メトキシ
カルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒドロピラ
ニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４
）、アリル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩ
Ｖの構造の基である式ＩのＮ−グリシジルアントラサイ
クリン誘導体。
【００２２】Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシ
ル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の
基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３またはＣ
ＯＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基で
あり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、水素、アルキル基
（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基であり、そしてＲ８が、式Ｉ
ＩＩまたはＩＶの構造の基である式ＩのＮ−グリシジル
アントラサイクリン誘導体。
ル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の
基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３またはＣ
ＯＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基で
あり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、水素、アルキル基
（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基であり、そしてＲ８が、式Ｉ
ＩＩまたはＩＶの構造の基である式ＩのＮ−グリシジル
アントラサイクリン誘導体。
【００２３】Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシ
ル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が
、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基であり
、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり、そし
てＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式Ｉの
Ｎ−グリシジルアントラサイクリン誘導体。
ル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が
、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基であり
、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり、そし
てＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式Ｉの
Ｎ−グリシジルアントラサイクリン誘導体。
【００２４】Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロキシ
ル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が
、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基であり
、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり、そし
てＲ８が、式ＩＩＩの構造の基である式ＩのＮ−グリシ
ジルアントラサイクリン誘導体。
ル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が
、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基であり
、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり、そし
てＲ８が、式ＩＩＩの構造の基である式ＩのＮ−グリシ
ジルアントラサイクリン誘導体。
【００２５】以下の実施例は、本発明を限定することな
しに、本発明をより詳細に説明するものである。
しに、本発明をより詳細に説明するものである。
【００２６】実施例１
７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｒ）−グリシジ
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノン
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノン
【化１７】
（Ｒ）−グリシジルトシレート（２．７ｇ、１１．８３
ミリモル）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．９ミ
リモル）を、順次乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２０ｍｌ）中の７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダ
ウノサミニル）−β−ロードマイシノン（１．２５ｇ、
２．３６ミリモル）の溶液に加えそしてこの懸濁液を８
５℃で２．５時間撹拌する。室温に冷却した後反応溶液
を水（３００ｍｌ）に注加し、濃酢酸で中和しそしてク
ロロホルム（５×５０ｍｌ）で抽出する。合した有機抽
出液を再び水（１００ｍｌ）で洗浄しそして高真空下低
温度で濃縮する。この物質を、カラムクロマトグラフィ
ー（水性トリエチルアミン／ホスフェート緩衝液（ｐＨ
３）とともに撹拌することにより不活性化しそして次に
吸引乾燥した、シリカゲル６０、０．０４０〜０．０６
３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ Ｎｏ．９３８５）（移動相：ジク
ロロメタン／イソプロパノール／アセトニトリル ８０
／１２／８）により予備精製する。最終精製は、中圧ク
ロマトグラフィー（水性トリエチルアミン／ホスフェー
ト緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不活性
化しそして次に吸引乾燥した、シリカゲルＭａｃｈｅｒ
ｅｙ ＆ Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００〜
１５２５）（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノー
ル／アセトニトリル ８０／１２／８）により実施する
。収量：１５０ｍｇ（１１％）。純度 ＞９８％。
ミリモル）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．９ミ
リモル）を、順次乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
２０ｍｌ）中の７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α−Ｌ−ダ
ウノサミニル）−β−ロードマイシノン（１．２５ｇ、
２．３６ミリモル）の溶液に加えそしてこの懸濁液を８
５℃で２．５時間撹拌する。室温に冷却した後反応溶液
を水（３００ｍｌ）に注加し、濃酢酸で中和しそしてク
ロロホルム（５×５０ｍｌ）で抽出する。合した有機抽
出液を再び水（１００ｍｌ）で洗浄しそして高真空下低
温度で濃縮する。この物質を、カラムクロマトグラフィ
ー（水性トリエチルアミン／ホスフェート緩衝液（ｐＨ
３）とともに撹拌することにより不活性化しそして次に
吸引乾燥した、シリカゲル６０、０．０４０〜０．０６
３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ Ｎｏ．９３８５）（移動相：ジク
ロロメタン／イソプロパノール／アセトニトリル ８０
／１２／８）により予備精製する。最終精製は、中圧ク
ロマトグラフィー（水性トリエチルアミン／ホスフェー
ト緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不活性
化しそして次に吸引乾燥した、シリカゲルＭａｃｈｅｒ
ｅｙ ＆ Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００〜
１５２５）（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノー
ル／アセトニトリル ８０／１２／８）により実施する
。収量：１５０ｍｇ（１１％）。純度 ＞９８％。
【００２７】物理的データ：
Ｒｆ：０．３０（移動相：ジクロロメタン／イソプロパ
ノール／アセトニトリル ８０／１２／８）。 融点：１２０℃（分解）。 〔α〕Ｄ２０＝＋３３５°（ＣＨＣｌ３中 ｃ＝０．０
２）。
ノール／アセトニトリル ８０／１２／８）。 融点：１２０℃（分解）。 〔α〕Ｄ２０＝＋３３５°（ＣＨＣｌ３中 ｃ＝０．０
２）。
【００２８】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ
３中）：δ１３．６１（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−１１）、
１２．８３（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−６）、 １２．１
５（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−４）、 ７．８８（ｄｄ，
１Ｈ， Ｊ１，２＝７．５Ｈｚ， Ｊ１，３＝１．１Ｈ
ｚ， Ｈ−１）、 ７．７２（ｔ， １Ｈ， Ｊ１，２
＝Ｊ２，３＝７．５Ｈｚ， Ｈ−２）、 ７．３２（ｄ
ｄ， １Ｈ， Ｊ１，３＝１．１Ｈｚ， Ｊ２，３＝７
．５Ｈｚ， Ｈ−３）、 ５．５２（ｂｓ， １Ｈ，
Ｈ−１′）、 ５．３０（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ７，８ａ＝
１．４Ｈｚ， Ｊ７，８ｂ＝４．１Ｈｚ， Ｈ−７）、
４．９０（ｓ， １Ｈ， Ｈ−１０）、 ４．０９（
ｑ， １Ｈ， Ｊ５′，６′＝６．５Ｈｚ， Ｈ−５′
）、 ４．０２（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）、 ３．７２（
ｂｓ， １Ｈ， Ｈ−４）、 ２．９９（ｍ， １Ｈ，
Ｈ−２″）、 ２．７９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ａ″
，１ｂ″＝−１１．６Ｈｚ， Ｊ１ａ″，２″＝３．４
Ｈｚ， Ｈ−１ａ″）、 ２．７５（ｔ， Ｊ３ａ″，
３ｂ″＝Ｊ２″，３ａ″＝４．３Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−
３ａ″）、 ２．５５（ｍ， １Ｈ， Ｈ−３′）、
２．４５（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ２″，３ｂ″＝２．７Ｈｚ
， Ｊ３ａ″，３ｂ″＝４．９Ｈｚ， Ｈ−３ｂ″）、
２．３７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ａ″，１ｂ″＝−１
１．６Ｈｚ， Ｊ１ｂ″，２″＝３．１Ｈｚ， Ｈ−１
ｂ″）、 ２．３６（ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）、 ２
．２５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ７，８ａ＝１．４Ｈｚ，
Ｊ８ａ，８ｂ＝−１１．０Ｈｚ， Ｈ−８ａ）、 ２．
１５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ７，８ｂ＝４．１Ｈｚ， Ｊ
８ａ，８ｂ＝−１１．１Ｈｚ， Ｈ−８ｂ）、 １．８
２（ｍ， ４Ｈ， Ｈ−１３ａ， Ｈ−１３ｂ， Ｈ−
２ａ′， Ｈ−２ｅ′）、 １．４１（ｄ， ３Ｈ，
Ｊ５′，６′＝６．５Ｈｚ， Ｈ−６′）、 １．１２
（ｔ， ３Ｈ， Ｊ１３，１４＝７．５Ｈｚ， Ｈ−１
４） ｐｐｍ。
３中）：δ１３．６１（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−１１）、
１２．８３（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−６）、 １２．１
５（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−４）、 ７．８８（ｄｄ，
１Ｈ， Ｊ１，２＝７．５Ｈｚ， Ｊ１，３＝１．１Ｈ
ｚ， Ｈ−１）、 ７．７２（ｔ， １Ｈ， Ｊ１，２
＝Ｊ２，３＝７．５Ｈｚ， Ｈ−２）、 ７．３２（ｄ
ｄ， １Ｈ， Ｊ１，３＝１．１Ｈｚ， Ｊ２，３＝７
．５Ｈｚ， Ｈ−３）、 ５．５２（ｂｓ， １Ｈ，
Ｈ−１′）、 ５．３０（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ７，８ａ＝
１．４Ｈｚ， Ｊ７，８ｂ＝４．１Ｈｚ， Ｈ−７）、
４．９０（ｓ， １Ｈ， Ｈ−１０）、 ４．０９（
ｑ， １Ｈ， Ｊ５′，６′＝６．５Ｈｚ， Ｈ−５′
）、 ４．０２（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）、 ３．７２（
ｂｓ， １Ｈ， Ｈ−４）、 ２．９９（ｍ， １Ｈ，
Ｈ−２″）、 ２．７９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ａ″
，１ｂ″＝−１１．６Ｈｚ， Ｊ１ａ″，２″＝３．４
Ｈｚ， Ｈ−１ａ″）、 ２．７５（ｔ， Ｊ３ａ″，
３ｂ″＝Ｊ２″，３ａ″＝４．３Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−
３ａ″）、 ２．５５（ｍ， １Ｈ， Ｈ−３′）、
２．４５（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ２″，３ｂ″＝２．７Ｈｚ
， Ｊ３ａ″，３ｂ″＝４．９Ｈｚ， Ｈ−３ｂ″）、
２．３７（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ａ″，１ｂ″＝−１
１．６Ｈｚ， Ｊ１ｂ″，２″＝３．１Ｈｚ， Ｈ−１
ｂ″）、 ２．３６（ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）、 ２
．２５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ７，８ａ＝１．４Ｈｚ，
Ｊ８ａ，８ｂ＝−１１．０Ｈｚ， Ｈ−８ａ）、 ２．
１５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ７，８ｂ＝４．１Ｈｚ， Ｊ
８ａ，８ｂ＝−１１．１Ｈｚ， Ｈ−８ｂ）、 １．８
２（ｍ， ４Ｈ， Ｈ−１３ａ， Ｈ−１３ｂ， Ｈ−
２ａ′， Ｈ−２ｅ′）、 １．４１（ｄ， ３Ｈ，
Ｊ５′，６′＝６．５Ｈｚ， Ｈ−６′）、 １．１２
（ｔ， ３Ｈ， Ｊ１３，１４＝７．５Ｈｚ， Ｈ−１
４） ｐｐｍ。
【００２９】１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３中）δ１９０．６（Ｃ−５）、 １８６．１（Ｃ−１
２）、 １６２．６（Ｃ−４）、 １５７．２（Ｃ−１
１）、 １５６．７（Ｃ−６）、 １３８．６（Ｃ−１
０ａ）、 １３７．１（Ｃ−２）、 １３４．９（Ｃ−
６ａ）、 １３３．２（Ｃ−１２ａ）、 １２４．９（
Ｃ−３）、 １１９．７（Ｃ−１）、 １１５．９（Ｃ
−４ａ）、 １１２．０（Ｃ−５ａ）、 １１１．４（
Ｃ−１１ａ）、１０１．３（Ｃ−１′）、 ７１．８（
Ｃ−９）、 ７０．８（Ｃ−７）、 ６６．７（Ｃ−５
′）、 ６６．５（Ｃ−１０）、 ６６．３（Ｃ−４′
）、 ５７．９（Ｃ−３′）、 ５４．９（Ｃ−１″）
、 ５０．３（Ｃ−２″）、 ４５．３（Ｃ−３″）、
３９．１（Ｃ−ＮＣＨ３）、 ３２．８（Ｃ−８）、
３０．３（Ｃ−１３）、 ２８．５（Ｃ−２′）、
１７．０（Ｃ−６′）、 ６．６（Ｃ−１４） ｐｐｍ
。
３中）δ１９０．６（Ｃ−５）、 １８６．１（Ｃ−１
２）、 １６２．６（Ｃ−４）、 １５７．２（Ｃ−１
１）、 １５６．７（Ｃ−６）、 １３８．６（Ｃ−１
０ａ）、 １３７．１（Ｃ−２）、 １３４．９（Ｃ−
６ａ）、 １３３．２（Ｃ−１２ａ）、 １２４．９（
Ｃ−３）、 １１９．７（Ｃ−１）、 １１５．９（Ｃ
−４ａ）、 １１２．０（Ｃ−５ａ）、 １１１．４（
Ｃ−１１ａ）、１０１．３（Ｃ−１′）、 ７１．８（
Ｃ−９）、 ７０．８（Ｃ−７）、 ６６．７（Ｃ−５
′）、 ６６．５（Ｃ−１０）、 ６６．３（Ｃ−４′
）、 ５７．９（Ｃ−３′）、 ５４．９（Ｃ−１″）
、 ５０．３（Ｃ−２″）、 ４５．３（Ｃ−３″）、
３９．１（Ｃ−ＮＣＨ３）、 ３２．８（Ｃ−８）、
３０．３（Ｃ−１３）、 ２８．５（Ｃ−２′）、
１７．０（Ｃ−６′）、 ６．６（Ｃ−１４） ｐｐｍ
。
【００３０】
質量スペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋
）。 ＵＶスペクトル：λｍａｘ ＭｅＯＨ ｎｍ（ε）２３
０（２５，２００）、 ２９２（１０，０００）、 ４
９４（１７，２００）、 ５２８（１３，５００）、
５８７（４，４００）。
）。 ＵＶスペクトル：λｍａｘ ＭｅＯＨ ｎｍ（ε）２３
０（２５，２００）、 ２９２（１０，０００）、 ４
９４（１７，２００）、 ５２８（１３，５００）、
５８７（４，４００）。
【００３１】ＩＲスペクトル：（ＫＢｒ）ｃｍ−１ ３
４４０（νｍａｘ）、 ２９６４、 １６００、 １４
６０、 １４３７、 １４０５、 １２９１、 １２３
７、 １１９８、 １１６５、 １１３０、 １０６７
、 １０２２、 ９８３。
４４０（νｍａｘ）、 ２９６４、 １６００、 １４
６０、 １４３７、 １４０５、 １２９１、 １２３
７、 １１９８、 １１６５、 １１３０、 １０６７
、 １０２２、 ９８３。
【００３２】グリシジル基における配置は、次のように
して決定された。実施例１の化合物のエポキシドを、文
献〔例えば、Ｐａｒｋｅｒ等：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ． ５
９、７３７（１９５９）〕に記載されているように水性
酸媒質中において開裂すると、それによって、開裂がほ
とんどの置換されたＣ−Ｏ結合において行われそしてジ
オール５が遷移状態３を経て得られる。実施例１からこ
の化合物を製造する塩基性反応条件下においては、文献
〔例えば、Ｐａｒｋｅｒ等：Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ５
９、７３７（１９５９）〕に記載されているように最小
の置換されたＣ−Ｏ結合の開裂を伴う塩基性エポキシド
開裂により生成される小量の副生物４が得られる。この
環状カーボネートは、ナトリウムメタノレートで処理す
ることによりジオール６に変化することができる。
して決定された。実施例１の化合物のエポキシドを、文
献〔例えば、Ｐａｒｋｅｒ等：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ． ５
９、７３７（１９５９）〕に記載されているように水性
酸媒質中において開裂すると、それによって、開裂がほ
とんどの置換されたＣ−Ｏ結合において行われそしてジ
オール５が遷移状態３を経て得られる。実施例１からこ
の化合物を製造する塩基性反応条件下においては、文献
〔例えば、Ｐａｒｋｅｒ等：Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ５
９、７３７（１９５９）〕に記載されているように最小
の置換されたＣ−Ｏ結合の開裂を伴う塩基性エポキシド
開裂により生成される小量の副生物４が得られる。この
環状カーボネートは、ナトリウムメタノレートで処理す
ることによりジオール６に変化することができる。
【００３３】このジオール５および６を、光学的に純粋
なグリセルアルデヒドから特許ＤＥ３，６４１，８３３
Ａ１に記載されているような異なる方法により製造し
そしてＨＰＬＣ分析によってエポキシド開裂から得られ
た生成物と比較する。生成物５および６の形成から、実
施例１からの生成物はグリシジル基においてＲ配置を有
するものであると結論される。
なグリセルアルデヒドから特許ＤＥ３，６４１，８３３
Ａ１に記載されているような異なる方法により製造し
そしてＨＰＬＣ分析によってエポキシド開裂から得られ
た生成物と比較する。生成物５および６の形成から、実
施例１からの生成物はグリシジル基においてＲ配置を有
するものであると結論される。
【００３４】
【化１８】
【００３５】実施例２
７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−（Ｓ）−グリシジ
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノン
ル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノン
【００３６】
【化１９】
実施例１にしたがって、７−Ｏ−（３−Ｎ−メチル−α
−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノンを（Ｓ
）−グリシジルトシレートと反応させ、処理しそして精
製する。
−Ｌ−ダウノサミニル）−β−ロードマイシノンを（Ｓ
）−グリシジルトシレートと反応させ、処理しそして精
製する。
【００３７】物理的データ：
Ｒｆ：０．３５（移動相：ジクロロメタン／イソプロパ
ノール／アセトニトリル ８０／１２／８）。 融点：２１２〜２１５℃。 〔α〕Ｄ２０＝＋１８７°（ＣＨＣｌ３中 ｃ＝０．０
７５）。
ノール／アセトニトリル ８０／１２／８）。 融点：２１２〜２１５℃。 〔α〕Ｄ２０＝＋１８７°（ＣＨＣｌ３中 ｃ＝０．０
７５）。
【００３８】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ
３中）：δ１３．５８（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−１１）、
１２．８１（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−６）、 １２．１
１（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−４）、 ７．８７（ｄｄ，
１Ｈ， Ｊ１，２＝７．５Ｈｚ， Ｊ１，３＝１．１Ｈ
ｚ， Ｈ−１）、 ７．７１（ｔ， １Ｈ， Ｊ１，２
＝Ｊ２，３＝７．５Ｈｚ， Ｈ−２）、 ７．３１（ｄ
ｄ， １Ｈ， Ｊ１，３＝１．１Ｈｚ， Ｊ２，３＝７
．５Ｈｚ， Ｈ−３）、 ５．５１（ｂｓ， １Ｈ，
Ｈ−１′）、 ５．１４（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ７，８ａ＝
１．８Ｈｚ， Ｊ７，８ｂ＝４．０Ｈｚ， Ｈ−７）、
４．９０（ｓ， １Ｈ， Ｈ−１０）、 ４．０８（
ｑ， １Ｈ， Ｊ５′，６′＝６．６Ｈｚ， Ｈ−５′
）、 ４．０３（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）、 ３．６９（
ｂｓ， １Ｈ， Ｈ−４）、 ２．９９（ｍ， １Ｈ，
Ｈ−２″）、 ２．９５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ａ″
，１ｂ″＝−１４．４Ｈｚ， Ｊ１ａ″，２″＝２．８
Ｈｚ， Ｈ−１ａ″）、 ２．７２（ｄｄ， Ｊ３ａ″
，３ｂ″＝−４．８Ｈｚ， Ｊ２″，３ａ″＝４．１Ｈ
ｚ， １Ｈ， Ｈ−３ａ″）、 ２．５４（ｍ， １Ｈ
， Ｈ−３′）、 ２．４９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ２″
，３ｂ″＝２．３Ｈｚ， Ｊ３ａ″，３ｂ″＝４．８Ｈ
ｚ， Ｈ−３ｂ″）、 ２．３２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ
１ａ″，１ｂ″＝−１４．４Ｈｚ， Ｊ１ｂ″，２″＝
５．７Ｈｚ， Ｈ−１ｂ″）、 ２．３１（ｓ， ３Ｈ
，ＮＣＨ３）、 ２．２４（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ７，８ａ
＝１．８Ｈｚ， Ｊ８ａ，８ｂ＝−１４．０Ｈｚ， Ｈ
−８ａ）、 ２．１１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ７，８ｂ＝
４．０Ｈｚ， Ｊ８ａ，８ｂ＝−１４．０Ｈｚ， Ｈ−
８ｂ）、 １．８２（ｍ， ４Ｈ， Ｈ−１３ａ， Ｈ
−１３ｂ， Ｈ−２ａ′， Ｈ−２ｅ′）、 １．４１
（ｄ， ３Ｈ， Ｊ５′，６′＝６．６Ｈｚ， Ｈ−６
′）、 １．１２（ｔ， ３Ｈ， Ｊ１３，１４＝７．
５Ｈｚ， Ｈ−１４） ｐｐｍ。
３中）：δ１３．５８（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−１１）、
１２．８１（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−６）、 １２．１
１（ｓ， １Ｈ， ＯＨ−４）、 ７．８７（ｄｄ，
１Ｈ， Ｊ１，２＝７．５Ｈｚ， Ｊ１，３＝１．１Ｈ
ｚ， Ｈ−１）、 ７．７１（ｔ， １Ｈ， Ｊ１，２
＝Ｊ２，３＝７．５Ｈｚ， Ｈ−２）、 ７．３１（ｄ
ｄ， １Ｈ， Ｊ１，３＝１．１Ｈｚ， Ｊ２，３＝７
．５Ｈｚ， Ｈ−３）、 ５．５１（ｂｓ， １Ｈ，
Ｈ−１′）、 ５．１４（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ７，８ａ＝
１．８Ｈｚ， Ｊ７，８ｂ＝４．０Ｈｚ， Ｈ−７）、
４．９０（ｓ， １Ｈ， Ｈ−１０）、 ４．０８（
ｑ， １Ｈ， Ｊ５′，６′＝６．６Ｈｚ， Ｈ−５′
）、 ４．０３（ｓ， １Ｈ， ＯＨ）、 ３．６９（
ｂｓ， １Ｈ， Ｈ−４）、 ２．９９（ｍ， １Ｈ，
Ｈ−２″）、 ２．９５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ１ａ″
，１ｂ″＝−１４．４Ｈｚ， Ｊ１ａ″，２″＝２．８
Ｈｚ， Ｈ−１ａ″）、 ２．７２（ｄｄ， Ｊ３ａ″
，３ｂ″＝−４．８Ｈｚ， Ｊ２″，３ａ″＝４．１Ｈ
ｚ， １Ｈ， Ｈ−３ａ″）、 ２．５４（ｍ， １Ｈ
， Ｈ−３′）、 ２．４９（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ２″
，３ｂ″＝２．３Ｈｚ， Ｊ３ａ″，３ｂ″＝４．８Ｈ
ｚ， Ｈ−３ｂ″）、 ２．３２（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ
１ａ″，１ｂ″＝−１４．４Ｈｚ， Ｊ１ｂ″，２″＝
５．７Ｈｚ， Ｈ−１ｂ″）、 ２．３１（ｓ， ３Ｈ
，ＮＣＨ３）、 ２．２４（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ７，８ａ
＝１．８Ｈｚ， Ｊ８ａ，８ｂ＝−１４．０Ｈｚ， Ｈ
−８ａ）、 ２．１１（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ７，８ｂ＝
４．０Ｈｚ， Ｊ８ａ，８ｂ＝−１４．０Ｈｚ， Ｈ−
８ｂ）、 １．８２（ｍ， ４Ｈ， Ｈ−１３ａ， Ｈ
−１３ｂ， Ｈ−２ａ′， Ｈ−２ｅ′）、 １．４１
（ｄ， ３Ｈ， Ｊ５′，６′＝６．６Ｈｚ， Ｈ−６
′）、 １．１２（ｔ， ３Ｈ， Ｊ１３，１４＝７．
５Ｈｚ， Ｈ−１４） ｐｐｍ。
【００３９】１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣ
ｌ３中）δ１９０．５（Ｃ−５）、 １８６．０（Ｃ−
１２）、 １６２．５（Ｃ−４）、 １５７．０（Ｃ−
１１）、 １５６．６（Ｃ−６）、 １３８．４（Ｃ−
１０ａ）、 １３６．９（Ｃ−２）、 １３４．７（Ｃ
−６ａ）、 １３３．０（Ｃ−１２ａ）、 １２４．８
（Ｃ−３）、 １１９．５（Ｃ−１）、 １１５．７（
Ｃ−４ａ）、 １１１．９（Ｃ−５ａ）、 １１１．２
（Ｃ−１１ａ）、１０１．１（Ｃ−１′）、 ７１．７
（Ｃ−９）、 ７０．６（Ｃ−７）、 ６６．５（Ｃ−
５′）、 ６６．４（Ｃ−１０）、 ６６．０（Ｃ−４
′）、 ５７．６（Ｃ−３′）、 ５４．４（Ｃ−１″
）、 ５０．４（Ｃ−２″）、 ４４．５（Ｃ−３″）
、 ３９．１（Ｃ−ＮＣＨ３）、 ３２．６（Ｃ−８）
、 ３０．２（Ｃ−１３）、 ２８．４（Ｃ−２′）、
１６．８（Ｃ−６′）、 ６．４（Ｃ−１４） ｐｐ
ｍ。
ｌ３中）δ１９０．５（Ｃ−５）、 １８６．０（Ｃ−
１２）、 １６２．５（Ｃ−４）、 １５７．０（Ｃ−
１１）、 １５６．６（Ｃ−６）、 １３８．４（Ｃ−
１０ａ）、 １３６．９（Ｃ−２）、 １３４．７（Ｃ
−６ａ）、 １３３．０（Ｃ−１２ａ）、 １２４．８
（Ｃ−３）、 １１９．５（Ｃ−１）、 １１５．７（
Ｃ−４ａ）、 １１１．９（Ｃ−５ａ）、 １１１．２
（Ｃ−１１ａ）、１０１．１（Ｃ−１′）、 ７１．７
（Ｃ−９）、 ７０．６（Ｃ−７）、 ６６．５（Ｃ−
５′）、 ６６．４（Ｃ−１０）、 ６６．０（Ｃ−４
′）、 ５７．６（Ｃ−３′）、 ５４．４（Ｃ−１″
）、 ５０．４（Ｃ−２″）、 ４４．５（Ｃ−３″）
、 ３９．１（Ｃ−ＮＣＨ３）、 ３２．６（Ｃ−８）
、 ３０．２（Ｃ−１３）、 ２８．４（Ｃ−２′）、
１６．８（Ｃ−６′）、 ６．４（Ｃ−１４） ｐｐ
ｍ。
【００４０】
質量スペクトル：ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋
）。 ＵＶスペクトル：λｍａｘ ＭｅＯＨ ｎｍ（ε）２３
５（６２，８００）、 ２９５（１３，９００）、 ５
１２（１８，５００）、 ５４１（２１，７００）、
５８６（１７，４００）。
）。 ＵＶスペクトル：λｍａｘ ＭｅＯＨ ｎｍ（ε）２３
５（６２，８００）、 ２９５（１３，９００）、 ５
１２（１８，５００）、 ５４１（２１，７００）、
５８６（１７，４００）。
【００４１】ＩＲスペクトル：（ＫＢｒ）ｃｍ−１ ３
４４６（νｍａｘ）、 ２９２８、 １６０２、 １４
６０、 １４３７、 １４０４、 １２９０、 １２
３６、 １１９８、 １１６６、 １１３０、 １０６
７、 １０２４、 ９８２。
４４６（νｍａｘ）、 ２９２８、 １６０２、 １４
６０、 １４３７、 １４０４、 １２９０、 １２
３６、 １１９８、 １１６６、 １１３０、 １０６
７、 １０２４、 ９８２。
Claims (24)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 に相当するＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体お
よび無機または有機酸とのその塩、上記式において、Ｒ
１は、水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ２は、水素
、ヒドロキシル基またはアルキルオキシ基（Ｃ１〜Ｃ４
）であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基または式ＩＩ
【化２】 の構造の基であり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３
、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ
２ＯＨであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、メトキ
シカルボニル基または式ＩＩの構造の基であり、Ｒ６は
、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジ
ル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジ
ル基、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７は、水素、
アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基また
はモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であ
り、そしてＲ８は式ＩＩＩまたはＩＶ 【化３】 の構造の基である。 - 【請求項２】 Ｒ１が、水素またはヒドロキシル基で
あり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ基
であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣ
Ｈ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、
ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基または式ＩＩの
構造の基であり、Ｒ６が、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ
４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−
メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル基
であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、ア
リル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオ
キシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩま
たはＩＶの構造の基である請求項１記載のＮ−グリシジ
ルアントラサイクリン誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ１が、水素またはヒドロキシル基で
あり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ基
であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣ
Ｈ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、
ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基であり、Ｒ６が
、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジ
ル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジ
ル基、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、
アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基また
はモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基であ
り、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基であ
る請求項１記載のＮ−グリシジルアントラサイクリン誘
導体。 - 【請求項４】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素、
ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式Ｉ
Ｉの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ
３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣ
Ｈ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メト
キシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒドロ
ピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜
Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ
−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が、
式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である請求項１記載のＮ
−グリシジルアントラサイクリン誘導体。 - 【請求項５】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素、
ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式Ｉ
Ｉの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ
３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣ
Ｈ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メト
キシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒドロ
ピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜
Ｃ４）、アリル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩまた
はＩＶの構造の基である請求項１記載のＮ−グリシジル
アントラサイクリン誘導体。 - 【請求項６】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロ
キシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構
造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３また
はＣＯＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル
基であり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、水素、アルキ
ル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基であり、そしてＲ８が、
式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である請求項１記載のＮ
−グリシジルアントラサイクリン誘導体。 - 【請求項７】 Ｒ１、が水素であり、Ｒ２が、ヒドロ
キシル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ
４が、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基で
あり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり、
そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である請
求項１記載のＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体
。 - 【請求項８】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒドロ
キシル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ
４が、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基で
あり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり、
そしてＲ８が、式ＩＩＩの構造の基である請求項１記載
のＮ−グリシジルアントラサイクリン誘導体。 - 【請求項９】 式Ｉ 【化４】 〔式中Ｒ１は、水素またはヒドロキシル基であり、Ｒ２
は、水素、ヒドロキシル基またはアルキルオキシ基（Ｃ
１〜Ｃ４）であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル基また
は式ＩＩ 【化５】 の構造の基であり、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３
、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ
２ＯＨであり、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル基、メトキ
シカルボニル基または式ＩＩの構造の基であり（Ｒ３ま
たはＲ５または両方は式ＩＩの構造の基であらねばなら
ない）、Ｒ６は、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、ア
リル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオ
キシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル基であり、
Ｒ７は、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、
ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換
ベンジル基であり、そしてＲ８は、式ＩＩＩまたはＩＶ
【化６】 の構造の基である〕のＮ−（Ｒ）−グリシジルアントラ
サイクリンおよびＮ−（Ｓ）−グリシジルアントラサイ
クリンの製造において構造Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ４は上記定義の通りであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ
ル基または式Ｖ 【化７】 の構造の基であり、Ｒ５は水素、ヒドロキシル基、メト
キシカルボニル基または式Ｖの構造の基であり（Ｒ３も
しくはＲ５のどちらか一方または両方は、式Ｖの構造の
基であらねばならない）そしてＲ６およびＲ７は上記定
義の通りである〕のアントラサイクリン誘導体を（Ｒ）
−または（Ｓ）−グリシジルスルホネートと反応させそ
して次に生成物を単離することからなるＮ−（Ｒ）−グ
リシジルアントラサイクリンおよびＮ−（Ｓ）−グリシ
ジルアントラサイクリンの製法。 - 【請求項１０】 （Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジ
ルスルホネート、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジル
メシレート、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジルブロ
シレートまたは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−グリシジルト
リフルオロメタンスルホネートをグリシジルスルホネー
トとして使用する請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 反応に際して、グリシジルスルホネ
ートを、塩基の存在下、適当な有機溶剤または溶剤の混
合物中において２０℃〜溶剤の還流温度で１〜４８時間
撹拌しそして次に反応溶液を処理する請求項９記載の方
法。 - 【請求項１２】 反応溶液を水と混合し、必要に応じ
有機カルボン酸で中和しそして例えばクロロホルム、ジ
クロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン−
含有溶剤で抽出し、その後溶液を高真空下低温度で濃縮
しそして生成物をクロマトグラフィー分離により得るこ
とによって、処理を行う請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 シリカゲルを緩衝剤水溶液による処
理により不活性化した予備処理したシリカゲル上でクロ
マトグラフィー分離を行うことによって精製を行う請求
項９記載の方法。 - 【請求項１４】 予備的クロマトグラフィー分離を、
予備処理したシリカゲル（水性トリエチルアミン／ホス
フェート緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより
不活性化しそして次に吸引乾燥した）上で実施し、その
後、中圧クロマトグラフィーによる最終分離を同様に予
備処理したシリカゲル（水性トリエチルアミン／ホスフ
ェート緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不
活性化しそして次に吸引乾燥した）上で行うような方法
で、精製を実施する請求項９記載の方法。 - 【請求項１５】 反応溶液を水と混合し、必要に応じ
有機カルボン酸で中和しそして例えばクロロホルム、ジ
クロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン−
含有溶剤で抽出し、その後溶液を高真空下低温度で濃縮
し、そして例えばトルエン、イソプロパノール、アセト
ニトリルまたはジクロロメタンを含有する移動相混合物
を使用して、予備的クロマトグラフィー分離を予備処理
したシリカゲル（水性トリエチルアミン／ホスフェート
緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌することにより不活性化
しそして次に吸引乾燥した）上で実施し、その後中圧ク
ロマトグラフィーによる１回または２回以上の最終分離
を同様に予備処理したシリカゲル（水性トリエチルアミ
ン／ホスフェート緩衝液（ｐＨ３）とともに撹拌するこ
とにより不活性化しそしてその後吸引乾燥した）上で実
施するような方法で、処理および精製を実施する請求項
９記載の方法。 - 【請求項１６】 Ｒ１が、水素またはヒドロキシル基
であり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ
基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、
ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨ
ＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素
、ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基または式ＩＩ
の構造の基であり、Ｒ６が、水素、アルキル基（Ｃ１〜
Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ
−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒドロピラニル
基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、
アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ−メチル
オキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩ
またはＩＶの構造の基である式Ｉの化合物を製造する請
求項９記載の方法。 - 【請求項１７】 Ｒ１が、水素またはヒドロキシル基
であり、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル基またはメトキシ
基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、
ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨ
ＣＨ３またはＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素
、ヒドロキシル基、メトキシカルボニル基であり、Ｒ６
が、水素、アルキル基（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベン
ジル基またはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベン
ジル基、テトラヒドロピラニル基であり、Ｒ７が、水素
、アルキル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基ま
たはモノ−もしくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基で
あり、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基で
ある式Ｉの化合物を製造する請求項９記載の方法。 - 【請求項１８】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素
、ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式
ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣ
Ｈ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨ
ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メ
トキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素、アルキル基
（Ｃ１〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−も
しくはジ−メチルオキシ置換ベンジル基、テトラヒドロ
ピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ〜
Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくはジ
−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が、
式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式Ｉの化合物を製
造する請求項９記載の方法。 - 【請求項１９】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素
、ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式
ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣ
Ｈ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨ
ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メ
トキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒド
ロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ
〜Ｃ４）、アリル基、ベンジル基またはモノ−もしくは
ジ−メチルオキシ置換ベンジル基であり、そしてＲ８が
、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式Ｉの化合物を
製造する請求項９記載の方法。 - 【請求項２０】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素
、ヒドロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式
ＩＩの構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣ
Ｈ３、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３またはＣＨＯＨ
ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル基、メ
トキシカルボニル基であり、Ｒ６が、水素、テトラヒド
ロピラニル基であり、Ｒ７が、水素、アルキル基（Ｃｌ
〜Ｃ４）、アリル基であり、そしてＲ８が、式ＩＩＩま
たはＩＶの構造の基である式Ｉの化合物を製造する請求
項９記載の方法。 - 【請求項２１】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒド
ロキシル基またはメトキシ基であり、Ｒ３が、式ＩＩの
構造の基であり、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３ま
たはＣＯＣＨ２ＯＨであり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシ
ル基であり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、水素、アル
キル基（Ｃｌ〜Ｃ４）、アリル基であり、そしてＲ８が
、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である式Ｉの化合物を
製造する請求項９記載の方法。 - 【請求項２２】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒド
ロキシル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基
であり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり
、そしてＲ８が、式ＩＩＩまたはＩＶの構造の基である
式Ｉの化合物を製造する請求項９記載の方法。 - 【請求項２３】 Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、ヒド
ロキシル基であり、Ｒ３が、式ＩＩの構造の基であり、
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ５が、ヒドロキシル基
であり、Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、メチル基であり
、そしてＲ８が、式ＩＩＩの構造の基である式Ｉの化合
物を製造する請求項９記載の方法。 - 【請求項２４】 医薬としての請求項１記載の化合物
の使用。
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