FI63419B - Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-0-metylderivat av anhracyklinglykosider - Google Patents

Description

rrrzrm r-, KU ULUTUSJULKAISU _ _ M (*1) UTLÄCGNI NCSSKRIFT 63 4 1 9 C (45) Patentti nyör.n. tty 1C 1^ 1"S3 ^ T ^ (51) K*.ik.3/fc>c.a3 C 07 H 15/24 SUOMI —FINLAND (21) IWttlh«k.mu»-P*«waknln| 773822 . (22) HalMmtopUvl—AMeimlApdag 19.12.77 ' * (23) Alkupllvft—GlkigtiMadag 19.12.77 (41) Tulkit JiilklMkal — Bllvlt offantlig 23 06 78

Patentti- ja rakicterihaiiitu· (44) Nihtiviktlpanon j» kuuL|ullciUun pvm. — „ n n

Patent· och regiataratyrataan ' y AMttktn utb«4ochutLskrMUn puMtawwl 2Ö.02.Ö3 (32)(33)(31) Pyy«i*«y eiuelkws—Begird prior*·* 22.12.76

Englanti-England. (GB) 53^5^/76 (71) Societä Farmaceutici Italia S.p.A., 1/2 Largo Guido Donegani, 1 201 21 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Giuseppe Cassinelli, Pavia, Federico Arcamone, Milano,

Aurelio di Marco, Milano, Italia-Italien(IT) (7^) Oy Heinänen Ab (5*0 Menetelmä antrasykliiniglykosidien uusien k'-O-metyylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya l+'-O-metyl-derivat av anthracyklinglykosider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antrasykliiniglykosidien uusien 4 *-O-metyylijohdannaisten valmistamiseksi, jotka johdannaiset ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisina lääkeaineina ja joiden yleinen kaava on

0 OH

coch2r och3 0 OH 0 H CO^ ' M3UU NH2 6341 9 2 jossa R on vety tai hydroksi.

Keksinnön mukainen menetelmä perustuu kaavan O OH 0 ^;ch3

Ji \ 'oh (I)

0CH3 ° OH

3 0H OH

mukaisen yhdisteen kondensoimiseen aminodeoksisokeriyhdisteen suojatun 1-halogeenijohdannaisen kanssa. Kyseiset johdannaiset ovat 2,3,6-trideoksi-3-trifluoriasetamido-4-0-metyyli-L-lykso-heksopyranosyy1ikloridi CII-E) ja 2,3,6-trideoksi-3-trifluori-aset am id o-4-O-metyyli-θ' -L-arabino-heksopyranosyylikloridi (III-E)

Cl Cl H3° Γ~° T' H3C 7^0 7"

H,CO

H,CO , J NH

3 ™ CO

0F3 CP3 (HE) (III-E) jolloin saadaan suojatut glykosidit (IV) ja (VI): 0 OH 0 OOH3 0 °-1 ö (IV : R* * -C-CF^ ! (V : R* = H) H3Cp^ I NH-R’ h3co o oh II 63419 3 I ! Λ j 'OH 0 "Y^Y Nγ' Y (VI : H = -C-CF3) 0CH3 0 OH L: (VII: R = H) H3C7^0-7 H3COv.^7-^_/ nh-r’ joista suojausryhmän poistamisen jälkeen saadaan lopputuotteita (V) (VII).

Kondensaatioreaktiot aglykonin (I) ja suojattujen halogeenisokeri-yhdisteiden CII-E) ja CIII-E) kesken siten, että muodostuu glyko-sidisidos, suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenidikloridissa liukenevan hopeasuolan kuten hopeatrifluorimetaanisulfonaatin (AgSO^CF^) ollessa läsnä katalysaattorina. Tällöin käytetään molekyyliseuloja dehydra-tointiaineina tavalla, joka vastaa sitä menetelmää, joka on selostettu brittiläisessä patenttihakemuksessa 1809Θ/75.

Syövänvastaisten glykosidien lähtöyhdisteinä käytetään metyyli- 2,3,6, trideoksi-3-trif lu oria set amid o - 0£-l_-lykso-heksopyranosidia (II-A) ja metyyli-2,3,6-trideoksi-3-trifluoriasetamido-CC-L-arabino-heksopyranosidia (III-A), jotka on esitetty brittiläisessä patenttihakemuksessa 12254/74.

OOH2 OCH3

H3C1 oW H3C

RO NH-C0-0F3 NH-CO-CF3 (II-A: R = H) (III-A: R = H) (II-B: R = CH3) (III-B: R = CI^) Η3σ7^0-^0Η 7h,0h H.CO^ NH-CO-CF, „ nJL- J J 3 u nh-co-cf3 (II-C) (III-C) 4

H,C H,OH „ r H,OR

3 3 7^° 7 6 341 9 H3C0 iTH-CO-CF-j H3C0 NH^CO-CF^ (II-D) (III-D) 0 J°ssa R = W2.

Käsittelemällä lähtöyhdisteitä (II-A) ja (III-A) diatsometaani-booritrifluorijohdannaisella metyleenikloridissa (kuten 3.0. Deferrari et ai, ovat selostaneet teoksessa Methods in Carbohydrate Chemistry, osa VI, sivu 365, 1982, Academic Press,

New York ja Lontoo), saadaan vastaavia, aikaisemmin tuntemattomia 4-0-metyylijohdannaisia (II-B) ja (111-B3 hyvällä saannolla. Happohydrolyysillä saadaan vastaavat yhdisteet (II-C) ja (III-C), jotka sisältävät vapaan -OH-ryhmän 1-asemassa ja jotka saavat reagoida p-nitrobensoyylikloridin kanssa pyridiinissä, jolloin saadaan vastaavat 1-O-nitrobensoyylijohdannaiset (II-D) ja (III-D), joita käsittelemällä kuivalla kloorivedyllä vedettömässä metyleenidikloridissa saadaan vastaavat 1-kloorijohdannaiset (II-E) ja (III-E).

Esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan käyttämällä daunomysinonia

n T

L ^ I Oh (i)

Vv t>< och3 o oh h oh sekä halogeenisokerireakgenssina 2,3,6-trideoksi-4-0-metyyli-3-trifluoriasetamido-L-lykso-heksopyranosyylikloridia (II-E) tai 2,3,6-trideoksi-4-0-metyyli-3-trifluoriasetamido- (X-L-arabino-heksopyranosyylikloridia (III-E). Kytkentäreaktiolla aikaansaadaan suojatut glykosidit (IV) ja (VI), joista alkalisella käsittelyllä N-trifluoriasetyyliryhmän poistamiseksi saadaan 4'-O-metyylidanomysiinia (V) ja myös 4’,epi-4’-0-metyylidauno-mysiinia (VII), jotka eristetään kiteisinä hydroklorideina.

Tämän jälkeen suoritettavassa yhdisteiden (V) ja (VII) käsitte- 6341 9 lyssä amerikkalaisen patenttijulkaisun 3 303 124 mukaisella menetelmällä saadaan 4’-O-metyyliadriamysiinia (VIII) ja vastaavasti 4’-epi-4‘-O-metyyliadriamysiinia (IX).

% OH

^γ^γ\Ζ\/503¥ I I v0H (IV : R=fli R’ =COC?3) (v : R=R* =H) I " > H^"'0 (VIII: R=OH, R* =H)

ooh3 O OH

H3C

Inhr·''' h3co

9, OH

X ' A C0CHoR

ΓΎιιΎ·'" (vi : R=H» R* = COCF3) I ^ 'H νΌ (VII : R=R’ =H) OCH3 O OH (χχ ; R=OHj R’ =H) h3c T^o η

H-jCO J

J NHR *

Uusilla yhdisteillä (V), (VIII), (VII), ja (IX) on antimitootti-nen vaikutus ja ne ovat osoittautuneet arvokkaiksi terapeuttisiksi aineiksi eläimille aiheutettuja koesyöpiä hoidettaessa.

Yhdisteitä on testattu BDF -hiirillä (C57BL/6 x DBA)., joihin Ί 5 on injektoitu ihonalaisesti 10 solua/hiiri L1210 askiittista g leukemiaa, tai 10 solua/hiiri P388 askiittista leukemiaa. Käsittelyt suoritettiin ihonalaisesti yhden vuorokauden kuluttua syöpää aiheuttavan inokulaation jälkeen, ainekset liuotettiin tislattuun veteen hydroklorideina. Daunomysiini ja daunomysiini- 6 63419 johdannainen on testattu P388-leukemiaa vastaan, joka on erittäin herkkä antrasykliinien syövänvastaisen aktiivisuuden suhteen.

Ne arvot, jotka on esitetty taulukossa 1, näyttävät sen, että 4’-Q-metyylidanomysiini annoksina 4,4 mg/kg on aktiivisempi kuin daunomysiini. 4'-epi-4’-O-metyylidanomysiini osoittautui tehokkaaksi aktiivisten annosten laajalla alueella (arvosta 4,4 arvoon 20 mg/kg) ja oli vähemmän toksinen kuin daunomysiini. Optimaalisissa ei-toksisissa annostuksissa osoittautuivat daunomysiini (2,9 mg/kg) ja 4 ’-epi-4’-O-metyylidaunomysiini (20 mg/kg) samanlaisiksi syövänvastaisen aktiivisuuden suhteen.

Adriamysiinin vastaavia johdannaisia testattiin 1121Q-leukemian suhteen, koska P388-leukemia on liian herkkä adriamysiiniin nähden, ja tämän johdosta on erittäin vaikeaa arvioida uusien johdannaisten yliannostusta.

Taulukossa 2 esitetyt, kahteen erilliseen kokeeseen perustuvat arvot osoittavat, että 4’-Q-metyyliadriamysiini oli aktiivisempi kuin adriamysiini: käytettäessä annoksia 4,4, ja 6,6 mg/kg saatiin tällä uudella johdannaisella eliniän lisääntyminen arvosta 130 arvoon 212 %, kun taas adriamysiinillä käytettäessä optimaalista (ei-toksista) annosta 6,6 mg/kg aikaansaatiin eliniän lisääntyminen 75 %.

Tämä 4’-0-adriamysiinin suurempi aktiivisuus verrattuna adriamy-siiniin L1210-leukemiaa vastaan on merkitykseltään erittäin tärkeä. 4’-epi-4’-0-metyyliadriamysiini osoittautui syövän-vastaieelta vaikutukseltaan olevan samaa suuruusluokkaa kuin adreamysiini, minkä lisäksi sen toksisuus oli pienempi.

Yhteenvetona osoittavat tässä esitetyt tulokset sen seikan, että aminosokerin 4’-asemassa olevan hydroksyyliryhmän korvaaminen metoksyylirybmällä aikaansaa syövänvastaisen aktiivisuuden kasvamisen, mikä on yllättävä seikka kysymyksen ollessa adriamysii-nistä: 4’-substituentin epimerisointi aiheuttaa yleisen toksisuuden vähenemisen, mikä on todistettu hiirillä, joissa on syöpäkasvaimia .

7 6341 9

Taulukko 1 - Aktiivisuus P388-leu kemiaa vastaan

Yhdiste Annos T/C Toksisesti kuol- (mg/kg) % leitten lukumäärä/ kokonaismäärä

Daunomysiini 2,9 1B 9 4.4 169 2/10 6.6 160 7/10 4’-O-metyylidaunomy- siini .HC1 (V) 2,9 156 4.4 191 3/10 6.6 139 7/10 4’-epi-4'-0-metyyli- daunomysiini .HC1 (VIII) 4,4 150 10.0 143 20.0 174 40.0 43 9/9 •f Käsiteltyjen hiirien keskimääräinen elinikä verrattuna vertailukokeen mukaisiin elinikiin, x 100

Taulukko 2 - Aktiivisuus L1210~leukemian suhteen

Muutos Annos T/C % Toksisesti kuol- 1:a 2:a leiden lukumäärä/

Koe Koe kokonaismäärä

Adriamysiini 4,4 169 6.6 175 175 10.0 187 j 187 3/20 4’-O-metyyliadriamysii- j ni . HC1 (VIII) 4,4 287 312 6.6 ! 231I 275 ( 1/20 10.0 ! 75! 62 | 17/18 β 6341 9 -,--

Muutos Annos ! T/C % Toksisesti kuol- t 1 : a 2: a leiden lukumäärä/ kokonaismäärä - . — . ___ - - - - ----- i . - ------ -- ! i

4'-epi-4'-Q-metyyli- i I

adriamysiini .HC. (IX) 6,6 j 1 69 J

10.0 '1871 15.0 j 181 j j 2/10 22,5 ; 87j I 9/10 i i i ______- . - - .1_s_i- Välituotteen 2,3,6-trideoksi-4-0-metyyli-3-trjfluoriasetamido-L-lykso-heksopyranosyylikloridin (II~E) valmistus

Liuosta, jossa oli 2,56 g (10 mmol) metyyli-2,3,6-trideoksi-3-trifluoriasetamido-lykso-heksopyranosidia (II-A) 45 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia, käsiteltiin lämpötilassa 0°C 0,1 ml:11a booritrifluoridieteraattia. Pitämällä lämpötilassa 0°C, lisättiin diatsometaania metyleenidikloridissa, kunnes sameankeltainen väri jäi pysyväksi. 90 minuutin kuluttua lämpötilassa 0°C poistettiin suodattamalla valkoinen kiinteä aine (polymetyleeni) ja suodos pestiin peräkkäin 10 %:llä natriumbi-karbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin tämän jälkeen vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla saadut jäännökset kiteytettiin etyylieetteri-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,3 g (85 %) puhdasta metyyli-2,3,6-trideoksi-3~trifluori-asetamido-4-O-metyyli-Oi-L-lykso-heksopyranosidia (II-B), sulamispiste 137-138°C[Ä]p = -150° (c-1 aineessa CHCI3), massaspektri m/e 271 (M ). NMR-spektri (CDClg) osoitti absorptiot kohdassa 1,23 (d, CH3-C-5), 3,23 ja 3,40 (kaksi s, -OCH3) ja 4,70 6 (leveä s, C-1-H),

Liuokseen, jossa oli 2,17 g (8 mmol) yhdistettä (II-B) 40 mljssa etikkahappoa, lisättiin 160 ml vettä ja kuumennettiin tunnin ajan lämpötilassa 100°C. kiteyttämällä haihdutettaessa saatua jäännöstä asetoni-heksaani-seoksesta saatiin 2 g (97 %) 2,3,6-tri-deoksi-3-trifluoriasetamido-4-0-metyyli-#-L-lykso-heksopyranoo-sia (II-C), sulamispiste 193-194°C, * -130° (c = 0,97 aineessa CHCI3), massaspektri m/e 257 (M+). NMR-spektri (COCI3) osoitti absorptiot kohdassa 1,23 (d, CH3-C-5), 3,50 (s, CH3O) ja 5,40 <5 (leveä s, C-1-H).

9 6341 9

Liuosta, jossa oli 1,60 g (6,53 mmol) yhdistettä (II-C) 40 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, käsiteltiin sekoittaen lämpötilassa Q°C 2.52 g:lla p-nitrobensoyy1ikloridia. 14 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa kaadettiin reaktioseos jääveteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraalisuuteen saakka. 1-p-nitrobenso-aatti {CK>~ ja/i3 -anomeerien seos) liuotettiin kloroformiin ja kuivatttiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla saadusta jäännöksestä saatiin 2,3 g 2,3,6-trideoksi-4-0-metyyli-1-0-p-nitro-bensoyyli-3-trifluoriasetamido-L-lyksoheksopyranoosia (II-D) (saanti 92 %), sulamispiste 160-170°C,O^Jq = ~39° (c=-0,54 aineessa CHC13), massaspektri m/e 240 (M - 00G<£^-N02).

Liuos, jossa oli 1,05 g (2,5 mmol) yhdistettä (II-D) kuivassa metyleenikloridissa, kyllästettiin lämpötilassa 0°C kuivalla kloorivedyllä. p-nitrobensoehapposaos suodatettiin vedettömissä olosuhteissa ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatua 2,3,6-tri-deoksi-4-0-metyyli-3-trifluoriasetamido-L-lykso-heksopyranosyyli-kloridia (II-E) (0,69 g) käytettiin ilman enempää puhdistusta kytkentäreaktioon.

Välituotteen 2,3,6-trideoksi-4-O-metyyli-3-trifluoriasetamido-gt-L-arabino-heksapyranosyylikloridi CIII-E) valmistus Käsittelemällä 2,57 g (10 mmol) metyy1i-2,3,6-trideoksi-3-tri-fluoriasetamido-#-L-arabinoheksopyranosidia (III-A) metyleenikloridissa diatsometaani/booritrifluoriseoksella, kuten edellä on selostettu, saatiin 1,7 g (63 %) vastaavaa 4-0-metyylijoh-dannaista, sulamispiste 105°C,(oOp3 * -101° (c«1-yhdisteessä CHCl^), massaspektri m/e 271 (H+), NMR-spektri (CDCl^) : 1,31 (d, CH3-C-5), 3,30 ja 3,43 (kaksi s, 0CH3) ja 4,70 (leveä 2, C-1-H). Happohydrolyysillä 1,63:llä (6 mmol) yhdistettä (111-B)' saatiin 1,51 g (90 %) 2,3,6-trideoksi-4-0-metyyli-3-trifluori-asetamido-L-arabino-heksopyranoosia (III-C), sulamispiste 201°C, -12,7° (c=0,45 yhdisteessä CHC13), massaspektri m/e 257 (M+) .

Käsittelemällä 1,41 g (5,5 mmol) yhdistettä (III-C) p-nitrobenso-yylikloridilla pyridiinissä saatiin 1,70 g (00 %) vastaavaa 1-O-p-nitrobensoyylijohdannaista (III-C), sulamispiste 159-160°C, -33,5° (c-0,47 aineessa CHC13), massaspektri m/e 240 (M-0C0-^J^>-N02) .

10 6341 9

Liuos, jossa oli 1,6 g (4 mmol) yhdistettä (III-D) kuivassa metyleenikloridissa, kyllästettiin lämpötilassa 0°C kuivalla kloorivedyllä. Seostetun p-nitrobensoehapon suodatuksen jälkeen haihdutettiin liuos kuiviin, jolloin saatiin 1,1 g 2,3,6-trideoksi- 4-0-metyyli-3-trifluoriasetamido-c^-L-arabino-heksopyranosyyli-kloridia (III-E). NMR-spektri (DCDlg): 1,34 (d, CHg-C-S), 3,44 (s, CH^O-C-H) ja 6,17 (leveä s, C-1-H).

Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1a; 4'-O-metyylidaunomysiini (V) (IMI 695

Liuokseen, jossa oli 1 g (2,5 mmol) daunomysinonia 100 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia, lisättiin 0,69 g 2,3,6-trideoksi-4- 0-metyyli-3-trifluoriasetamido-L-lyksoheksopyranosyylikloridia CII-E) ja 7 g molekyyliseuloja (4A Merck), minkä jälkeen seosta käsiteltiin 0,78 g!11a yhdistettä AgS03CF3 vedettömässä etyyli-eetterissä ja voimakkaasti sekoittaen. Kahden tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa neutraloitiin reaktioseos kyllästetyllä NAHC03-vesiliuoksella ja orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Raa’an jäännöksen kromatograafisella puhdistuksella käyttämällä piihappokolonnia ja käyttämällä siinä 99:1 kloroformi-asetoni-seosta eluointiaineena saatiin 0,9 g 4'-0-metyyli-N-trifluoriasetyylidaunomysiinia (IC), sulamispiste 151-152ο0,£*70= +250° (c = 0,06 yhdisteessä CHClg). NMR-spektrillä todettiin (C0CI3) absorptiot kohdassa 1,33 (d, CH3-C-5'), 2,40 (s, CH3-C0), 3,53 (s, C-4’-0-CH3), 4,03 (s, C-4-0-CH3) 5,20 (leveä s, C-7-H), 5,50 (leveä s, C-1’-H), 6,43 (NH), 7,16-8,06 (m-aromaattisia protoneja), 16,26 ja 17,74(kaksi s, fenolinen OH).

Liuosta, jossa oli 0,5 g yhdistettä (IV) 30 ml:ssa asetonia, käsiteltiin 30 ml:11a natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuosta ja sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Yhden tunnin kuluttua säädettiin reaktioseoksen pH vesipitoisella 1-N kloori-vedyllä arvoon 3,5 ja sitä uutettiin tämän jälkeen kloroformilla mukana olevien epäpuhtauksien poistamiseksi. pH-arvoon 6,5 säädettyä vesifaasia käsiteltiin kloroformilla (50 ja 30 ml:n annoksilla). Natriumsulfaatilla Na2S0^ kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin tilavuudeltaan pieneksi ja tehtiin happameksi 0,5 N metanolisella kloorivedyllä pH-arvoon 4,5. Kun dietyylieetterin 11 6341 9 ylimäärä oli lisätty, saatiin 0,4 g 4'-0-metyylidaunomysiiniä (V) hydrokloridina, saanti 90 %, sulamispiste 173°C (hajoaa su laessaan, £06^ = + 21 0° (c = 0,04 yhdisteessä CH^OH): ohutkerroskro-matograafinen tutkimus, jossa käytettiin Merck piigeeli"^254" levyä ja 150:42:6 kloroformi-metanolivettä liuottimena, osoitti että saatiin seuraava tulos: Rf 0,40 (Daunomysiini Rf 0,25).

Esimerkki 1b: 4’-Q-metyyliadriamysiini (VIII) (IMI 80)

Liuosta, jossa oli yhdistettä (V) metanolin ja dioksaanin seoksessa, käsiteltiin bromilla, minkä jälkeen saatiin vastaavaa 14-bromijohdannaista. Kun tämän jälkeen oli suoritettu käsittely vesipitoisella natriumformiaattiliuoksella huoneenlämpötilassa 4 vuorokauden aikana, saatiin 4'-O-metyyliadriamysiiniä (VIII), o joka eristettiin hydrokloridina, sulamispiste 177 C (hajoaa sula-essaan), = +259° (c = 0,46 yhdisteessä CH^OH).

Esimerkki 2a: 4’-epi-4*-0-metyylidaunomysiini (VII) (IMI 74)

Otsikossa mainitun yhdisteen valmistaminen käyttämällä lähtöaineena daunomysinonia (I) ja 2,3,6,-trideoksi-4-0-metyyli-3-trifluoriasetam100-6¾ -L-arabino-heksopyranosyylikloridia (III-E), tapahtui käyttämällä esimerkissä 1 selostettua menetelmää.

4'-epi-4'-0-metyylidaunomysiiniä (VII) saatiin hydrokloridina oranssinpunaisina kiteinä, sulamispiste 192°C (hajoaa sulaessaan), :^d23- +270° (c=0,047 yhdisteessä CH^OH).

Esimerkki 2b: 4’-epi-4’-0-metyyliadriamysiini (IX) (IMI 79)

Yhdisteen (VII) hydroksylointi kohdassa C-14 14-bromijohdannaisen kautta suoritettiin samalla tavalla kuin mitä amerikkalaisessa patenttijulkaisussa 3 803 124 on selostettu. Tällä menetelmällä saatiin 4 ’-epi-4’-O-metyyliadriamysiinia (IX) hydrokloridina oranssinpunaisina kiteinä, sulamispiste 170°C (hajoaa sulaessaan), &Oq3- +252° (c=0,052 yhdisteessä CH^OH).

Claims (2)

12 6341 9 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä antrasykliiniglykosidien uusien 4'- C -metyylijohdannaisten valmistamiseksi , jotka johdannaiset ovat käyttökelpoisia kasvainten vastaisina lääkeaineina ja joiden yleinen kaava on

0 OH C0CH2R I 'n'-oh 0CH3 0 OH 0 7 H3COr^ Lh2 jossa R on vety tai hydroksi, tunnettu siitä että (a) kondensoidaan daunomysinoni 2,3,6-trideoksi-4-0-metyyli-3-trifluori-asetamido-L-lykso-heksapyranosyylikloridin tai 2,3,6 -trideoksi-4-0-metyyli-3-trifluoriasetamido- ot-L-arabino-heksopyranosyy1ikloridin kanssa ja poistetaan N-trifluoriasetyyliryhmä heikosti alkalisella käsittelyllä, ja (b) tarvittaessa, mainitun yleisen kaavan mukaisten yhdisteiden, joissa R on hydroksi, valmistamiseksi käsitellään tuotetta vaiheesta (a) bromilla ja hydrolysoidaan näin saatu 14-bromi-johdannainen natriumformiaatin vesiliuoksella.