JPS6134437B2

JPS6134437B2 -

Info

Publication number: JPS6134437B2
Application number: JP52154246A
Authority: JP
Inventors: Katsushinetsuri Juzetsupe; Arukamoone Fuederiko; Dei Maruko Aurerio
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1986-08-07
Also published as: ZA777555B; GB1550879A; YU301177A; IL53635A0; SE7714464L; NL7713850A; HU176957B; FI63419C; DE2757102C2; CH632770A5; DE2757102A1; CA1090788A; FR2375252A1; NZ186047A; SE437992B; AT354629B; ATA907377A; US4183919A; AU518244B2; DK148098B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アントラサイクリン系に属する新規
の抗腫瘍グリコシド及びその製造法に関する。殊
に、本発明によるグルコシドは、３−アミノ−
２・３・６−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｌ
−ヘキソピラノースが式：で示されるヒドロキシアントラキノン発色団系を
有する四環のアグリコンに結合している一連の化
合物によつて表わされる。本発明による方法は、選択した四環のアグリコ
ンと、保護されたアミノデオキシ糖の１−ハロゲ
ン誘導体、すなわち２・３・６−トリデオキシ−
３−トリフルオルアセトアミド−４−Ｏ−メチル
−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリド（−
Ｅ）及び２・３・６−トリデオキシ−３−トリフ
ルオルアセトアミド−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
アラビノ−ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ）
との縮合に基づく。この場合に、次に示す保護されたグリコシド
（）及び（）が得られる：該グリコシド（）及び（）から保護基を除
去した後に最終生成物（）及び（）が得られ
る。グリコシド結合の形成下でのアグリコン（）
と保護されたハロゲン糖（−Ｅ）及び（−
Ｅ）との縮合反応は、クロロホルム又は二塩化メ
チレンのような適当な有機溶剤中で触媒としてト
リフルオルメタンスルホン酸銀（AgSO₃CF₃）の
ような可溶性銀塩及び脱水剤としてのモレキユラ
ーシーブの存在下に、英国特許出願第18098／75
号に記載された方法に相応して実施される。抗腫瘍グリコシドの出発化合物は、英国特許出
願第12254／74号に記載されているメチル−２・
３・６−トリデオキシ−３−トリフルオルアセト
アミド−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（
−Ａ）及びメチル−２・３・６−トリデオキシ−
３−トリフルオルアセトアミド−α−Ｌ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシド（−Ａ）である：〔式中、Ｒは

【式】である〕出発化合物（−Ａ）及び（−Ａ）を二塩化
メチレン中でジアゾメタン三弗化硼素エーテレー
トで処理する（J.O.Deferrari他、Methods in
Carbohydrate Chemistry、第巻、第365頁、
1972年、Academic Press、New York and
London、に記載されている）と、従来未知の相
応する４−Ｏ−メチル誘導体（−Ｂ）及び（
−Ｂ）が良好な収率で得られる。酸加水分解によ
つて、１位に遊離OH基を含有する相応する化合
物（−Ｃ）及び（−Ｃ）が得られ、これをピ
リジン中でｐ−ニトロベンゾイルクロリドと反応
させ；この場合に相応する１−Ｏ−ｐ−ニトロベ
ンゾイル誘導体（−Ｄ）及び（−Ｄ）が得ら
れ、これを無水の二塩化メチレン中で乾燥塩化水
素で処理すると相応する１−クロル誘導体（−
Ｅ）及び（−Ｅ）が得られる。本発明方法を、アントラサイクリノン系の代表
的反応体としてダウノマイシノンないしはハロゲン糖反応体として２・３・６−ト
リデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオル
アセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルク
ロリド（−Ｅ）及び２・３・６−トリデオキシ
−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオルアセトアミ
ド−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシルクロリ
ド（−Ｅ）を使用することによつて詳説する。
すなわち、カツプリング反応で保護されたグリコ
シド（）及び（）が生じ、該グリコシドか
ら、Ｎ−トリフルオルアセチル基を除去するため
穏和なアルカリ処理によつて4′−Ｏ−メチルダウ
ノマイシン（）ないしは4′−エピ−4′−Ｏ−メ
チルダウノマイシン（）が得られ、結晶性塩酸
塩として単離される。次いで、化合物（）及び（）を米国特許明
細書第3803124号に記載された方法によつて処理
すると4′−Ｏ−メチルアドリアマイシン（）な
いしは4′−エピ−4′−Ｏ−メチルアドリアマイシ
ン（）が生じる：新規化合物（）、（）、（）及び（）は間
接核分核阻止作用を示し、動物における実験腫瘍
を処置するための重要な治療剤である。該化合物をBDF₁ネズミ（C57 BL／６×
DBA）₁に、ちなみに１匹当りL1210腹水性白血病
の細胞10⁵を有するか、又はP388腹水性白血病の
細胞10⁶を有するネズミに腹膜内注射して実験し
た。治療は腫瘍接種してから１日目に腹膜内で実
施した；薬剤は塩酸塩として蒸留水に溶解した。
ダウノマイシン及びダウノマイシン誘導体を、ア
ントラサイクリン抗腫瘍作用に極めて敏感な
P388白血病に対して実験した。第１表に掲げた
データは、用量4.4mg/Kgで4′−Ｏ−メチルダウノ
マイシンが、ダウノマイシンよりも活性であつた
ことを示す；4′−エピ−4′−Ｏ−メチルダウノマ
イシンは広範囲な活性用量（4.4〜20mg/Kg）を示
し、ダウノマイシンより毒性が僅かである。最適
な無毒用量でダウノマイシン（2.9mg/Kg）及び
4′−エピ−4′−Ｏ−メチルダウノマイシン（20
mg/Kg）は同じ抗腫瘍作用を示した。 P388白血病はアドリアマイシンに対して敏感
すぎ、それゆえ新規誘導体の優秀さを確めるのは
極めて困難であるので、アドリアマイシンの相応
する誘導体をL1210白血病に対して実験した。第２表に掲げたデータは、２つの別個の実験
で、4′−Ｏ−メチルアドリアマイシンがアドリア
マイシンよりも活性であつたことを示し：4.4〜
6.6mg/Kgの用量で、この新規誘導体は130〜212％
の寿命の増加を惹起し、アドリアマイシンは最適
（無毒）用量6.6mg/Kgで75％の寿命の増加を惹起
した。 L1210白血病に対するアドリアマイシンに比し
てこの高い4′−Ｏ−メチルアドリアマイシンの活
性は極めて望ましい。4′−エピ−4′−Ｏ−メチル
アドリアマイシンは、アドリアマイシンと同じ程
度の抗腫瘍作用ならびに減少した毒性を示した。最後に、ここに記載した結果は、アミノ糖の
4′位のヒドロキシ基をメトキシ基で置換するとア
ドリアマイシンの場合に顕著な抗腫瘍作用の増加
をもたらし；4′置換基のエピ化は、腫瘍のあるネ
ズミで確められたように、一般的な毒性の減少を
惹起することを示す。

【表】

【表】２・３・６−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−
３−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソ−
ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ）中間生成
物の製造乾燥二塩化メチレン45ml中のメチル−２・３・
６−トリデオキシ−３−トリフルオルアセトアミ
ド−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（−
Ａ）2.57ｇ（10ｍMol）の溶液を０℃で三弗化硼
素エーテレート0.1mlで処理した。温度を０℃に
保持しながら、二塩化メチレン中のジアゾメタン
を光沢のない黄色が消えなくなるまで添加した。
０℃で90分後に、白色固体（ポリメチレン）を
別し、液を順次に10％炭酸水素ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、次に無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥した。蒸発濃縮によつて得られる残滓をエ
チルエーテル−ヘキサンから結晶させ、その際純
粋なメチル−２・３・６−トリデオキシ−３−ト
リフルオルアセトアミド−４−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（−Ｂ）2.3ｇ
（85％）が得られた、融点137〜138℃、〔α〕_D＝−
150゜（CHCl₃中ｃ＝１）；質量スペクトルｍ／
e271（M⁺）。NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.23
（ｄ、CH₃−Ｃ−５）、3.23及び3.40（２つのｓ、−
OCH₃）、及び4.70δ（幅広いｓ、Ｃ−１−Ｈ）に
吸収を示す。酢酸40ml中の化合物（−Ｂ）2.17ｇ（８ｍ
Mol）の溶液に水160mlを混和し、１時間100℃に
加熱した。蒸発濃縮の際に得られる残滓をアセト
ン−ヘキサンから再結晶することによつて、２・
３・６−トリデオキシ−３−トリフルオルアセト
アミド−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノース（−Ｃ）２ｇ（97％）が得られ
た、融点193〜194℃、〔α〕_D＝−130゜（CHCl₃中
ｃ＝0.97）、質量スペクトルｍ／e257（M⁺）。
NMRスペクトル（CDCl₃）は、1.23（ｄ、CH₃−
Ｃ−５）、3.50（ｓ、CH₃O）及び5.40δ（幅広い
ｓ、Ｃ−１−Ｈ）に吸収を示す。乾燥ピリジン48ml中の化合物（−Ｃ）1.68ｇ
（6.53ｍMol）の溶液を、０℃で撹拌下にｐ−ニト
ロベンゾイルクロリド2.52ｇで処理した。室温で
14時間後に、該反応混合物を氷水中へ注入し、沈
殿物を別し、水で中性になるまで洗浄した。１
−ｐ−ニトロ安息香酸塩（α−及びβ−アノマー
の混合物）をクロロホルムに溶かし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。蒸発濃縮によつて得られる
残滓は、２・３・６−トリデオキシ−４−Ｏ−メ
チル−１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリ
フルオルアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノース（−Ｄ）2.4ｇを生じた（収率92％）、融
点168〜170℃、〔α〕_D＝−39゜（CHCl₃中ｃ＝
0.45）、質量スペクトルｍ／e240

【式】。乾燥二塩化メチレン中の化合物（−Ｄ）1.05
ｇ（2.5ｍMol）の溶液を、０℃で乾燥塩化水素で
飽和した。ｐ−ニトロ安息香酸沈殿物を無水条件
下で別し、液を蒸発乾涸した。得られる２・
３・６−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−ト
リフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノシルクロリド（−Ｅ）（0.69ｇ）を、さら
に精製することなしにカツプリング反応に使用し
た。２・３・６−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−
３−トリフルオルアセトアミド−α−Ｌ−アラ
ビノ−ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ）中
間生成物の製造二塩化メチレン中のメチル−２・３・６−トリ
デオキシ−３−トリフルオルアセトアミド−α−
Ｌ−アラビノヘキソピラノシド（−Ａ）2.57ｇ
（10ｍMol）を、前記のようにジアゾメタン／三
弗化硼素で処理すると、相応する４−Ｏ−メチル
誘導体1.7ｇ（63％）が得られた、融点185℃、
〔α〕_D＝−101゜（CHCl₃中ｃ＝１）、質量スペク
トルｍ／e271（H⁺）。NMRスペクトル
（CDCl₃）：1.31（ｄ、CH₃−Ｃ−５）、3.30及び
3.43（2s、OCH₃）及び4.70δ（幅広いｓ、Ｃ−１
−Ｈ）。化合物（−Ｂ）1.63ｇ（ｍMol）の酸加
水分解によつて、２・３・６−トリデオキシ−４
−Ｏ−メチル−３−トリフルオルアセトアミド−
Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノース（−Ｃ）1.51
ｇ（98％）が得られた、融点201℃、〔α〕^２３ _Ｄ＝−
12.7゜（CHCl₃中ｃ＝0.48）、質量スペクトル
ｍ／e257（M⁺）。化合物（−Ｃ）1.41ｇ（5.5ｍMol）をピリジ
ン中でｐ−ニトロベンゾイルクロリドで処理して
相応する１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル誘導体
（−Ｄ）1.78ｇ（80％）が得られた、融点159〜
160℃、〔α〕^２３ _Ｄ＝−33.5゜（CHCl₃中ｃ＝0.47）、
質量スペクトルｍ／e240

【式】乾燥二塩化メチレン中の化合物（−Ｄ）1.6
ｇ（４ｍMol）の溶液を０℃で乾燥塩化水素で飽
和した。沈殿したｐ−ニトロ安息香酸を過した
後に、該溶液を蒸発乾涸し、その際２・３・６−
トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオ
ルアセトアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラ
ノシルクロリド（−Ｅ）1.1ｇが得られた、
NMR−スペクトル（CDCl₃）：1.34（ｄ、CH₃−
Ｃ−Ｓ）、3.44（ｓ、CH₃O−Ｃ−Ｈ）及び6.17δ
（幅広いｓ、Ｃ−１−Ｈ）。本発明を次の製造例によつて詳説する。例１ 4′−Ｏ−メチルダウノマイシン（）（IMI69）乾燥二塩化メチレン100ml中のダウノマイシノ
ン１ｇ（2.5ｍMol）の溶液に２・３・６−トリデ
オキシ−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオルアセ
トアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリ
ド（−Ｅ）0.69ｇ及びモレキユラーシーブ７ｇ
（４Å、メルク社製）を混和し、その後無水エチ
ルエーテル中のAgSO₃CF₃0.78ｇで強い撹拌下に
処理した。室温で２時間後に、該反応混合物を飽
和NaHCO₃水溶液で中和し、有機相を分離し、真
空中で蒸発濃縮した。粗製残滓を溶離剤としての
クロロホルム−アセトン99：１を使用して珪酸カ
ラム上でクロマトグラフイー精製することによつ
て4′−Ｏ−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチルダ
ウノマイシン（）0.9ｇが得られた、融点151〜
152℃、〔α〕_D＝＋250゜（CHCl₃中ｃ＝0.06）。
NMR−スペクトル（CDCl₃）は、1.33（ｄ、CH₃
−Ｃ−5′）、2.40（ｓ、CH₃−CO）、3.53（ｓ、Ｃ
−4′−Ｏ−CH₃）、4.03（ｓ、Ｃ−４−Ｏ−
CH₃）、5.20（幅広いｓ、Ｃ−７−Ｈ）、5.50（幅
広いｓ、Ｃ−1′−Ｈ）、6.43（NH）、7.16〜8.06
（ｍ、芳香族プロトン）、16.26及び17.74δ（2s、
フエノールのOH）による吸収を示した。アセトン30ml中の化合物（）0.5ｇの溶液を
0.1N苛性ソーダ水溶液30mlで処理し、窒素下に
室温で撹拌した。１時間後に、該反応混合物を
1N−HClでPH値3.5に調節し、次に存在する不純
物を除去するためにクロロホルムで抽出した。PH
8.5に調節した水相をクロロホルム（50ml及び30
ml）で抽出した。Na₂SO₄上で乾燥した有機抽出
物を少容に蒸発濃縮し、0.5N−メタノール性塩
化水素でPH4.5の酸性にした。過剰のジエチルエ
ーテルの添加によつて、4′−Ｏ−メチルダウノマ
イシン（）0.4ｇが塩酸塩として得られた。収
率90％、融点173℃（分解）、〔α〕_D＝＋210゜
（CH₃OH中ｃ＝0.04）；メルク社製珪酸ゲルF₂₅₄
−板上での薄層クロマトグラフイー（溶剤として
クロロホルム−メタノール−水150：42：６使
用）：Rf0.40（ダウノマイシンRf0.25）。 4′−Ｏ−メチルアドリアマイシン（）
（IMI80）メタノールとジオキサンとからなる混合物中の
化合物（）の溶液を臭素で処理し、その際相応
する14−ブロム誘導体が得られた。次いで室温で
４日間蟻酸ナトリウム水溶液で処理することによ
つて4′−Ｏ−メチルアドリアマイシン（）が得
られ、該化合物（）を塩酸塩として単離した、
融点177℃（分解）、〔α〕^２３ _Ｄ＝＋259゜（CH₃OH中
ｃ＝0.046）。例２ 4′−エピ−4′−Ｏ−メチルダウノマイシン
（）（IMI74）ダウノマイシン（）及び２・３・６−トリデ
オキシ−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオルアセ
トアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル
クロリド（−Ｅ）から出発する4′−エピ−4′−
Ｏ−メチルダウノマイシン（）の製造を、例１
に記載した方法によつて行なつた。 4′−エピ−4′−Ｏ−メチルダウノマイシン
（）が塩酸塩として橙帯赤色の結晶で得られ
た、融点192℃（分解）、〔α〕^２３ _Ｄ＝＋270゜
（CH₃OH中ｃ＝0.047）。 4′−エピ−4′−Ｏ−メチルアドリアマイシン
（）（IMI79）化合物（）をＣ−14において14−ブロム誘導
体を経てヒドロキシル化するのは、米国特許明細
書第3803124号に記載の方法によつて達成され
た。この方法によつて、4′−エピ−4′−Ｏ−メチ
ルアドリアマイシン（）が塩酸塩として橙帯赤
色の結晶で得られた、融点170゜（分解）、〔α〕^２３ _Ｄ
＝＋252゜（CH₃OH中ｃ＝0.052）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔式中、Ｘは【式】又は【式】を表わし、Ｒは水素又はヒドロキシ基を表わし、
R₁は水素又はトリフルオルアセチル基を表わ
す〕で示される化合物。２ 4′−Ｏ−メチルダウノマイシンである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３ 4′−Ｏ−メチルアドリアマイシンである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。４ 4′−エピ−4′−Ｏ−メチルダウノマイシンで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。５ 4′−エピ−4′−Ｏ−メチルアドリアマイシン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。６一般式：〔式中、Ｘは【式】又は【式】を表わし、Ｒ及びR₁は水素である〕で示される
化合物を製造する方法において、ダウノマイシノ
ンを２・３・６−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル
−３−トリフルオルアセトアミド−Ｌ−リキソ−
ヘキソピラノシルクロリド又は２・３・６−トリ
デオキシ−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオルア
セトアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシ
ルクロリドと縮合させ、Ｎ−トリフルオルアセチ
ル基を穏和なアルカリ処理によつて除去すること
を特徴とする、上記一般式（）で示される化合
物の製造法。７一般式：〔式中、Ｘは【式】又は【式】を表わし、Ｒはヒドロキシ基を表わし、R₁は水
素を表わす〕で示される化合物を製造する方法に
おいて、化合物（Ｘ）を臭素で処理し、相応する
14−ブロム誘導体を蟻酸ナトリウムで加水分解す
ることを特徴とする、上記一般式（）で示され
る化合物の製造法。