JPH07103148B2 - アントラサイクリン−マクロライド複合体 - Google Patents
アントラサイクリン−マクロライド複合体Info
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- JPH07103148B2 JPH07103148B2 JP35173391A JP35173391A JPH07103148B2 JP H07103148 B2 JPH07103148 B2 JP H07103148B2 JP 35173391 A JP35173391 A JP 35173391A JP 35173391 A JP35173391 A JP 35173391A JP H07103148 B2 JPH07103148 B2 JP H07103148B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、マクロライド系抗生物
質を薬物運搬担体として使用することにより、アントラ
サイクリン系制癌抗生物質を肺へ指向させる、新規なア
ントラサイクリン−マクロライド複合体に関する。
質を薬物運搬担体として使用することにより、アントラ
サイクリン系制癌抗生物質を肺へ指向させる、新規なア
ントラサイクリン−マクロライド複合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】アントラサイクリン系制癌抗生物質、例
えばアドリアマイシンは、現在もっとも広く実用されて
いる制癌剤の一つである。しかしながら該系統の抗生物
質は、臨床上において明瞭な有効性を有している反面
で、副作用に難点があり、従って現在はもっぱら副作用
の軽減を目的とした多数の誘導体が合成されている。例
えば本発明者の一人らが開発したTHP-アドリアマイシン
は、アドリアマイシンに劣らず抗腫瘍活性を有する一方
で、毒性は軽減し、副作用は軽度となった（塚越茂：抗
癌剤誘導体開発の問題点、癌と化学療法１５（８）、２
１７３−２１７８（１９８８））。
えばアドリアマイシンは、現在もっとも広く実用されて
いる制癌剤の一つである。しかしながら該系統の抗生物
質は、臨床上において明瞭な有効性を有している反面
で、副作用に難点があり、従って現在はもっぱら副作用
の軽減を目的とした多数の誘導体が合成されている。例
えば本発明者の一人らが開発したTHP-アドリアマイシン
は、アドリアマイシンに劣らず抗腫瘍活性を有する一方
で、毒性は軽減し、副作用は軽度となった（塚越茂：抗
癌剤誘導体開発の問題点、癌と化学療法１５（８）、２
１７３−２１７８（１９８８））。
【０００３】このような実状を考慮すると、アントラサ
イクリン系制癌抗生物質は、副作用軽減の目的も含めな
がら臓器指向を目的とする薬物送達技術の応用を、もっ
とも必要とする薬剤であることが知られている。例えば
肺癌には無効であるが、これは肺への指向性の悪さに原
因があり、もし肺に薬剤が濃縮されるようになれば、肺
癌にも有効になり、同時に必要用量の低減化による副作
用の軽減を期待することができる。
イクリン系制癌抗生物質は、副作用軽減の目的も含めな
がら臓器指向を目的とする薬物送達技術の応用を、もっ
とも必要とする薬剤であることが知られている。例えば
肺癌には無効であるが、これは肺への指向性の悪さに原
因があり、もし肺に薬剤が濃縮されるようになれば、肺
癌にも有効になり、同時に必要用量の低減化による副作
用の軽減を期待することができる。
【０００４】マクロライド抗生物質が特定の臓器、特に
肺に強い親和性を持つことは既によく知られている。す
なわちマクロライド抗生物質は一般に組織移行性に優
れ、肺へはキノロン系抗菌剤と同様に良好な移行性を示
す（続医薬品の開発第４巻（広川書店刊）３３２−３３
５頁（平成３年））。
肺に強い親和性を持つことは既によく知られている。す
なわちマクロライド抗生物質は一般に組織移行性に優
れ、肺へはキノロン系抗菌剤と同様に良好な移行性を示
す（続医薬品の開発第４巻（広川書店刊）３３２−３３
５頁（平成３年））。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記した従来技術の状
況にかんがみ、本発明者はアントラサイクリン系制癌抗
生物質を肺に指向させることを解決すべき課題として取
り上げ、この解決手段として肺移行性のよいマクロライ
ド抗生物質を輸送担体に使用することを試み、本発明を
完成するに至った。
況にかんがみ、本発明者はアントラサイクリン系制癌抗
生物質を肺に指向させることを解決すべき課題として取
り上げ、この解決手段として肺移行性のよいマクロライ
ド抗生物質を輸送担体に使用することを試み、本発明を
完成するに至った。
【０００６】以下に本発明を説明する。本発明物質は、
下記式（Ｉ）
下記式（Ｉ）
【０００７】
【化７】
【０００８】によって示される。本発明物質における担
体部分であるマクロライド抗生物質のアグリコン骨格
は、１６員環、すなわち２−オキソオキサシクロヘキサ
デカ−１１，１３−ジエンであり、ミカミノーズは該１
６員環の６位に連結する糖として必須である。薬物部分
としてのアントラサイクリン系制癌抗生物質の基本骨格
は、５，１２−ナフタセンジオンであり、ダウノサミン
は該ナフタセンジオンの１０位に連結する糖として必須
である。担体部分と薬物部分との結合は、マクロライド
抗生物質のカルボン酸誘導体と、アントラサイクリン系
制癌抗生物質とのエステル結合によってなされる。
体部分であるマクロライド抗生物質のアグリコン骨格
は、１６員環、すなわち２−オキソオキサシクロヘキサ
デカ−１１，１３−ジエンであり、ミカミノーズは該１
６員環の６位に連結する糖として必須である。薬物部分
としてのアントラサイクリン系制癌抗生物質の基本骨格
は、５，１２−ナフタセンジオンであり、ダウノサミン
は該ナフタセンジオンの１０位に連結する糖として必須
である。担体部分と薬物部分との結合は、マクロライド
抗生物質のカルボン酸誘導体と、アントラサイクリン系
制癌抗生物質とのエステル結合によってなされる。
【０００９】式（Ｉ）中、Ｒ1 はＨ又はＣＨ2 ＯＲ9 を
表し、ただしＲ9 は下記式（II）によって示される糖を
表す。
表し、ただしＲ9 は下記式（II）によって示される糖を
表す。
【００１０】
【化８】
【００１１】Ｒ2 はＯ＝、ＨＯ、ＣＨ3 ＣＯＯ、Ｃ2 Ｈ
5 ＣＯＯ又はＲ10Ｏ（ただし、Ｒ10は下記式（III)を表
す。）を表す。
5 ＣＯＯ又はＲ10Ｏ（ただし、Ｒ10は下記式（III)を表
す。）を表す。
【００１２】
【化９】
【００１３】Ｒ3 はＨ、ＣＯＣＨ3 又はＣＯＣ2Ｈ5 を
表す。Ｒ4 はＣＨ3 又はＣ2Ｈ5 を表す。Ｒ5 はＨ又は
下記式（IV）によって示されるミカローズを表し、
表す。Ｒ4 はＣＨ3 又はＣ2Ｈ5 を表す。Ｒ5 はＨ又は
下記式（IV）によって示されるミカローズを表し、
【００１４】
【化１０】
【００１５】ただし、式（IV）中、Ｒ11はＨ又はＣＯＣ
Ｈ3 を表し、またＲ12はＨ、ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣ2 Ｈ
5 、ＣＯＣ3 Ｈ7 又はＣＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 を表
す。Ｒ6 はＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3 を表す。Ｒ7 はＮＨ
2 、ＮＨＣＯＣＦ3 又は
Ｈ3 を表し、またＲ12はＨ、ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣ2 Ｈ
5 、ＣＯＣ3 Ｈ7 又はＣＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 を表
す。Ｒ6 はＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3 を表す。Ｒ7 はＮＨ
2 、ＮＨＣＯＣＦ3 又は
【００１６】
【化１１】
【００１７】を表す。Ｒ8 はＨ又は下記式（Ｖ）を表
す。
す。
【００１８】
【化１２】
【００１９】担体部分としてのマクロライド抗生物質の
例としては、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカ
マイシン、キタサマイシン、ロキタマイシン、スピラマ
イシン、タイロシン及びこれらのエステル誘導体、酸塩
を挙げることができる。
例としては、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカ
マイシン、キタサマイシン、ロキタマイシン、スピラマ
イシン、タイロシン及びこれらのエステル誘導体、酸塩
を挙げることができる。
【００２０】薬物部分としてのアントラサイクリン系制
癌抗生物質の例としては、ダウノルビシン、ドキソルビ
シン（アドリマイシン）、ピラルビシン（ＴＨＰ−アド
リアマイシン）、エピルビシン及びこれらの酸塩を挙げ
ることができる。
癌抗生物質の例としては、ダウノルビシン、ドキソルビ
シン（アドリマイシン）、ピラルビシン（ＴＨＰ−アド
リアマイシン）、エピルビシン及びこれらの酸塩を挙げ
ることができる。
【００２１】本発明物質の製造は、マクロライド抗生物
質とアントラサイクリン系制癌抗生物質とを、それぞれ
組合せた物質の化学構造式に応じて適宜に反応させるこ
とができるが、一般的には次のようにして行われる。す
なわち、マクロライド抗生物質の２−オキソオキサシク
ロヘキサデカ−１１，１３−ジエン環の７−アルデヒド
メチル基を酸化して７−カルボキシメチル基とし、他方
アントラサイクリン系制癌抗生物質のダウノサミンのア
ミノ基を予め保護してから、５，１２−ナフタセンジオ
ンの８−ヒドロキシアセチル基と、前記７−カルボキシ
メチル基との間にエステル結合を形成させる。
質とアントラサイクリン系制癌抗生物質とを、それぞれ
組合せた物質の化学構造式に応じて適宜に反応させるこ
とができるが、一般的には次のようにして行われる。す
なわち、マクロライド抗生物質の２−オキソオキサシク
ロヘキサデカ−１１，１３−ジエン環の７−アルデヒド
メチル基を酸化して７−カルボキシメチル基とし、他方
アントラサイクリン系制癌抗生物質のダウノサミンのア
ミノ基を予め保護してから、５，１２−ナフタセンジオ
ンの８−ヒドロキシアセチル基と、前記７−カルボキシ
メチル基との間にエステル結合を形成させる。
【００２２】
【発明の効果】本発明物質（Ｉ）は肺癌に対して有効に
作用することが期待される。即ち従来からin vitroでは
有効でありながら、in vivo では肺癌に対して著明な有
効性を示さなかったアントラサイクリン系制癌抗生物質
が、肺癌組織に濃縮されるようになり、その結果本来の
有効性を発揮するに至る。
作用することが期待される。即ち従来からin vitroでは
有効でありながら、in vivo では肺癌に対して著明な有
効性を示さなかったアントラサイクリン系制癌抗生物質
が、肺癌組織に濃縮されるようになり、その結果本来の
有効性を発揮するに至る。
【００２３】
【実施例】以下に記載する実施例によって本発明を更に
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００２４】
【実施例１】
【化１３】
【００２５】原料化合物１ ６００．０mg（１．０３５
mmol）を１５倍量のクロロホルム９．００mlに懸濁さ
せ、０℃で冷却して等モルのトリエチルアミン１４４．
３μｌを加えた。次に、０℃で５倍量の無水トリフルオ
ロ酢酸３．００mlを加え、３．５時間撹拌した。薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）（クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）により反応の終了を確認後、氷冷下でメタ
ノール５．００mlを加え、シロップ状になるまで減圧濃
縮した。濃縮残渣をメタノール２９０mlに溶解し、５倍
モルの１０％−炭酸カリウム溶液６．４２mlを氷冷下で
加え、１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メ
タノール＝５：１）により反応の終了を確認後、反応系
を約１５０mlまで減圧濃縮し、水５００mlを加えてクロ
ロホルム（８０ml×３）で分液抽出を行った。有機層を
減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（Daisogel, ３３g 、酢酸エチル）で精製して、標記化
合物２（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ）の暗赤色結晶５６０．０mg
（収率８４．６％）を得た。
mmol）を１５倍量のクロロホルム９．００mlに懸濁さ
せ、０℃で冷却して等モルのトリエチルアミン１４４．
３μｌを加えた。次に、０℃で５倍量の無水トリフルオ
ロ酢酸３．００mlを加え、３．５時間撹拌した。薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）（クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）により反応の終了を確認後、氷冷下でメタ
ノール５．００mlを加え、シロップ状になるまで減圧濃
縮した。濃縮残渣をメタノール２９０mlに溶解し、５倍
モルの１０％−炭酸カリウム溶液６．４２mlを氷冷下で
加え、１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メ
タノール＝５：１）により反応の終了を確認後、反応系
を約１５０mlまで減圧濃縮し、水５００mlを加えてクロ
ロホルム（８０ml×３）で分液抽出を行った。有機層を
減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（Daisogel, ３３g 、酢酸エチル）で精製して、標記化
合物２（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ）の暗赤色結晶５６０．０mg
（収率８４．６％）を得た。
【００２６】化合物２：［α］D 34 ＋290.4 °(c 1.50
，MeOH）1 H-NMR(CD3OD，270MHz）：δ 1.28 (s, H-6') 1.78(dd, H-2'a) 2.05 〜2.19(m, H-2'b, H-8a) 2.35(d, H-8b) 2.80、2.99(ABq, H-10a, H-10b) 3.67(t like, H-4') 3.96(s, OMe) 4.14 〜4.35(m, H-3',H-5') 4.74(s, H-14) 5.01(dull d, H-7) 5.40(d like, H-1') 7.43(dd, H-3) 7.65 〜7.77(m, H-1, H-2)
，MeOH）1 H-NMR(CD3OD，270MHz）：δ 1.28 (s, H-6') 1.78(dd, H-2'a) 2.05 〜2.19(m, H-2'b, H-8a) 2.35(d, H-8b) 2.80、2.99(ABq, H-10a, H-10b) 3.67(t like, H-4') 3.96(s, OMe) 4.14 〜4.35(m, H-3',H-5') 4.74(s, H-14) 5.01(dull d, H-7) 5.40(d like, H-1') 7.43(dd, H-3) 7.65 〜7.77(m, H-1, H-2)
【００２７】
【化１４】
【００２８】原料化合物３ ６１２．２mg（０．７３９
４mmol）のジオキサン４２．９ml及び水１８．４ml溶液
に、亜塩素酸ナトリウム１００．３mg（１．１０９mmo
l）とスルファミン酸１０７．７mg（１．１０９mmol）
を加え、室温で１５分間反応させた。反応系に飽和食塩
水、クロロホルムを加え抽出した後、減圧濃縮して濃縮
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Daisogel, ３０
g 、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、
標記化合物４（１８−ＣＯＯＨ−ジョサマイシン）の白
色フォーム状固体５１０．５mg（収率８２．０％）を得
た。
４mmol）のジオキサン４２．９ml及び水１８．４ml溶液
に、亜塩素酸ナトリウム１００．３mg（１．１０９mmo
l）とスルファミン酸１０７．７mg（１．１０９mmol）
を加え、室温で１５分間反応させた。反応系に飽和食塩
水、クロロホルムを加え抽出した後、減圧濃縮して濃縮
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Daisogel, ３０
g 、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、
標記化合物４（１８−ＣＯＯＨ−ジョサマイシン）の白
色フォーム状固体５１０．５mg（収率８２．０％）を得
た。
【００２９】
【化１５】
【００３０】化合物４ ３６５．０mg（０．４３２５mm
ol）を１０倍量の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
３．６５mlに溶解し、１．５倍モルのトリエチルアミン
９０．５μｌと１．０５倍モルのα−ナフタレンカルボ
ニルクロライド６８．４μｌを加え、１時間撹拌した。
化合物４に対して等モルの化合物２ ２７６．６mgを、
化合物２に対して１０倍量の無水ＴＨＦ２．７７mlに溶
解したものを、化合物４の反応系に加え、２倍モルの４
−ジメチルアミノピリジン１０５．７mgと無水ベンゼン
３．６５mlを加えて３時間反応させた。ＴＬＣ（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）により反応の終了を確
認後、水１０mlを加え、酢酸エチル（２０ml×４）で分
液抽出した。更に酢酸水（pH３）１０mlと酢酸エチル２
０mlにて分液し、有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（Daisogel，１２g 、酢酸エ
チル，酢酸酸性（pH３））にて精製し、未反応の化合物
２などを溶出した後、（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）にて溶出し、精製して標記化合物５（１８−
（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ）−ジョサマイシン）の暗赤色結晶
４０．８mg（収率８．３％）を得た。
ol）を１０倍量の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
３．６５mlに溶解し、１．５倍モルのトリエチルアミン
９０．５μｌと１．０５倍モルのα−ナフタレンカルボ
ニルクロライド６８．４μｌを加え、１時間撹拌した。
化合物４に対して等モルの化合物２ ２７６．６mgを、
化合物２に対して１０倍量の無水ＴＨＦ２．７７mlに溶
解したものを、化合物４の反応系に加え、２倍モルの４
−ジメチルアミノピリジン１０５．７mgと無水ベンゼン
３．６５mlを加えて３時間反応させた。ＴＬＣ（クロロ
ホルム：メタノール＝１０：１）により反応の終了を確
認後、水１０mlを加え、酢酸エチル（２０ml×４）で分
液抽出した。更に酢酸水（pH３）１０mlと酢酸エチル２
０mlにて分液し、有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（Daisogel，１２g 、酢酸エ
チル，酢酸酸性（pH３））にて精製し、未反応の化合物
２などを溶出した後、（クロロホルム：メタノール＝１
５：１）にて溶出し、精製して標記化合物５（１８−
（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ）−ジョサマイシン）の暗赤色結晶
４０．８mg（収率８．３％）を得た。
【００３１】化合物５：［α］D 31 ＋76.3°(c0.80 ，C
HCl3)1 H-NMR(CDCl3，270MHz）：δ 0.97(d) 1.03(d) 1.10(s, (CH3 of 3'') 1.14(d) 1.24 〜1.35(m) 1.75 〜1.90(m) 2.14(s, COCH3) 2.16,2.29(ABq, H-8''') 2.50(s, NMe2) 3.00,3.45(ABq, H-10''') 3.22 〜3.45(m) 3.56(s, OMe of 4) 3.60 〜3.69(m) 4.00(d) 4.09(s, OMe of 4'''） 4.42(s, H-14''') 4.40 〜4.52(m) 4.63(d) 4.97 〜5.11(m) 5.17(d) 5.31(dd, H-7'''') 5.53(dd, H-1'''') 5.58 〜5.85(m, H-12, 13) 6.07(dd, H-10) 6.54 〜6.70(m, H-11 , NH) 7.40(d, H-3''') 7.79(t, H-2''') 8.06(d, H-1''')
HCl3)1 H-NMR(CDCl3，270MHz）：δ 0.97(d) 1.03(d) 1.10(s, (CH3 of 3'') 1.14(d) 1.24 〜1.35(m) 1.75 〜1.90(m) 2.14(s, COCH3) 2.16,2.29(ABq, H-8''') 2.50(s, NMe2) 3.00,3.45(ABq, H-10''') 3.22 〜3.45(m) 3.56(s, OMe of 4) 3.60 〜3.69(m) 4.00(d) 4.09(s, OMe of 4'''） 4.42(s, H-14''') 4.40 〜4.52(m) 4.63(d) 4.97 〜5.11(m) 5.17(d) 5.31(dd, H-7'''') 5.53(dd, H-1'''') 5.58 〜5.85(m, H-12, 13) 6.07(dd, H-10) 6.54 〜6.70(m, H-11 , NH) 7.40(d, H-3''') 7.79(t, H-2''') 8.06(d, H-1''')
【００３１】
【実施例２】
【００３２】
【化１６】
【００３３】原料化合物３ ７．０３g （８．４８mmo
l）の無水塩化メチレン溶液１４１mlをデス・マルティ
ン試薬６．１０g （１４．４mmol）の無水塩化メチレン
溶液に室温で注加し、１．５時間撹拌した。反応系にエ
ーテル３５．１ml、飽和NaHCO3-Na2S2O3（１：７）水溶
液を加え、分液抽出後、有機層を飽和重曹水、次いで、
飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（Daisogel, ３５０g 、クロ
ロホルム：アセトン＝７：２）で精製し、標記化合物６
（カルボマイシンＢ）の白色結晶５．００g （収率７
１．３％）を得た。
l）の無水塩化メチレン溶液１４１mlをデス・マルティ
ン試薬６．１０g （１４．４mmol）の無水塩化メチレン
溶液に室温で注加し、１．５時間撹拌した。反応系にエ
ーテル３５．１ml、飽和NaHCO3-Na2S2O3（１：７）水溶
液を加え、分液抽出後、有機層を飽和重曹水、次いで、
飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（Daisogel, ３５０g 、クロ
ロホルム：アセトン＝７：２）で精製し、標記化合物６
（カルボマイシンＢ）の白色結晶５．００g （収率７
１．３％）を得た。
【００３４】
【化１７】
【００３５】化合物６ １．４５g （１．７６mmol）を
ＴＨＦ１４．５mlに溶解し、2N HCl １４．５mlを加
え、室温で３０分間反応させた。反応系を飽和重曹水に
てpH８とした後、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（Daisogel, ５０g 、クロロホ
ルム：メタノール＝５：１）で精製し、標記化合物７
（デミカロシル カルボマイシン）の白色フォーム状固
体９９１．０mg（収率９４．１％）を得た。
ＴＨＦ１４．５mlに溶解し、2N HCl １４．５mlを加
え、室温で３０分間反応させた。反応系を飽和重曹水に
てpH８とした後、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（Daisogel, ５０g 、クロロホ
ルム：メタノール＝５：１）で精製し、標記化合物７
（デミカロシル カルボマイシン）の白色フォーム状固
体９９１．０mg（収率９４．１％）を得た。
【００３６】
【化１８】
【００３７】化合物７ ５３１．０mg（０．８９mmol）
をジオキサン３７ml、水１６mlに溶解し、室温で亜塩素
酸ナトリウム１２０．７mg（１．３４mmol）、スルファ
ミン酸１３０．１mg（１．３４mmol）を加え、そのまま
室温で３０分間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Dasigel,２８g 、
クロロホルム：メタノール＝２：１）で精製し、白色フ
ォーム状固体の標記化合物８ ４１８．７mg（０．６８
mmol）（収率７７％）を得た。
をジオキサン３７ml、水１６mlに溶解し、室温で亜塩素
酸ナトリウム１２０．７mg（１．３４mmol）、スルファ
ミン酸１３０．１mg（１．３４mmol）を加え、そのまま
室温で３０分間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Dasigel,２８g 、
クロロホルム：メタノール＝２：１）で精製し、白色フ
ォーム状固体の標記化合物８ ４１８．７mg（０．６８
mmol）（収率７７％）を得た。
【００３８】
【化１９】
【００３９】化合物８ ３８５．０mg（０．６２７３mm
ol）を１０倍量の無水ＴＨＦ（３．８５ml）に溶解し、
１．５倍モルのトリエチルアミン１３１．２μｌと１．
０５倍モルのα−ナフタレンカルボニルクロライド９
９．３μｌを加え、４０分間撹拌した後、無水ベンゼン
３．８５mlを加えた。次に、化合物８に対して等モルの
化合物２ ４０１．２mgを、化合物２に対して１０倍量
の無水ＴＨＦに溶解したものを化合物８の反応系に加
え、２倍モルの４−ジメチルアミノピリジン１５３．３
mgを加えて、３．５時間反応させた。ＴＬＣ（クロロホ
ルム：メタノール＝５：１）により反応の終了を確認
後、水１０mlを加え、クロロホルム（５０ml、１０ml×
４）にて抽出した。減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（Daisogel，３９mg、酢酸
エチル）にて精製し、未反応の化合物２等を溶出した
後、（ｎ−ブタノール：エタノール：クロロホルム：Ｈ
2 Ｏ＝４：４：２：３）にて溶出し、更にシリカゲルク
ロマトグラフィー（Kieselgel forflush ，２５g 、ク
ロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製して、標記
化合物９（１８−（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ−ＤＭＣ）の暗赤
色結晶７８．５mg（収率１０．１％）を得た。
ol）を１０倍量の無水ＴＨＦ（３．８５ml）に溶解し、
１．５倍モルのトリエチルアミン１３１．２μｌと１．
０５倍モルのα−ナフタレンカルボニルクロライド９
９．３μｌを加え、４０分間撹拌した後、無水ベンゼン
３．８５mlを加えた。次に、化合物８に対して等モルの
化合物２ ４０１．２mgを、化合物２に対して１０倍量
の無水ＴＨＦに溶解したものを化合物８の反応系に加
え、２倍モルの４−ジメチルアミノピリジン１５３．３
mgを加えて、３．５時間反応させた。ＴＬＣ（クロロホ
ルム：メタノール＝５：１）により反応の終了を確認
後、水１０mlを加え、クロロホルム（５０ml、１０ml×
４）にて抽出した。減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（Daisogel，３９mg、酢酸
エチル）にて精製し、未反応の化合物２等を溶出した
後、（ｎ−ブタノール：エタノール：クロロホルム：Ｈ
2 Ｏ＝４：４：２：３）にて溶出し、更にシリカゲルク
ロマトグラフィー（Kieselgel forflush ，２５g 、ク
ロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製して、標記
化合物９（１８−（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ−ＤＭＣ）の暗赤
色結晶７８．５mg（収率１０．１％）を得た。
【００４０】化合物９：［α］D 34 ＋55.4°(cl.OO ，C
HCl3)1 H-NMR(CDCl3，270MHz）：δ 1.06 〜1.35(m) 2.13(s, COCH3) 2.53(s ×2, NMe 2) 2.65 〜3.40(m) 3.41 〜3.75(m) 3.56(s, OMe) 3.58(s, OMe) 4.09(s, OMe) 4.35 〜4.45(m, H-14'') 4.55(d, H-1') 4.80 〜4.94(m) 5.50 〜5.40(m) 5.55(dd, H-7'') 6.00 〜6.43(m, H-10,12,13) 6.65 〜6.78(m, NH) 7.40(d, H-1'') 7.78(t, H-2'') 8.04(d, H-3'')
HCl3)1 H-NMR(CDCl3，270MHz）：δ 1.06 〜1.35(m) 2.13(s, COCH3) 2.53(s ×2, NMe 2) 2.65 〜3.40(m) 3.41 〜3.75(m) 3.56(s, OMe) 3.58(s, OMe) 4.09(s, OMe) 4.35 〜4.45(m, H-14'') 4.55(d, H-1') 4.80 〜4.94(m) 5.50 〜5.40(m) 5.55(dd, H-7'') 6.00 〜6.43(m, H-10,12,13) 6.65 〜6.78(m, NH) 7.40(d, H-1'') 7.78(t, H-2'') 8.04(d, H-3'')
【００４１】
【実施例３】
【００４２】
【化２０】
【００４３】原料化合物１０（タイロシン）５．０g
（５．４６mmol）をジオキサン３５０ml及び水１５０ml
に溶解し、室温で亜塩素酸ナトリウム１．２３g （１
３．６４mmol）及びスルファミン酸１．３８（１４．１
９mmol）を加え、そのまま室温で２０分撹拌した。反応
終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Daisogel，２５５g、クロロホルム：メタノール
＝２：１）で精製し、白色フォーム状固体の標記化合物
１１ ３．７３g （４．００mmol）（収率７４％）を得
た。
（５．４６mmol）をジオキサン３５０ml及び水１５０ml
に溶解し、室温で亜塩素酸ナトリウム１．２３g （１
３．６４mmol）及びスルファミン酸１．３８（１４．１
９mmol）を加え、そのまま室温で２０分撹拌した。反応
終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Daisogel，２５５g、クロロホルム：メタノール
＝２：１）で精製し、白色フォーム状固体の標記化合物
１１ ３．７３g （４．００mmol）（収率７４％）を得
た。
【００４４】
【化２１】
【００４５】化合物１１ ２．７２７９g （２．９２６
６mmol）を１０倍量の無水ＴＨＦ２７．３mlに溶解し、
１．５倍モルのトリエチルアミン０．５８９mlと１．０
５倍モルのα−ナフタレンカルボニルクロライド０．４
４６mlを加え、２０分間撹拌した後、無水ベンゼン２
７．３mlを加えた。次に、化合物１１に対して等モルの
化合物２の１．８７１６g を化合物２に対して１０倍量
の無水ＴＨＦに溶解したものを化合物１１の反応系に加
え、２倍モルの４−ジメチルアミノピリジン７１５．１
mgを加えて５．５時間反応させた。ＴＬＣ（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）により反応の終了を確認
後、水５０mlを加え、クロロホルム（１００ml×４）に
て抽出した。減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（Fujigel,１４５g 、酢酸エチ
ル）で精製し、未反応の化合物２などを溶出した後、
（クロロホルム：アセトン＝１：１）で溶出し、精製し
て、標記化合物１２（２０−（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ）−タ
イロシン）の暗赤色結晶５１７．７mg（収率１７．８
％）を得た。
６mmol）を１０倍量の無水ＴＨＦ２７．３mlに溶解し、
１．５倍モルのトリエチルアミン０．５８９mlと１．０
５倍モルのα−ナフタレンカルボニルクロライド０．４
４６mlを加え、２０分間撹拌した後、無水ベンゼン２
７．３mlを加えた。次に、化合物１１に対して等モルの
化合物２の１．８７１６g を化合物２に対して１０倍量
の無水ＴＨＦに溶解したものを化合物１１の反応系に加
え、２倍モルの４−ジメチルアミノピリジン７１５．１
mgを加えて５．５時間反応させた。ＴＬＣ（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）により反応の終了を確認
後、水５０mlを加え、クロロホルム（１００ml×４）に
て抽出した。減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（Fujigel,１４５g 、酢酸エチ
ル）で精製し、未反応の化合物２などを溶出した後、
（クロロホルム：アセトン＝１：１）で溶出し、精製し
て、標記化合物１２（２０−（ＡＤ−Ｎ−ＴＦＡ）−タ
イロシン）の暗赤色結晶５１７．７mg（収率１７．８
％）を得た。
【００４６】化合物１２：［α］D 34 ＋52.2°(c 1.OO
，CHCl3)1 H-NMR(CDCl3，270MHz）：δ 0.94(t, H-17) 1.00(d) 1.10 〜1.40(m) 2.05(dd) 2.31(dd) 2.64(s, NMe2) 2.90 〜3.17(m) 3.48(s, OMe) 3.61(s, OMe) 3.76(s) 4.09(s, OMe) 4.15 〜4.38(m) 4.44-4.64(m) 4.47(s, H-14'''') 5.10(dd, H-1'') 5.30(m) 5.53(dd, H-1''''') 5.84 〜6.00(m, H-13) 6.15 〜6.39(m, H-10) 6.74(d, NH) 7.35(m, H-12) 7.40(d, H-3''''') 7.78(t, H-2''''') 8.03(d, H-1''''')
，CHCl3)1 H-NMR(CDCl3，270MHz）：δ 0.94(t, H-17) 1.00(d) 1.10 〜1.40(m) 2.05(dd) 2.31(dd) 2.64(s, NMe2) 2.90 〜3.17(m) 3.48(s, OMe) 3.61(s, OMe) 3.76(s) 4.09(s, OMe) 4.15 〜4.38(m) 4.44-4.64(m) 4.47(s, H-14'''') 5.10(dd, H-1'') 5.30(m) 5.53(dd, H-1''''') 5.84 〜6.00(m, H-13) 6.15 〜6.39(m, H-10) 6.74(d, NH) 7.35(m, H-12) 7.40(d, H-3''''') 7.78(t, H-2''''') 8.03(d, H-1''''')
【化２２】
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で示されるアントラサイク
リン−マクロライド複合体。 【化１】 ［式中Ｒ1 はＨ又はＣＨ2 ＯＲ9 （ただし、Ｒ9 は下記
式（II）を表す）を表し、 【化２】 Ｒ2 はＯ＝、ＨＯ、ＣＨ3 ＣＯＯ、Ｃ2 Ｈ5 ＣＯＯ又は
Ｒ10Ｏ（ただし、Ｒ10は下記式（III)を表す。）を表
し、 【化３】 Ｒ3 はＨ、ＣＯＣＨ3 又はＣＯＣ2 Ｈ5 を表し、 Ｒ4 はＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 を表し、 Ｒ5 はＨ又は下記式（IV） 【化４】 （ただし、Ｒ11はＨ又はＣＯＣＨ3 を表し、Ｒ12はＨ、
ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣ2Ｈ5 、ＣＯＣ3 Ｈ7 又はＣＯＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3)2 を表す）を表し、 Ｒ6 はＨ、ＯＨ又はＯＣＨ3 を表し、 Ｒ7 はＮＨ2 、ＮＨＣＯＣＦ3 又は 【化５】 を表し、 Ｒ8 はＨ又は下記式（Ｖ） 【化６】 を表す］ - 【請求項２】 Ｒ1 がＨ、Ｒ2 がＨＯ、Ｒ3 がＣＯＣＨ
3 、Ｒ4 がＣＨ3 、Ｒ5が式（IV）（ただしＲ11がＨ、
Ｒ12がＣＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 ）、Ｒ6 がＯＣＨ3 、
Ｒ7 がＮＨＣＯＣＦ3 及びＲ8 がＨである請求項１記載
のアントラサイクリン−マクロライド複合体。 - 【請求項３】 Ｒ1 がＨ、Ｒ2 がＯ＝、Ｒ3 がＣＯＣＨ
3 、Ｒ4 がＣＨ3 、Ｒ5がＨ、Ｒ6 がＯＣＨ3 、Ｒ7 が
ＮＨＣＯＣＦ3 及びＲ8 がＨである請求項１記載のアン
トラサイクリン−マクロライド複合体。 - 【請求項４】 Ｒ1 がＣＨ2 ＯＲ9 （ただし、Ｒ9 が式
（II））、Ｒ2 がＯ＝、Ｒ3 がＨ、Ｒ4 がＣ2 Ｈ5 、Ｒ
5 が式（IV）（ただし、Ｒ11がＨ、Ｒ12がＨ）、Ｒ6 が
ＯＣＨ3 、Ｒ7 がＮＨＣＯＣＦ3 及びＲ8 がＨである請
求項１記載のアントラサイクリン−マクロライド複合
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35173391A JPH07103148B2 (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | アントラサイクリン−マクロライド複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35173391A JPH07103148B2 (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | アントラサイクリン−マクロライド複合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163293A JPH05163293A (ja) | 1993-06-29 |
| JPH07103148B2 true JPH07103148B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=18419241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35173391A Expired - Lifetime JPH07103148B2 (ja) | 1991-12-16 | 1991-12-16 | アントラサイクリン−マクロライド複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103148B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1140182A2 (en) | 1998-12-23 | 2001-10-10 | G.D. Searle & Co. | Use of a matrix metalloproteinase inhibitor together with an antineoplastic agent, optionally also together with radiation, in the treatment of neoplasia |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| US20060069047A1 (en) | 2002-02-15 | 2006-03-30 | Michael Burnet | Antibiotic conjugates |
| CA2476423A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1778292A2 (en) * | 2004-08-12 | 2007-05-02 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
-
1991
- 1991-12-16 JP JP35173391A patent/JPH07103148B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05163293A (ja) | 1993-06-29 |
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