CH632770A5 - Verfahren zur herstellung von antitumorglycosiden. - Google Patents
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Description
632 770
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel och2r
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Antitumorglycosiden, die der Anthracy-clinreihe angehören. Die erfindungsgemäss erhaltenen Glyco-side werden durch eine Reihe von Verbindungen repräsentiert, 5 in welchen eine 3-Amino-2,3,6-trideoxy-4-0-methyl-L-hexopy-ranose glycosidisch an ein tetracyclisches Aglycon mit einem Hydroxyanthrachinonchromophorensystem der Formel:
och3 0
x worin X
h-g
10
15
20
h3co nhr1
oder h,
h3co
■0 nhr
1
bedeutet und R und R, Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, dass man Daunomycinon mit 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranosylchlorid oder mit 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopy-ranosylchlorid kondensiert und die N-Trifluoracetylgruppe durch milde alkalische Behandlung entfernt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel gebunden ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der Kondensa-25 tion eines ausgewählten tetracyclischen Aglycons mit geschützten 1-Halogenderivaten von Aminodeoxyzuckern, nämlich 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-L-lyxo-hexopy-ranosylchlorid (II-E) und2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-methyl-a-L-arabinohexopyranosylchlorid (III-E)
30
Cl Cl
H 3 c"7~ "*■ Or~^j
35
40
j nh l
co
(iii-e) ^
worin X
"•CZ^!7
1 nhr,
h3co 1
oder h3c h3co wobei die geschützten Glycoside (IV) und (VI) erhalten werden:
45 O ___ o
II
c-cil s
N.
50
55
nhr,
bedeutet, R Hydroxy und Ri Wasserstoff darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 die Verbindung (X) herstellt und mit Brom behandelt und das entsprechende 14-Bromderivat mit Natriumformiat hy-drolvsiert.
60
65
Nil—R'
0
(iv (v r' = -ï-cf3) r' = h)
632 770
h co J^r^J NH-R'
Die Behandlung der Ausgangsverbindungen (II-A) und (III-A) mit Diazomethanbortrifluoridätherat in Methylenchlorid (wie von J. O. Deferrari et al. in Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. VI, S. 365,1972, Academic Press, New York und 5 London, beschrieben) ergibt die entsprechenden, bisher nicht bekannten 4-O-Methylderivate (II-B) und (III-B) in guter Ausbeute. Durch Säurehydrolyse werden die entsprechenden Verbindungen (II-C) und (III-C), die die freie -OH-Gruppe in Stellung 1 enthalten, erhalten, welche mit p-Nitrobenzoylchlorid io in Pyridin reagieren gelassen werden; dabei werden die entsprechenden 1-O-p-Nitrobenzoylderivate (II-D) und (III-D) erhalten, welche bei Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methylendichlorid die entsprechenden 1-Chlorde-rivate (II-E) und (III-E) ergeben.
15 Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch Verwendung von Daunomycinon
0 ™
0
(VI: R1 = -<Ü-(VII: R' = H)
■cp3)
COCH,
aus welchen nach Entfernung der Schutzgruppe die Endprodukte (V) und (VII) erhalten werden.
Die Kondensationsreaktion zwischen den Aglyconen (I) und den geschützten Halogenzuckern (II-E) und (III-E) unter Bildung der Glycosidbindung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylendichlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator, wie Silbertrifluormethansulfonat (AgSOjCFi), und Molekularsieben als Dehydratisierungsmitteln entsprechend der in der GB-Anmeldung 18098/75 beschriebenen Methode durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen für die Antitumorglycoside sind Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-lyxohexopyra-nosid (II-A) und Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopyranosid (III-A), in der GB-Anmeldung 12254/ 74 beschrieben.
OCH.,
(I)
h3C
als Repräsentant des Reaktanten vom Anthracyclinontyp bzw. 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopy-30 ranosylchlorid (II-E) und2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluor-acetamido-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid (III-E) als Halo-genzuckerreagentien erläutert. Die Kopplungsreaktion ergibt die geschützten Glycoside (IV) und (VI), aus welchen durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluorace-35 tylgruppe 4'-0-Methyldaunomycin (V) bzw. 4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin (VII) erhalten und als kristalline Hydrochlo-ride isoliert werden.
Die nachfolgende Behandlung der Verbindungen (V) und (VII) gemäss den in der US-PS 3 803124 beschriebenen Verfah-40 ren ergibt 4'-0-Methyladriamycin (VIII) bzw. 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin (IX).
R0 NH-CO-CF3
NH-CO-CF,
45
(II-A: R = H) (III-A: R = H) (II-B: R = CH3) (III-B: R = CH3)
3 / —o-n
50
h3cT^-o-7
H, OH
h-.co
I MTJ-nn.. **
H NH-CO-CFNH-CO-CF H CO 3 (III-c) C 3
(HC)
H.C-r-^ „ ^H,OR
55
3Z^7
H3CO NH-CO-CF 3
(II-D)
i^c-^^o^1 'OR H.co
60
NH-CO-CF3 (III-D)
coch2r
II // \\
worin R = -C-v >V-NO.
65
(IV: R=H, R'=COCF3) (V: R=R'=H)
(VIII :R=OH, R'fH)
632 770
(VI: R=II, R'=COCF3) (VII: R=R'=H)
(IX: R=OH, R'=H)
Die neuen Verbindungen (V), (Vili), (VII) und (IX) zeigen antimitotische Wirksamkeit und sind wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung von Versuchstumoren bei Tieren.
Die Verbindungen wurden an BDF| Mäusen (C57BL/ 6xDBA)i getestet, welchen i. p. 105 Zellen/Maus ascitische L1210-Leukämie oder 106 Zellen/Maus ascitische P388-Leukä-mie injiziert worden waren. Die Behandlungen erfolgtem, p. am 1. Tag nach der Tumoranimpfung; die Heilmittel wurden als Hydrochloride in destilliertem Wasser gelöst. Daunomycin und
Daunomycinderivate wurden gegen P388-Leukämie getestet, die auf die Antitumorwirksamkeit der Anthracycline stark anspricht. Die in Tabelle I angegebenen Daten zeigen, dass 4'-0-Methyldaunomycin in einer Dosis von 4,4 mg/kg aktiver ist als 5 Daunomycin; 4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin zeigte einen weiten Bereich an aktiven Dosen (von 4,4 bis 20 mg/kg) und war weniger toxisch als Daunomycin. Bei den optimalen nichttoxischen Dosen zeigten Daunomycin (2,9 mg/kg) und 4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin (20 mg/kg) die gleiche Antitumorwirk-1° samkeit.
Die entsprechenden Derivate von Adriamycin wurden gegen L1210-Leukämie getestet, weil die P388-Leukämie gegen Adriamycin zu empfindlich ist, und es daher sehr schwierig ist, die hervorragende Wirksamkeit der neuen Derivate zu bestimmen.
15
Die in Tabelle II angegebenen Daten zeigen, dass, in zwei getrennten Versuchen, 4'-0-Methyladriamycin aktiver ist als Adriamycin: in der Dosis von 4,4und 6,6 mg/kg bewirkte dieses neue Derivat eine Zunahme der Lebensdauer von 130 bis 212 %, 20 während Adriamycin in der optimalen (nicht-toxischen) Dosis von 6,6 mg/kg eine Zunahme der Lebenszeit um 75 % bewirkte.
Diese höhere Wirksamkeit von 4'-0-Methyladriamycin im Vergleich mit Adriamycin gegen L1210-Leukämie ist von grosser 25 Bedeutung. Das 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin zeigte eine Antitumorwirksamkeit in der gleichen Grössenordnung wie Adriamycin und eine verminderte Toxizität.
Zusammenfassend ergibt sich, dass die hier aufgeführten 30 Ergebnisse zeigen, dass der Ersatz der Hydroxylgruppe in Stellung 4' des Aminozuckers durch eine Methoxygruppe eine Erhöhung der Antitumorwirksamkeit bewirkt, welche im Falle von Adriamycin von eminenter Bedeutung ist; die Epimerisie-rung des 4'-Substituenten bewirkt eine Abnahme der allgemei-35 nen Toxizität, wie bei von Tumor befallenen Mäusen festgestellt wurde.
Tabelle 1 Wirksamkeit gegen P388-Leukämie
Verbindung
Dosis
T/C1
Anzahl der toxischen
(mg/kg)
%
Todesfälle / Gesamtzahl
Daunomycin
2,9
169
4,4
169
2/10
6,6
160
7/10
4'-0-Methyldaunomycin .HCl (V)
2,9
156
4,4
191
3/10
6,6
139
7/10
4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin .HCl (VII)
4,4
150
10,0
143
20,0
174
40,0
34
9/9
1 ) Mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen gegenüber der mittleren Überlebenszeit von Kontrollen x 100
5
632 770
Tabelle 2 Wirksamkeit gegen L1210-Leukämie
Verbindung
Dosis (mg/kg)
T/C % 1. 2. Versuch
Anzahl der toxischen T odesfälle/Gesamtzahl
Adriamycin
4,4
169
6,6
175
175
10,0
187
187
3/20
4'-0-Methyladriamycin .HCl (VIII)
4,4
287
312
6,6
231
275
1/20
10,0
75
62
17/18
4'-Epi-4'-0-methyladriamycin .HCl (IX)
6,6
169
10,0
187
15,0
181
2/10
22,5
87
9/10
Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (II-E)
Eine Lösung von 2,57 g (10 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyranosid (II-A) in 45 ml trok-kenem Methylenchlorid wurde bei 0° C mit 0,1 Bortrifluoridäthe-
20 Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid (III-E) Bei Behandlung von 2,57 g (10 mMol) MethyI-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-arabinohexopyranosid (III-A) in Methylendichlorid mit Diazomethan/Bortrifluorid, wie oben rat behandelt. Während die Temperatur bei 0°C gehalten wurde, 25 beschrieben, wurden 1,7 g (63 %) des entsprechenden 4-0-
wurde Diazomethan in Methylendichlorid zugesetzt, bis eine mattgelbe Farbe bestehen blieb. Nach 90 Minuten bei 0°C wurde ein weisser Feststoff (Polymethylen) abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Äthyläther-Hexan kristallisiert, wobei 2,3 g (85 %) reines Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-a-L-lyxo-hexopyranosid (II-B) erhalten wurden, Fp. 137-138°C, [a]D = -150° (c = 1 in CHCl,); Massespektrum m/e 271 (M+). Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigt Absorption bei 1,23 (d, CH,-C-5), 3,23 und 3,40 (zwei s, -OCH,) und 4,70 Ô (breites s, C-l-H).
Eine Lösung von 2,17 g (8 mMol) der Verbindung (II-B) in 40 ml Essigsäure wurde mit 160 ml Wasser versetzt und 1 Stunde lang auf 100° C erhitzt. Durch Kristallisieren des bei Eindampfen erhaltenen Rückstandes aus Aceton-Hexan wurden 2 g (97 %) 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-a-L-lyxo-hexo-pyranose (II-C) erhalten, Fp. 193-194°C, [a]D = -130° (c = 0,97 in CHCl,), Massespektrum m/e 257 (M+). Das NMR-Spektrum (CDC1,) zeigte Absorptionen bei 1,23 (d, CH,-C-5), 3,50 (s, CH,0) und 5,40 Ô (breites s, C-l-H).
Eine Lösung von 1,68 g (6,53 mMol) der Verbindung (II-C) in 48 ml trockenem Pyridin wurde bei 0° C unter Rühren mit 2,52 g p-Nitrobenzoylchlorid behandelt. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Das 1-p-Nitrobenzoat (Mischung aus a-und ß-Anomer) wurde in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand ergab 2,4 g 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-l-0-p-nitroben-zoyl-3-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranose (II-D) (Ausbeute 92%), Fp. 168-170°C, [a]D = -39° (c = 0,45 in CHC1,),
Massespektrum m/e 240 (M-OOC-
■O
N02).
Eine Lösung von 1,05 g (2,5 mMol) der Verbindung (II-D) in trockenem Methylendichlorid wurde bei 0° C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Der p-Nitrobenzoesäureniederschlag wurde unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert und das Filtrat zurTrockene eingedampft. Das erhaltene 2,3,ó-Trideoxy-4-O-methyI-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (II-E) (0,69 g) wurde ohne weitere Reinigung für die Kopplungsreaktion verwendet.
Methylderivats erhalten, Fp. 185°C, [a]2o = -101° (c = 1 in CHCI3), Massespektrum m/e 271 (H+), NMR-Spektrum (CDCI3) : 1,31 (d, CH3-C-5),3,30und3,43(zweis, OCH,)und 4,705 (breites s, C-l-H). Durch Säurehydrolyse von 1,63 g (6 30 mMOl) der Verbindung (III-B) wurden 1,51g (98 %) 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexopyra-nose (III-C) erhalten, Fp. 201°C, [<x]2d = -12,7° (c = 0,48 in CHCI3), Massespektrum m/e 257 (M+).
Die Behandlung von 1,41 g (5,5 mMol) der Verbindung (III-3S C) mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin ergab 1,78 g (80 %) des entsprechenden 1-O-p-Nitrobenzoylderivates (III-D), Fp. 159-160° C, [alo23 = -33,5° (c = 0,47 in CHCl,), Massespek-
\-N02).
tram m/e 240 (M-OCO-
40
Eine Lösung von 1,6 g (4 mMol) der Verbindung (III-D) in trockenem Methylendichlorid wurde bei 0° C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Filtrieren der ausgefällten p-Nitrobenzoesäure wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, 45 wobei 1,1 g2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid (III-E) erhalten wurden, NMR-Spektrum (CDCI3) : 1,34 (d, CH,-C-S), 3,44 (s, CH3O-C-H) und 6,17 Ò (breites s, C-l-H).
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung so näher erläutern.
Beispiel 1 4'-0-Methyldaunomycin (V) (IMI 69)
Eine Lösung von 1 g (2,5 mMol)Daunomycinon in 100 ml 55 trockenem Methylendichlorid wurde mit 0,69 g 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxohexopyranosylchlorid (II-E) und 7 g Molekularsieb (4Â Merck) versetzt, worauf mit 0,78 g AgS03CF3 in wasserfreiemÄthyläther unter starkem Rühren behandelt wurde. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur 60 wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen NaHCO,-Lösung neutralisiert und die organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische Reinigung des rohen Rückstandes auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung von 99:1 Chloroform-Aceton als Eluierungs-65 mittel wurden 0,9 g4'-0-Methyl-N-trifluoracetyldaunomycin (IV) erhalten, Fp. 151-152°C, [a]D = +250° (c = 0,06 in CHC13). Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Absorptionen bei 1,33 (d, CH3-C-5'), 2,40 (s, CH,-CO j, 3,53 (s, C-4'-0-CH3), 4,03 (s, C-4-
632 770
O-CHî), 5,20 (breites s, C-7-H), 5,50 (breites s, C-l'-H), 6,43 (NH), 7,16-8,06 (m, aromatische Protonen), 16,26 und 17,74 ò (zwei s, phenolisches OH).
Eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (IV) in 30 ml Aceton wurde mit 30 ml 0.1N wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem N Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, um vorhandene Verunreinigungen zu entfernen. Die auf pH 8,5 eingestellte wässerige Phase wurde mit Chloroform (50 und 30 ml-Portionen) extrahiert. Der über Na;S04 getrocknete organische Extrakt wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und mit 0,5 N methanolischem Chlorwasserstoff auf pH 4,5 angesäuert. Durch Zusetzen von überschüssigem Diäthyläther wurden 0,4 g 4'-0-Methyldaunomycin (V) als Hydrochlorid erhalten, Ausbeute 90 %, Fp. 173° C (Zers. ), [a] D = +210° (c = 0,04 in CH3OH); Dünnschichtchromatographie auf Merck Kieselgel F254-Platte, 150:42:6 Chloroform-Methanol-Wasser als Lösungsmittel: Rf 0,40 (Daunomycin Rf 0,25).
4'-0-Methyladriamycin (Vili) (IMI 80)
Eine Lösung der Verbindung (V) in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wurde mit Brom behandelt, wobei das entsprechende 14-Bromderivat erhalten wurde. Durch nachfolgende Behandlung mit einer wässerigen Natriumformiatlösung bei Raumtemperatur während 4Tagen wurde 4'-0-MethyIadria-mycin (VIII) erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wurde, 5 Fp. 177°C (Zers.), [a]2è = +259° (c = 0,046 in CH3OH).
Beispiel 2
4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin (VII) (IMI 74) Die Herstellung der im Titel genannten Verbindung, ausge-10 hend von Daunomycinon (I) und 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid (III-E), erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin (VII) wurde als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten, Fp. 192° C 15 (Zers.), [a]2o = +270° (c = 0,047 in CH,OH).
4'-Epi-4'-0-methyladriamycin (IX) (IMI 79) Die Hydroxylierung der Verbindung (VII) bei C-14 über das 14-Bromderivat wurde entsprechend dem in der US-PS 3 803124 20 beschriebenen Verfahren erzielt. Nach diesem Verfahren wurde 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin (IX) als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten, Fp. 170° (Zers.), [cx]2d = +252° (c = 0,052 in CH3OH).
m
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