JPH05117287A - アントラサイクリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ）及び（II）で示されるアントラ
サイクリン誘導体及びその塩（式中、Ｒ¹ 及びＲ⁴ は水
素またはカルボン酸保護基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及
びＲ⁶ はそれぞれ独立に水素または水酸基の保護基を示
し、ｎは１ないし７の整数を示す）、及びβ−ロドマイ
シノンとイソプロペニル化合物とを反応させる工程を含
む該化合物の製造方法。 【効果】 水溶性が改善された抗腫瘍性抗生物質として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アントラサイクリン誘
導体に関し、より具体的には、水溶性が向上し医薬とし
て有用なアントラサイクリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アントラサイクリン系抗生物質は、各種
の癌の治療に有用な抗腫瘍性抗生物質として広く臨床で
使用されており、代表的な化合物としてドキソルビシン
が知られている。しかし、ドキソルビシンの有用性は充
分ではなく、化学合成により種々のデアミノ糖を有する
アントラサイクリンが探索されてきた。例えば、７−Ｏ
−（２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）−アドリアマイシン（Ｊ．アンティバイオ
チックス 39:731-733、1986）やＮ−トリフルオロアセ
チルアドリアマイシン １４バリレート（キャンサーリ
サーチ 35:1365-1368,1975）はマウスのインビトロ実験
においてアドリアマイシンより優れた抗腫瘍活性を示し
たが、水に対する溶解度が低く、注射剤としての開発が
困難であった。このためそ側鎖を修飾することにより水
溶性を増したアントラサイクリン誘導体の開発が進めら
れている。この様な誘導体の例として、例えば、７−Ｏ
−（２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）−アドリアマイシン １４−Ｏ−ピメレー
ト（特開昭６３−１４１９９２号公報）が知られてい
る。しかしデアミノ糖をβ−ロドマイシンの７位水酸基
に結合した配糖体では、従来技術による水溶化は困難で
あった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者は、水溶性に優れ注射剤として臨床適
用でき、かつ体内動態が改善されたアントラサイクリン
誘導体を取得することを目的として、アントラサイクリ
ンのアグリコンであるβ−ロドマイシノンを種々化学修
飾したアントラサイクリン誘導体を製造して評価したと
ころ、β−ロドマイシノンの１０位水酸基をアシル化し
たβ−ロドマイシノン誘導体が、抗腫瘍性を維持しつつ
水溶性に優れることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。すなわち本発明は、β−ロドマイシノンの１０位水
酸基にアシル基が導入された新規なアントラサイクリン
誘導体を提供するものである。さらに本発明は、β−ロ
ドマイシノンを原料としてイソプロペニルアセタート化
合物を反応させ、糖と反応させた後に必要により加水分
解することにより上記の化合物を製造する方法、ならび
に該方法に使用される製造中間体を提供するものであ
る。

【０００４】本発明のアントラサイクリン誘導体は、下
記の式（Ｉ）または式（II）で示される化合物である。

【０００５】

【化５】

【０００６】

【化６】

【０００７】上記式中、Ｒ¹ 及びＲ⁴ は水素またはカル
ボン酸保護基を示し、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ独立に水
素または水酸基の保護基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞ
れ独立に水素または水酸基の保護基を示し、ｎはそれぞ
れ１ないし７の整数を示す。Ｒ¹ またはＲ⁴ が水素を示
す場合、式（Ｉ）または式（II）の化合物の塩基付加塩
も本発明の範囲に包含される。塩基付加塩としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等を例示することができ
る。

【０００８】本明細書において「カルボン酸保護基」と
は、化学合成の分野において、通常カルボン酸の保護に
使用される保護基をいい、例えば、例えばベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル等のアラルキル基；例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、sec −ブチル、イソブチル、tert−ブチル等のア
ルキル基などの保護基を挙げることができる。これらの
カルボン酸保護基は、当業者に周知の方法、例えば酸、
塩基を用いた加水分解反応や接触還元により容易に除去
され、カルボン酸を与えるものである。さらに他の例と
しては、トリメチルシリルエチル基、tert−ブチルジメ
チルシリル基、テキシルジメチルシリル基等を挙げるこ
とができる。これらの基はフッ素イオンの存在下で容易
に脱離してカルボン酸を生成させるものである。

【０００９】また、本明細書において「水酸基保護基」
とは、化学合成の分野において、通常水酸基の保護に使
用される保護基をいい、例えば、アセチル、トリフルオ
ロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ジフェニルメチル等のアラルキル基、トリメチ
ルシリル等のシリル基をあげることができる。これらの
水酸基保護基は、当業者に周知の方法、例えば酸、塩基
を用いた加水分解反応や接触還元により容易に除去さ
れ、水酸基を与えるものである。

【００１０】本発明のアントラサイクリン誘導体の例と
しては、例えばＲ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ が水素であり、ｎが
２である化合物や、Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ が水素であ
り、ｎが５である化合物を例示することができるが、本
発明はこれらに限定されることはない。式（Ｉ）で示さ
れる本発明のアントラサイクリン誘導体の製造方法の一
例を下記のスキームにより説明する。

【００１１】

【化７】

【００１２】

【化８】

【００１３】

【化９】

【００１４】上記反応工程において、（ａ）は、フェニ
ルホウ酸によるβ−ロドマイシノン（III)の７，９位水
酸基の保護を示し、（ｂ）は、ケテンアセタール誘導体
によるβ−ロドマイシノン（III)の１０位水酸基のアシ
ル化を示し、（ｃ）は、β−ロドマイシノン（III)の
７，９位水酸基の保護基であるフェニルホウ酸の脱離を
示し、（ｄ）は、β−ロドマイシノン（III)の７位水酸
基への糖の付加を示し、（ｅ）はカルボン酸保護基Ｒ¹
及び水酸基保護基Ｒ² 及びＲ³ の脱離を示す。式（II）
の化合物も反応させる糖を変えることにより同様な反応
スキームにより製造できる。

【００１５】工程（ｂ）で用いられるケテンアセタール
誘導体としては、下記一般式で示される化合物を使用す
ることができる。

【００１６】

【化１０】

【００１７】上記式中、Ｒ⁷ はカルボン酸保護基を示
し、ｎは１ないし７の整数を示す。これらの化合物の例
としては、ベンジルイソプロペニルサクシネート；メチ
ルイソプロペニルサクシネート；メチルイソプロペニル
ピメレート等を挙げることができる。前記式の化合物は
文献未載の化合物であり、例えば下記の一般式：

【００１８】

【化１１】

【００１９】（式中、Ｒ⁷ およびｎは前記の定義と同じ
である）で示される化合物を、酢酸水銀（Hg(OAc)₂) ま
たは酸触媒の存在下で、有機酸イソプロペニルエステル
と反応させることにより製造することができる。この反
応は、溶媒の不在下または適当な溶媒中、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中
で、一般に０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃の間の
温度で行うことができる。上記式の化合物に対する酢酸
水銀および酸触媒の使用割合は、厳密に制限されるもの
ではないが、酢酸水銀についてはカルボン酸に対してモ
ル比で0.１〜１０％、酸触媒についてはモル比で0.０１
〜１０％になるように用いることが好適である。上記反
応において使用される有機酸イソプロペニルエステルと
して、特に酢酸イソプロペニルが好適である。また酸触
媒としては、三フッ化ホウ素・エーテラート（BF₃ ・Et
₂O) 、濃硫酸等を挙げることができる。なお上記の一般
式で示されるされる化合物は公知化合物であり、例え
ば、水素化ナトリウムの存在下、対応する有機酸無水物
とアルコールを反応させる方法（ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエティ（J. Chem. Soc.,1098(1955)))
、または塩酸の存在下、対応する有機酸とアルコール
を反応させる方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティ（J. Amer. Chem. Soc.,70、304
(1948))) により製造することができる。

【００２０】上記の化合物を使用することにより、室
温、中性の温和な条件下に（IV）で示されるβ−ロドマ
イシノン保護化合物の１０位水酸基を選択的にアシル化
することができる。該アシル化反応は、化合物（IV）を
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒に溶解
し、これに触媒量の濃硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸触媒を
加えた後、0.５〜３０時間、好ましくは0.５〜５時間撹
拌すればよい。反応温度は、０〜５０℃で行えばよく、
通常室温で行うことができる。

【００２１】さらに７位の水酸基に常法により糖を結合
させ（工程（ｄ））、さらに加水分解して１０位修飾基
の末端のカルボキシル基を遊離させることにより（工程
（ｅ））本発明のアントラサイクリン誘導体を製造する
ことができる。以上の製造工程において有用な製造中間
体として、以下の式で示される化合物が本発明により提
供される。

【００２２】

【化１２】

【００２３】上記式中、Ｒ⁸ は水素またはカルボン酸保
護基を示し、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素又は水
酸基保護基を示すか、両者が一緒になって＞ＢＰｈを示
し、ｎは１ないし７の整数を示す。Ｒ⁸ が水素を示す場
合、例えばナトリウム塩やカリウム塩等の塩基付加塩も
本発明に包含される。上記の化合物の例としては、
Ｒ ⁸ 、Ｒ⁹ 、及びＲ¹⁰が水素であり、ｎが２又は５であ
る化合物等を挙げることができるが、本発明はこれらの
化合物に限定されない。

【００２４】

【発明の効果】本発明のアントラサイクリン誘導体は、
優れた抗腫瘍活性を有し、分子内にカルボン酸基を有す
るので水溶性に優れており、特にナトリウム塩やカリウ
ム塩等のカルボン酸塩は水溶性が高いので注射用の抗腫
瘍剤として使用できるので有用である。また、本発明の
製造中間体を用いることにより、本発明のアントラサイ
クリン誘導体が極めて効率的に製造できる。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されない。 参考例１ コハク酸ベンジルイソプロペニルの合成 Ｎ₂ 気流下、コハク酸水素ベンジル4.１６ｇ（0.０２mo
l)、酢酸イソプロペニル１1.０ｇ（0.１１mol)、酢酸水
銀0.１９ｇ（0.６mmole)の撹拌混合物に、室温でBF₃ ・
Et₂O 0.１ml加え、２時間３０℃にて撹拌した。０℃に
冷却し、トリエチルアミン0.１mlで中和し、減圧にて、
大部分の酢酸イソプロペニルを留去し、残渣をフロリシ
ル（１００ml）にｎ−ヘキサンを用いて通過させた。ｎ
−ヘキサンを留去して得られた残渣を減圧蒸留すると目
的物が得られた。

【００２６】沸点１６５−１６８℃（2.０mmHg) 、2.２
６ｇ（収率４６％） ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ; 1735 、1670。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃)：1.89(s, 3H, CH₃)、2.72
(s, 4H, -CH₂CH₂-) 、4.67及び4.69(2s,各1H, ＝CH₂)、
5.14(s, 2H, ベンジル CH₂) 、7.35(s, 5H, フェニルプ
ロトン) 。

【００２７】 C₁₄H₁₆O₄ 計算値 Ｃ；67.72 , Ｈ；6.50 測定値 Ｃ；67.39 , Ｈ；6.46。 参考例２ ピメリン酸イソプロペニルメチルの合成 Ｎ₂ 気流下、ピメリン酸水素メチルル5.８０ｇ（0.０３
３mol)、酢酸イソプロペニル１8.４ｇ（0.１８４mol)、
酢酸水銀３１６mg（1.０mmole)の撹拌混合物に、室温で
BF₃ ・Et₂O 0.１７ml加え、２時間、３０℃で撹拌し
た。０℃に冷却し、トリエチルアミン0.１７mlで中和
し、減圧にて大部分の酢酸イソプロペニルを留去し、残
渣をフロリシル（１００ml）にｎ−ヘキサンを用いて通
過させた。ｎ−ヘキサンを留去して得られた残渣を減圧
蒸留した。

【００２８】沸点１２１−１２３℃（2.５mmHg) 、4.８
６ｇ（収率６８％） ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ; 1730 、1670。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ δ（CDCl₃)：1.3-1.5(m, 2H,γ-CH₂) 、
1.6-1.8(m, 4H,β-CH₂×2)、1.92(s, 3H, CH₃)、2.25-
2.45(m, 4H,α-CH₂×2)、3.67(s, 3H, CO₂CH₃) 4.67及び4.70(2s,各1H, ＝CH₂)。

【００２９】 C₁₁H₁₈O₄ 計算値 Ｃ；61.66 , Ｈ；8.47 測定値 Ｃ；61.52 , Ｈ；8.29。 上記のイソプロペニル化合物を用いて、下記のスキーム
により式(I）で示される本発明のアントラサイクリン誘
導体を製造した。

【００３０】

【化１３】

【００３１】実施例１：式（I)の化合物の合成 (1) 工程（ａ） β−ロドマイシノン１５０mg（0.３９ミリモル）のベン
ゼン（３９ml）懸濁液に PhB(OH)₂ ６０mg（0.４９ミリ
モル）、トリフロロ酢酸（１7.７ml）を加え、窒素気流
下室温で１２時間撹拌した。次に反応液に飽和重ソウ水
（１００ml）を加え、塩化メチレン（５０mlで２回）で
抽出した。抽出物を飽和食塩水（３０ml）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、ｎ−ヘキサン
を加え、一旦固体を濾取し、粗生成物を得た。

【００３２】さらにこの固体をクロロホルム−石油エー
テルにて再結晶を行い精製し、１７２mg（収率９５％）
を得た。 融点：２７４−２７５℃ Exact MS 計算値 C₂₆H₂₁O₈B : 472.1328、 実測値 :
472.1308 。 (2) 工程（ｂ） ボロネート体２ ２５mg（0.０５３mmol) の塩化メチレ
ン（７ml）溶液に、コハク酸イソプロペニルメチル７０
mg（0.２８mmol) を加え、室温で撹拌しながら濃硫酸１
滴を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に飽和重ソウ
水（２０ml）を加え、塩化メチレンにて抽出（２０ml×
２）した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、
残渣をｎ−ヘキサン（１０ml）にて洗い、そうして得た
残渣を分取用ＴＬＣ（塩化メチレン：エチルエーテル＝
９５：５）で精製し、赤色結晶２７mg（収率６７％）を
得た。

【００３３】m.p.８６−８９℃（クロロホルム−ｎ−ヘ
キサン） 〔α〕²⁵ _D ＋１８１゜（ｃ＝0.０９７、クロロホルム） ＩＲ（クロロホルム中) cm^-1 ;１７３５、１６００。 ¹ Ｈ−NMR δ（CDCl₃)：1.09(t, 3H, J=7.3Hz, H-14
×3)、1.68及び2.03(2sextet, 各1H, J=7.3Hz,H-13×
2)、2.17(dd, 1H, J=14.0, 2.0Hz, H-8)、2.32(d, 1H,
J=14.0Hz, H-8)、2.63-2.85(m, 4H, -CH₂CH₂-)、5.12(b
rs, 2H, ベンジルCH₂)、5.72(s, 1H, ν1/2=7.5Hz, H-
7) 、6.35(s, 1H, H-10) 、7.25-7.40(m, 9H)、7.67(t,
1H, J=8.0Hz, H-2) 、7.77(d, 2H, J=7.3Hz) 7.81(d, 1H, J=8.0Hz, H-1) 、12.08(s, 1H, OH-4)、1
2.76(s, 1H, OH-6)、13.35(s, 1H, OH-11) 。

【００３４】Exact MS 計算値 C₃₇H₃₁O₁₁B : 662.195
7、 実測値 : 662.1952 。 (3) 工程（ｃ） ボロネート体4a ６８mg（0.１mmol) の塩化メチレン
（４ml）とアセトン（４ml）の混合溶液に２−メチル−
２，４−ペンタンジオール（0.３３ml）、酢酸（0.１５
ml）を加え、室温で４日撹拌した。反応液に飽和重ソウ
水（２０ml）を加え、酢酸エチル（２０ml×２）で抽出
し、飽和食塩水（２０ml）でふり、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサン
（５ml）にて洗い、結晶化させ濾取した。得た固体を再
びクロロホルムにとかし、減圧留去し、ヘキサン（５m
l）を入れ析出晶を濾取した。３８mg（６５％）の5aを
得た。

【００３５】mp ２１３−２１５℃（CHCl₃ −ｎ−ヘキ
サン） 〔α〕²⁵ _D ＋２８゜（ｃ＝0.０３６、CHCl₃) ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ;１７３０、１６００。¹ H−NMR δ（CDCl₃)：1.06(t, 3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.55及び1.74(2sextet, 各1H, J=7.3Hz,H-13×2)、
2.00(dd, 1H, J=14.7, 4.9Hz, H-8)、2.33(d, 1H, J=1
4.7Hz, H-8)、2.55-2.78(m, 4H, -CH₂CH₂-)、3.37(s, 1
H, OH-9) 、3.63(d, 1H, J=5.5Hz, OH-7)、5.09(d, 2H,
J=1.8Hz,ベンジルCH₂)、5.25(t, 1H, J=4.5Hz, H-7)、
6.28(d, 1H, J=1.2Hz, H-10)、7.24-7.45(m, 6H,フェニ
ルプロトン及び H-3) 、7.69(t, 1H, J=8.0Hz, H-2) 、
7.82(d, 1H, J=8.0Hz, H-1) 、12.03(s, 1H, OH-4)、1
2.84(s, 1H, OH-6)、13.31(s, 1H, OH-11) 。

【００３６】FAB−MS(negative) ｍ/z : 576(Ｍ^-) 。 (4) 工程（ｄ） 化合物5aの２５mg（0.０４３mmol) の塩化メチレン（１
０ml）溶液に、酸化水銀（yellow) ３８mg（0.１７mmo
l) 、臭化水銀１６mg（0.０４４mmol) 、モレキュラー
シーブス３Ａ２３０mgを加え、窒素気流化、室温で３０
分撹拌した。次にフッ化糖のブロモ体３２mg（0.１０３
mmole)の塩化メチレン（３ml）溶液を加え、室温で４８
時間撹拌した。反応液を濾過し、クロロホルム（１０m
l）で洗浄した。濾液に３０％ヨウ化カリウム（３０m
l）を加え、よくふったあと、分離し、有機層をさらに
飽和重ソウ水溶液で洗浄（２０ml）したあと、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣を分取、ＴＬ
Ｃ（塩化メチレン：エチルエーテル＝９：１）で精製
し、赤色結晶２０mg（収率５７％）を得た。

【００３７】mp １１８−１２１℃（CHCl₃ −ｎ−ヘキ
サン） 〔α〕²⁵ _D ＋１４２゜（ｃ＝0.１３３、CHCl₃) ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ;１７３５、１６００。¹ H−NMR δ（CDCl₃)：1.04(t, 3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.29(d, 3H, J=6.5Hz, H-6′×3)、1.52及び1.76(2
sextet, 各1H, J=7.3Hz,H-13×2)、2.03及び2.19(2s,各
3H, OCOCH₃×2)、2.04(dd, 1H, J=15.3, 4.3Hz, H-8)、
2.40(d, 1H, J=15.3Hz, H-8)、2.52-2.78(m, 4H, -CH₂C
H₂-)、3.03(s, 1H, OH-9) 、4.37(q, 1H, J=6.5Hz, H-
5′) 、4.59(brd, 1H, J=49.5Hz, H-2′) 、4.96(dt,
1H, J=33.0, 3.5Hz, H-3′) 、5.09(s, 2H, ベンジルC
H₂)、5.19(d, 1H, J=3.1Hz,H-4′) 、5.23(d, 1H, J=3.
7Hz, H-7)、5.60(d, 1H, J=9.2Hz, H-1′) 、6.28(s, 1
H, H-10) 、7.21-7.39(m, 6H,フェニルプロトン及び H-
3) 、7.73(t, 1H, J=8.0Hz, H-2) 、7.89(d, 1H, J=8.0
Hz,H-1) 、12.07(s, 1H, OH-4)、12.85(s, 1H, OH-6)、
13.38(s, 1H, OH-11) 。

【００３８】FAB−MS(negative) ｍ/z : 808(Ｍ^-) 。 (5) 工程（ｅ） 化合物6a ６mg（0.００７４mmol) のメタノール（２m
l）溶液に、0.１Ｎ−水酸化ナトリウム２ml（0.２mmol)
を１０℃で加え、室温で４時間撹拌した。酢酸２滴を
加え、中和し、水（２０ml）を加え、酢酸エチルで抽出
（２０ml×３）し有機層を水洗（２０ml）したあと、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
を分取、ＴＬＣ（CHCl₃ : MeOH８：２）で精製し、赤色
結晶1.５mg（収率３２％）を得た。

【００３９】mp ２６４−２６７℃（CHCl₃ −エーテ
ル) 〔α〕²⁵ _D ＋９１゜（ｃ＝0.０１１、CHCl_3: MeOH、
９：１） ＩＲ(KBr) cm^-1 ;３４８０、１７２０、１５９５。¹ H−NMR δ（DMSO-d₆): 0.94(t,3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.19(d, 3H, J=6.7Hz, H-6′×3)、1.48及び1.58(2
sextet, 各1H, J=7.3Hz,H-13×2)、1.91(dd, 1H, J=15.
3, 4.3Hz, H-8)、2.23(d, 1H, J=15.3Hz, H-8)、2.40-
2.58(m, 4H, -CH₂CH₂-)、3.45-3.60(m, 2H, H-3′及び
H-4′) 、4.22(q, 1H, J=6.7Hz, H-5′) 、4.32(brd, 1
H, J=49.4Hz, H-2′) 、4.33(s, 1H, OH-9) 5.02(d, 1H, J=4.3Hz, ν1/2=8.9Hz, H-7) 、5.32(d,
1H, J=9.8Hz, H-1′) 、6.09(s, 1H, H-10) 、7.44(d,
1H, J=8.0Hz, H-3) 、7.80-7.90(m, 2H, H-2及び H-1)
、11.97(s, 1H, OH-4)、12.80(s, 1H, OH-6)、13.33
(s, 1H, OH-11) 。 実施例２：式（I)の化合物の合成 (1) 工程（ｂ） 実施例１（１）で得た化合物２０mg（0.０４２mmol) の
塩化メチレン（７ml）溶液に、イソプロペニルエステル
3b ４０mg（0.１８７mmole)を加え、室温で撹拌しなが
ら、濃硫酸１滴を加え、同温で２時間かくはんした。反
応液に飽和重曹水（２０ml）を加え、塩化メチレンに
て、抽出（２０ml×２）した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒留去し、残渣をｎ−ヘキサン（１０ml）にて
洗浄し、残渣を分取、ＴＬＣ（CH₂Cl_{2 :} Et₂O ９５：
５）で精製し、赤色結晶２３mg（収率８７％）を得た。

【００４０】mp ７０−７４℃（CHCl₃ −ｎ−ヘキサ
ン） 〔α〕²⁵ _D ＋３６０゜（ｃ＝0.１１、CHCl₃）。 ＩＲ(CHCl₃中) cm ^-1 ; １７３０、１６００。¹ H−NMR δ（CDCl₃)：1.11(t, 3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.32-1.45(m, 2H, CH₂) 、1.55-1.75(m, 5H, H-13
及び CH₂×2)、2.05(sextet, 1H, J=7.3Hz, H-13) 、2.
20(dd, 1H, J=14.0, 1.8Hz, H-8)、2.25-2.40(m, 5H, H
-8及び CH₂×2)、3.64(s,3H, CH₃)、5.74(brs, 1H, ν1
/2=6.0Hz, H-7)、6.36(s, 1H, H-10) 7.25-7.43(m, 4H)、7.68(t, 1H, J=8.0Hz, H-2) 、7.78
(d, 2H, J=6.7Hz)、7.84(d, 1H, J=8.0Hz, H-1) 、12.1
0(s, 1H, OH-4)、12.78(s, 1H, OH-6)、13.38(s, 1H, O
H-11) 。

【００４１】Exact MS 計算値 C₃₄H₃₃O₁₁B : 628.211
4、 実測値 : 628.2109 。 (2) 工程（ｃ） ボロネート体4b ５０mg（0.０８mmole)の塩化メチレン
（４ml）とアセトン（３ml）の混合溶液に２−メチル−
２，４−ペンタンジオール（0.２ml）、酢酸（0.１ml）
を加え、室温で２日撹拌した。反応液に飽和重曹水（２
０ml）を加え、酢酸エチル（２０ml×２）で抽出し、飽
和食塩水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサ
ン（５ml）で洗い、結晶化させ濾取した。得られた固体
を CHCl₃にとかし、減圧留去し、再びヘキサンを入れ析
出晶を濾取した。３６mg（８３％）の固体5bを得た。

【００４２】m.p.２１０−２１３℃（CHCl₃ −ｎ−ヘキ
サン） 〔α〕²⁵ _D ＋１２４゜（ｃ＝0.０４３、CHCl₃) ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ;１７２０、１６００。¹ H−NMR δ（CDCl₃)：1.09(t, 3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.28-1.40(m, 2H, CH₂) 、1.50-1.70(m, 5H, H-13
及び CH₂×2)、1.74(sextet, 1H, J=7.3Hz, H-13) 、2.
00(dd, 1H,J=14.7, 4.9Hz, H-8)、2.20-2.32(m,4H, CH₂
×2)、2.35(d, 1H, J=14.7Hz, H-8)、3.39(s, 1H, OH-
9) 、3.63(s, 3H, CH₃)、3.66(d, 1H, J=5.5Hz,OH-7)、
5.27(t, 1H, J=4.5Hz, H-7) 、6.29(s, 1H, H-10) 、7.
28(d, 1H, J=8.0Hz, H-3) 、7.69(t, 1H, J=8.0Hz, H-
2) 、7.82(d, 1H, J=8.0Hz, H-1) 、12.05(s, 1H, OH-
4)、12.87(s,1H, OH-6)、13.34(s, 1H, OH-11) 。

【００４３】Exact MS 計算値 C₂₈H₃₀O₁₁ : 542.1785
、 実測値 : 542.1779 。 (3) 工程（ｄ） 化合物5bの２８mg（0.０５２mmole)の塩化メチレン（１
０ml）溶液にHgO(yellow) ４５mg（0.２１mmole)、HgBr
₂ １９mg（0.０５２mmole)、モレキュラーシーブス３Ａ
２６０mgを加え、Ｎ₂ 気流化、室温で３０分撹拌した。
次にフッ化糖のブロモ体３２mg（0.１０３mmole)の塩化
メチレン（３ml）溶液を加え、室温で４８時間撹拌し
た。反応液を濾過し、 CHCl₃（１０ml）で洗浄した。濾
液に３０％ヨウ化カリウム水溶液（３０ml）を加え、よ
く振った後に分離し、有機相をさらに飽和重曹水で洗浄
（２０ml）したあと、無水硫酸カリウム乾燥後、溶媒を
減圧留去した。

【００４４】残渣を分取、ＴＬＣ（塩化メチレン：ジエ
チルエーテル＝９：１）で精製し、赤色結晶３０mg（収
率７５％）を得た。 m.p.１０９−１１１℃（CHCl₃ −ｎ−ヘキサン） 〔α〕²⁵ _D ＋１４６゜（ｃ＝0.２３８、CHCl₃) ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ;１７４０、１６０５。

【００４５】¹H−NMR δ（CDCl₃)：1.06(t, 3H, J=7.
3Hz, H-14×3)、1.29(d, 3H, J=6.7Hz, H-6′×3)、1.
25-1.38(m, 2H, CH₂) 、1.47(sextet, 1H, J=7.3Hz, H-
13) 、1.55-1.68(m, 4H, CH₂×2)、1.77(sextet, 1H, J
=7.3Hz, H-13) 、2.01及び 2.19(2s, 各3H, OCOCH₃×
2)、2.07(dd, 1H, J=15.0 , 4.3Hz, H-8) 、2.23-2.30
(m, 4H, CH₂×2)、2.43(d, 1H, J=15.0Hz, H-8)、3.03
(s, 1H, OH-9) 3.63(s, 3H, CH₃) 4.38(q, 1H, J=6.7Hz, H-5′) 4.60(brd, 1H, J=49.4Hz, H-2′) 、4.97(dt, 1H, J=3
2.5, 3.2Hz, H-3 ′) 5.18-5.28(m, 2H, H-7及び H-4′) 、5.61(d, 1H, J=9.
7Hz, H-1′) 、6.28(d, 1H, J=1.2Hz, H-10)、7.34(d,
1H, J=8.0Hz, H-3) 、7.73(t, 1H, J=8.0Hz, H-2) 、7.
90(d, 1H, J=8.0Hz,H-1) 、12.08(s, 1H, OH-4)、12.87
(s, 1H, OH-6)、13.41(s, 1H, OH-11) 。

【００４６】FAB−MS(negative) m/z : 774(M^-) 。 (4) 工程（ｅ） 化合物6bの２８mg（0.０３６mmole)のメタノール（２m
l）溶液に0.１Ｎ−NaOH1.０８ml（0.１１mmole)を１０
℃で加え、室温で１０分撹拌した。酢酸３滴で、中和
し、水（２０ml）を加え、酢酸エチルで抽出（２０ml×
３）し、有機層を水洗（２０ml）したあと、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取、
ＴＬＣ（CHCl₃:MeOH＝９：１）で精製し、赤色結晶２１
mg（収率８４％）を得た。

【００４７】m.p.２０８−２１０℃（CHCl₃ −エーテ
ル） 〔α〕²⁵ _D ＋１０２゜（ｃ＝0.１０、CHCl₃) ＩＲ(CHCl₃中) cm^-1 ;３５５０、１７３０、１６０５。¹ H−NMR δ（CDCl₃)：1.06(t, 3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.25-1.38(m, 2H, CH₂) 、1.40(d, 3H, J=6.7Hz, H
-6′×3)、1.48(sextet, 1H, J=7.3Hz, H-13) 、1.53-
1.68(m, 4H, CH₂×2)、1.77(sextet, 1H, J=7.3Hz, H-1
3) 、1.89(dd, 1H, J=11.3, 8.0Hz, OH-4′) 、2.06(d
d, 1H, J=15.3 , 4.6Hz, H-8) 、2.23-2.32(m, 4H, CH₂
×2)、2.43(d, 1H, J=15.3Hz, H-8)、2.88(d, 1H, J=1
1.0Hz, OH-3′) 、3.16(s, 1H, OH-9) 、3.63(s, 3H, C
H₃) 3.56-3.70(m, 2H, H-3′及び H-4′)、4.22(q, 1H, J=
6.7Hz, H-5′)4.62(brd, 1H, J=48.8Hz, H-2′) 、5.2
3(d, 1H, J=2.4Hz,ν1/2=8.0Hz, H-7) 、5.57(d, 1H, J
=9.8Hz, H-1′) 、6.27(d, 1H, J=1.2Hz, H-10 ) 、7.3
4(d, 1H, J=8.0Hz, H-3) 、7.73(t, 1H, J=8.0Hz, H-2)
、7.90(d, 1H, J=8.0Hz, H-1) 、12.08(s, 1H, 4-O
H)、12.89(s, 1H, 6-OH)、13.41(s, 1H, 11-OH) 。

【００４８】FAB−MS(negative) m/z : 690(M^-) 。 (5) 工程（ｅ） 化合物7b ９mg（0.０１３mmole)のメタノール（2.０m
l）溶液に、0.１Ｎ−水酸化ナトリウム5.２ml（0.５２m
mole)を１０℃で加え、室温で１時間撹拌した。酢酸３
滴を加えて中和し、水（２０ml）を加え、酢酸エチルで
抽出（２０ml×３）し、有機層を水洗（２０ml）したあ
と、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣を分取、ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝
９：１）で精製し、赤色結晶6.５mg（収率７４％）を得
た。

【００４９】mp ２３３−２３６℃（クロロホルム−エ
ーテル） 〔α〕²⁵ _D ＋９９゜（ｃ＝0.０２８、CHCl₃: MeOH＝
９：１） ＩＲ(KBr) cm^-1 ;３３５０(br)、１７０５、１６００。¹ H−NMR δ（DMSO-d₆)：0.95(t, 3H, J=7.3Hz, H-14×
3)、1.19(d, 3H, J=6.7Hz, H-6′×3)、1.18-1.29(m, 2
H, CH₂) 、1.35-1.52(m, 5H, H-13 及び CH₂×2)、1.57
(sextet, 1H, J=7.3Hz, H-13) 、1.90(dd, 1H, J=15.3,
4.9Hz, H-8)、2.12(t, 2H, J=7.3Hz, CH₂) 、2.19-2.3
2(m, 3H, H-8及びCH₂)、3.45-3.60(m, 2H, H-3′及び H
-4′) 、4.21(q, 1H, J=6.7Hz, H-5′) 4.32(brd, 1H, J=49.4Hz, H-2′) 、4.35(s, 1H, OH-
9) 、5.01(d, 1H, J=4.9Hz,ν1/2=9.5Hz, H-7) 、5.32
(d, 1H, J=9.2Hz, H-1′) 、6.10(s, 1H, H-10 )、7.44
(d, 1H, J=7.9Hz, H-3) 、7.80及び7.90(m, 2H, H-2 及
び H-1) 、11.97(s, 1H, OH-4)、12.79(s,1H, OH-6)、1
3.37(s, 1H, OH-11) 。

【００５０】FAB−MS(negative) m/z : 676(M^-) 。 式（II) で示される化合物を下記のスキームにより製造
した。

【００５１】

【化１４】

【００５２】実施例３：式（II）の化合物の合成 化合物５ｂの４２mg（０．０７７mmolの塩化メチレン
（２０ml）溶液に、HgO（黄色）４２mg（０．１９４m m
ol)，HgBr₂ ３４mg（０．０９４m mol)、モレキュラー
シーブス４Ａ ５００mgを加え、Ｎ₂ 気流化、室温で１
時間撹拌した。次に、クロロ糖９（J 、Daroll and
B, Lythgoe , J 、Chem、Soc 、,1949,2526.)５４．６m
g（０．２３１m mol)の塩化メチレン（１０ml) 溶液を
加え、室温で１日撹拌した。反応液をロ過し、CHCl
₃ (１０ml) で洗浄した。ロ液に３０％KI水溶液（３０m
l) を加えよく振ったあと、分離し、有機層を更に飽和N
aHco₃水溶液で洗浄（２０ml) した後、無水Na₂SO₄で乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用ＴＬＣ（CH₂C
l₂；Et₂O ９：１）で精製し、化合物１０の赤色結晶４
６mg（収率８０％）を得た。

【００５３】mp ６２−６５ ℃ 〔α〕²⁵ _D ＋１
０６゜（ｃ＝0.０７３、CHCl₃) （CHCl₃-n-ヘキサン） ＩＲ（CHCl₃中) Cm^-1：１７４０，１６０５、 ´Ｈ−ＮＭＲδ（CDCl₃)：1.06 （ｔ，3 Ｈ，Ｊ＝7.3
HZ，Ｈ-14×3)、1.25-1.40(m，2H，CH₂)、1.46 (sexte
t, 1H, J=7.3HZ, H-13), 、1.50-1.70(m, 4H, CH₂×
2)、1.75(sextet, 1H, J=7.3HZ, H-13)、1.80-1.90(m,
1H, H-2'eq) 1.90-2.25(m, 2H, H-2'ax and H-8)、1.98 and 2.15(2
S, 3H each,OCOCH₃×2)2.20-2.30(m, 4H, CH₂×2)、2.4
5(d, 1H, J=15.3HZ, H-8) 、3.62(S, 3H, CH₃) 、3.89
(dd, 1H, J=13.0, 3.1HZ, H-5') 4.16(dd, 1H, J=13.0，1.8HZ, H-5') 5.05-5.35(m, 3H, H-3', H-4', and H-7) 、5.55(brt,
1H, J=2.5HZ, H-1')、6.29(s, 1H, H-10 )、7.33(dd, 1
H,J=8.5, 1.2HZ, H-3) 、7.72(t, 1H, J=8.5HZ, H-2)
、7.90(dd, 1H, J=8.5HZ,H-1)、12.10(s, 1H, OH-4)
、12.88(s, 1H, OH-6) 、13.43(s, 1H, OH-11)。

【００５４】化合物１０の５６mg（0.０７５ m mol) の
メタノール（４ml) 溶液に0.１N-NaOH 2. ２５ml(0.225
mmol) を１０℃で加え、室温で１０分撹拌した。酢酸３
滴にて中和し、水（３０ml) を加え、酢酸エチルで抽出
し、（２０ml×３）、有機層を水洗（２０ml）した後、
Na₂SO₄で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用ＴＬ
Ｃ（CHCl₃ ：MeOH=9： 1) で精製し化合物１１を赤色結
晶３８mg（収率７７％）として得た。

【００５５】mp 196-199 ℃ (CHCl₃-エーテル) 〔α〕
²⁵ _D ＋89.9゜（ｃ＝0.11,CHCl₃) ＩＲ（CHCl₃中) cm^-1：1735, 1605 ´Ｈ−ＮＭＲδ（CDCl₃)：1.06 （t ，3Ｈ，Ｊ＝7.3 H
Z，Ｈ-14×3)、1.25-1.40(m，2H，CH₂)、1.46 (sexte
t, 1H, J=7.3HZ, H-13), 、1.50-1.70(m, 4H, CH₂×
2)、1.87(ddd, 1H, J=13.4, 5.0, 3.0HZ, H-2'eq)、1.9
5-2.05(m, 2H, H-2'ax and H-8)、2.20-2.45(m, 4H, CH
₂×2)、2.47(d, 1H, J=15.3HZ, H-8) 、3.62(S, 3H, CH
₃)、3.80-4.00(m, 3H, H-3', H-4', and H-5')、4.07
(d, 1H, J=10.4HZ, H-5')、5.19(dd, 1H, J=4.0, 1.8H
Z,ν1/2=7.9HZ,H-7)5.50(1t, 1H, J=3.3HZ, H-1')、6.2
7(d, 1H, J=1.2HZ, H-10) 、7.32(dd, 1H, J=8.0 and
1.2HZ, H-3) 、7.71(t, 1H, J=8.0HZ, H-2)、7.89(dd,
1H, J=8.0 and 1.2HZ, H-1) 、12.10(s, 1H, OH-4)、1
2.87(s,1H, OH-6)、13.44(s, 1H, OH-11) 。

【００５６】化合物１１ ８mg（12.1 m mol) のメタノ
ール（２ml）溶液に0.1N-NaOH 4.8ml(0.48 m mol) を１
０℃で加え、室温で１時間撹拌した。酢酸４滴で中和
し、水（２０ml）を加え、酢酸エチルで抽出（２０ml×
３）し、有機層を水洗（２０ml) した後、Na₂SO₄で乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用ＴＬＣ（CHCl₃:
Meo H=9:1)で精製し、化合物１２を赤色結晶６mg（収率
７５％）として得た。

【００５７】mp 178-181 ℃ (CHCl₃-エーテル) 〔α〕
²⁵ _D ＋235 ゜( ｃ＝0.021,CHCl₃:MeOH=9:1) ＩＲ KBY Cm^-1: 3300(br), 1735,1600、 ´Ｈ−ＮＭＲδ（CMSO-d6): 0.95(t, 3H,J=7.3 H
Z，Ｈ-14×3)、1.20-1.30(m, 2H，CH₂) 、1.35-1.60(m,
6H, H-13×2 and CH₂-×2)、1.85-1.95(m, 2H, H-2'eq
and H-8) 、2.12(t, 2H,J=7.3HZ, CH₂) 、2.15-2.30
(m, 3H, H-2'ax and CH₂) 、2.30(d, 1H, J=15.3 HZ, H
-8) 、3.55-3.65(m, 2H, H-4' and H-5')、3.70(ddd, 1
H, J=8.6, 4.0, 2.5HZ, H-3')、3.92(dd, 1H, J=13.1,
3.4 HZ, H-5')、5.00(dd,1H, J=4.0, 1.0HZ,ν1/2=8.5H
Z, H-7) 、5.29(t, 1H, J=3.0 HZ, H-1')、6.08(d, 1H,
J=1.0HZ, H-10)、7.42(dd, 1H, J=8.0, 1.2 HZ, H-
3)、7.82(dd, 1H, J=8.0, 1.2 HZ, H-1)、7.86(t, 1H,
J=8.0 HZ, H-2)、11.94(S, 1H, OH-4) 、12.79(S, 1H,
OH-6) 、13.37(S, 1H, OH-11)、 実施例４ 本発明のアントラサイクリン誘導体の抗腫瘍活性を検討
した。

【００５８】20％仔牛血清を含むRPMI1640培地（ローズ
ウエルバーグ研究所）へL1210 細胞を５×10⁴ ケ／ml接
種し、これに本発明の化合物を0.0005〜10.0μg/mlの濃
度で添加し、37℃にて炭酸ガス培養器中で48時間培養し
対照区に対する50％増殖阻害濃度を求めた。なお、本発
明の物質の添加は、M/50酢酸(pH3.0) に1 μg/ml濃度で
溶解した後、Dulbecco PBS(-)(日水製薬社製) で希釈
し、添加した。さらに上記のL1210 培養細胞を10％仔牛
血清を含むRPMI1640培地へ８×10⁵ ケ/ml となるように
懸濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で1.5 時間培養を行
った後、上記で調整した本化合物の溶液を種々の濃度で
添加し、15分後さらに¹⁴Ｃ−ウリジン（0.05μCi/ml)お
よび¹⁴Ｃ−チミジン（0.05μCi/ml)を添加し、37℃にて
60分間培養した。反応液へ冷10％トリクロル酢酸溶液を
添加し、反応を中止させると同時に、酸不溶物を沈殿さ
せ、冷５％トリクロル酢酸溶液にてさらに２回洗浄した
後、ギ酸に溶解し、酸不溶物中の放射活性を測定し、無
添加対照区に対する放射能の取込み率から50％取込み阻
害濃度を求めた。表１にその結果を示す。

【００５９】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 本発明の化合物 ＩＣ₅₀（μg/ml） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物（Ｉ） ｎ＝２ 0.16 （Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｈ） 化合物（II） ｎ＝５ 0.57 （Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｒ³ ＝Ｈ） 化合物（II） ｎ＝５ 7.76 （Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ） 化合物（II） ｎ＝５ 21.75 （Ｒ⁴ ＝Me、Ｒ⁵ ＝Ｒ⁶ ＝Ｈ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例５ 本発明のアントラサイクリン誘導体の水溶性を検討した
ところ、１０mgの比較化合物（１０位にカルボキシル基
を有しない化合物）を溶解するのに必要な水またはpH7.
４のリン酸塩緩衝液（0.０５Ｍ）は１００ml以上であっ
たのに対し、本発明の化合物（実施例１及び実施例２の
化合物）の１０mgを溶解するのに必要な水は１０mlであ
り、pH7.４のリン酸塩緩衝液（0.０５Ｍ）では0.５mlで
あった。以上の結果から、本発明の化合物が水溶性に優
れた化合物であることが明らかである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（Ｉ）で示されるアントラサイ
   クリン誘導体及びその塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素またはカルボン酸保護基を示し、Ｒ
   ² 及びＲ³ はそれぞれ独立に水素または水酸基の保護基
   を示し、ｎは１ないし７の整数を示す。）
2. 【請求項２】 下記の式（II）で示されるアントラサイ
   クリン誘導体及びその塩。 【化２】 （式中、Ｒ⁴ は水素またはカルボン酸保護基を示し、Ｒ
   ⁵ 及びＲ⁶ はそれぞれ独立に水素または水酸基の保護基
   を示し、ｎは１ないし７の整数を示す。）
3. 【請求項３】 必要により７位及び／又は９位水酸基が
   保護されたβ−ロドマイシノンを、下記の式： 【化３】 （式中、Ｒ⁷ はカルボン酸保護基を示し、ｎは１ないし
   ７の整数を示す。）で示される化合物と反応させ、糖を
   結合した後、必要により保護基を除去する工程を含む、
   請求項１または２記載のアントラサイクリン誘導体の製
   造方法。
4. 【請求項４】 下記の式（III)で示される、請求項１又
   は２に記載のアントラサイクリン誘導体の製造中間体及
   びその塩。 【化４】 （式中、Ｒ⁸ は水素またはカルボン酸保護基を示し、Ｒ
   ⁹ 及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素又は水酸基保護基を示
   すか、両者が一緒になって＞ＢＰｈを示し、ｎは１ない
   し７の整数を示す。）