AT358736B

AT358736B - Verfahren zur herstellung von neuen antitumorglycosiden

Info

Publication number: AT358736B
Application number: AT175879A
Authority: AT
Inventors: Giuseppe Cassinelli; Federico Arcamone; Marco Aurelio Di
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1979-03-08
Publication date: 1980-09-25
Also published as: ATA175879A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Antitumorglycosiden, die der Anthracyclinreihe angehören, u. zw. werden die erfindungsgemäss erhältlichen Glycoside durch eine Reihe von Verbindungen repräsentiert, in welchen eine   3-Amino-2, 3, 6-trideoxy-     4-0-methyl-L-hexapyranose   glycosidisch an ein tetracyclisches Aglycon mit einem Hydroxyanthrachinonchromophorensystem der Formel 
 EMI1.1 
 gebunden ist. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin X 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 worin X die obige Bedeutung hat, mit Brom behandelt und das entsprechende 14-Bromderivat mit Natriumformiat hydrolysiert, worauf die freie Base als Chlorhydrat isoliert wird. 



   Die Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsmaterialien beruht auf der Kondensation eines ausgewählten tetracyclischen Aglycons mit geschützten 1-Halogenderivaten von Aminodeoxyzuckern, nämlich   2, 3, 6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-L-lyxo-hexopyranosylchlorid   

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   (II-E)   und   2, 3, 6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-rnethyl- a-L-arabinohexopyranosylchlorid (III-E)   
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 wobei die geschützten Glycoside (IV) und (VI) erhalten werden : 
 EMI2.2 
 aus welchen nach Entfernung der Schutzgruppe die Endprodukte (V) und (VII) erhalten werden. 



   Die Kondensationsreaktion zwischen den Aglyconen (I) und den geschützten Halogenzuckern   (II-E)   und   (III-E)   unter Bildung der Glycosidbindung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylendichlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator, wie Silbertrifluormethansulfonat   (AgSOsCFa),   und Molekularsieben als Dehydratisierungsmitteln durchgeführt. 



   Die Ausgangsverbindungen für die Antitumorglycoside sind Methyl-2, 3, 6-trideoxy-3-trifluor-   acetamido-a-L-lyxohexopyranosid (II-A)   und   Methyl-2, 3, 6-trideoxy-3-trifluoracetamido- a -L-arabino-   hexopyranosid   (III-A).   

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   Die Behandlung der Ausgangsverbindungen   (II-A)   und   (III-A)   mit Diazomethanbortrifluorid- ätherat in Methylendichlorid (wie von   J. O. Deferrari   et al. in Methods in Carbohydrate Chemistry, 
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 - OH-Gruppe in Stellung 1 enthalten, erhalten, welche mit   p-Nitrobenzoylchlorid   in Pyridin reagieren gelassen werden ; dabei werden die entsprechenden   1-0-p-Nitrobenzoylderivate     (II-D)   und   (III-D)   erhalten, welche bei Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methylendichlorid die entsprechenden 1-Chlorderivate   (II-E)   und   (III-E)   ergeben. 



   Daunomycinon der Formel 
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    vom Anthracyclinontyp und 2, 3, 6-Trideoxy-4-0-methyl-3-tri-a-L-arabino-hexopyranosylchlorid     (III-E)   sind Repräsentaten der Halogenzuckerreagentien. Die Kopplungsreaktion ergibt die geschützten Glycoside (IV) und   (VI),   aus welchen durch milde alkali- 
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 gen (V) und (VII) gemäss den in der US-PS Nr. 3, 803, 124 beschriebenen Verfahren ergibt 4'-0-Methyladriamycin (VIII) bzw.   4'-Epi-4'-0-methyladriamycin   (IX). 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

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   Tabelle I Wirksamkeit gegen L1210-Leukämie 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> T/C <SEP> % <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> toxi-
<tb> (mg/kg) <SEP> 1. <SEP> 2. <SEP> sehen <SEP> Todesversuch <SEP> fälle/Gesamtzahl <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 4 <SEP> 169 <SEP> 
<tb> Adriamycin <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 175 <SEP> 175
<tb> 10, <SEP> 0 <SEP> 187 <SEP> 187 <SEP> 3/20
<tb> 4'-O-Methyladriamycin <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 287 <SEP> 312
<tb> . <SEP> HCl <SEP> (VIII) <SEP> 6,6 <SEP> 231 <SEP> 275 <SEP> 1/20
<tb> 10, <SEP> 0 <SEP> 75 <SEP> 62 <SEP> 17/18
<tb> 6, <SEP> 6 <SEP> 169
<tb> 4'-Epi-4'-O-methyl- <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 187
<tb> adriamycin.

   <SEP> HC1 <SEP> (IX) <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 181 <SEP> 2/10
<tb> 22, <SEP> 5 <SEP> 87 <SEP> 9/10
<tb> 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 

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 unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das erhaltene 2,3,6-Trideoxy-4-O-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (II-E) (0,69 g) wurde ohne weitere Reinigung für die Kopplungsreaktion verwendet. 



   Herstellung des Zwischenprodukts 2,3,   6-Trideoxy-4-O-methyl-3-trifluoracetamido-&alpha;-L-arabino-     -hexopyranosylchlorid (III-E)   
Bei Behandlung von 2, 57 g (10 mMol)   Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-&alpha;-L-arabino-   hexopyranosid   (III-A)   in Methylendichlorid mit Diazomethan/Bortrifluorid, wie oben beschrieben, 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 de bei 0 C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Filtrieren der ausgefällten p-Nitrobenzoesäure wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, wobei   1,   1 g 2, 3, 6-Trideoxy-4-0-methyl-   3-trifluoracetamido-&alpha;-L-arabino-hexopyranosylchlorid (III-E)   erhalten wurden, NMR-Spektrum 
 EMI6.4 
 
34beschränken. 



   Beispiel 1: 4'-O-Methyladriamycin (VIII) (IMI 80)
Eine Lösung von 0, 3 g 4'-O-Methyldaunomycinhydrochlorid (V) in einer Mischung von 4 ml   wasserfreiem Methanol, 11, 5 ml   Dioxan und 0, 3 ml Äthylorthoformiat wurde mit 1, 2 ml einer Lösung mit einem Gehalt von 0, 93 g Brom in 10 ml Chloroform behandelt. Nach 2 h bei   100C   wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von 60 ml Diäthyläther und 30 ml Petroläther gegossen. 



  Der erhaltene rote Niederschlag wurde nach Abfiltrieren und mehrmaligem Waschen mit, Diäthyläther zur Entfernung der Azidität in einer Mischung von 10 ml Aceton und 10 ml 0, 25 n wässerigem Bromwasserstoff gelöst. Nach 20 h bei 300C wurde die Reaktionsmischung mit 0, 45 g Natriumformiat in 5 ml Wasser behandelt und 4 Tage bei   300C   gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, um vorhandene lipophile Verunreinigungen zu entfernen. Die wässerige Phase wurde nach Einstellen des PH-Werts mit wässerigem Natriumbicarbonat auf 7, 6 wiederholt mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte farblos waren. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum auf ein kleines Volumen (etwa 15 ml) eingedampft.

   Zu der erhaltenen roten Lösung, die mit wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff auf einen    PH-Viert   von 3, 5 eingestellt war, wurde ein   Überschuss   an Diäthyläther zugesetzt, wobei 0, 20 g 
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 (c = 0, 05 in Methanol). 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel 2 : 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin (IX) (IMI 79) Die Hydroxylierung der Verbindung (VII) bei C-14 über das 14-Bromderivat wurde entsprechend dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erzielt. Nach diesem Verfahren wurde 4'-Epi- 4'-O-methyladriamycin (IX) als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten, EMI6.6 + 252PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6