DE2525633A1 - Daunomycinanaloga - Google Patents

Daunomycinanaloga

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DE2525633A1
DE2525633A1 DE19752525633 DE2525633A DE2525633A1 DE 2525633 A1 DE2525633 A1 DE 2525633A1 DE 19752525633 DE19752525633 DE 19752525633 DE 2525633 A DE2525633 A DE 2525633A DE 2525633 A1 DE2525633 A1 DE 2525633A1
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Germany
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daunosaminyl
demethoxydaunomycinone
anomers
hydrogen
dibromo
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Federico Arcamone
Luigi Bernardi
Aurelio Di Dr Marco
Bianca Patelli
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

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Description

PATENTANWÄLTE
DipWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DIpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURTAM MAIN
TELEFON (0811)
287014 OR. ESCHENHEIMER STRASSE
Case G-354
Societa Farmaceutici Italia S.p.A. 1/2 Largo Guido Donegani, 1-20121 Mailand, Italien
Daunomycinanaloge.
509881/0979
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Analoga von Daunomycin (welches in der(?B-PS 1 003 383 beschrieben
und beansprucht ist).
Die Analoga gemäß der vorliegenden Erfindung
haben einen modifizierten Ring D und besitzen die allgemeine Formel
R 0
'H
COCH.
X)H
worin R. jeweils Wasserstoff und R jeweils Wasserstoff,
Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy bedeuten oder R1 jeweils
Chlor, Brom oder Methyl und R jeweils Wasserstoff darstellen Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Daunomycinanaloga, welches darin besteht, daß 2,3,6-Trideoxy-3-trifluor-acetamido-4-O-trifluoracetyl-cfc-L-lyxopyranosylchlorid mit einem Anthracyclinon
geeigneter Formel gemäß der Patentanmeldung Nr.
in einem wasserfreien Lösungsmittel in Anwesenheit von
Quecksilberoxyd und/oder -bromid und einem Molekularsieb
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unter Bildung eines geschützten Derivates kondensiert wird, das durch Behandlung mit Methanol und dann mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, in die gewünschte Verbindung übergeführt wird. Racemische Anthracyclinone, beispielsweise 4-Demethoxydaunomycinon (R=R1=H) ergeben zwei Verbindungen, nämlich (-)-Danosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon fa+ß-Anomeren) und (-)-Daunosaminyl (+)-4-demethoxydaunomycinon (oi+/3-Anomeren) , die auf übliche Weise getrennt werden können. Andererseits kann die Mischung bei der Therapie von neoplastischen Krankheiten verwendet werden. Neue Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise (-)-Daunosaminyl(-)-1,4-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-1 ,4-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon; (-) -Daunosaminyl (-) 1-methoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-1-methoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(-)-l,4-dichlor-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-1,4-dichlor-4-demethoxydaunomycinon; (-) -Daunosaminyl(-) -1,4-dibrom-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-1,4-dibrom-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosamininyl(-)-2,3-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-2,3-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(-)-2,3-dichlor-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-2,3-dichlor-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(-)-2,3-dibrom-4-demethoxydaunomycinon; (-)-Daunosaminyl(+)-2,3-dibrom-4-demethoxydaunomycinon. Selbstverständlich ist jede Mischung mit der Anthracyclinonkonfiguration (7 S:9 S) oder (7 R:9 R) eine Mischung von <x- und /^-Anomeren.
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Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel : (-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon (α+ p-Anomere) und (-)-Daunosaminyl(+)-4-demethoxydaunomycinon («.+/?>-Anomere)
1,2 g 4-Demethoxydaunomycinon-7-methyläther (hergestellt gemäß C.M.Wong, Canadian Journal of Chemistry, 1971, 49, 2712) wurden in 22 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton aufgenommen und 10 ml 5 %iges wässeriges Natriumbicarbonat wurden zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein Rückstand erhalten, der auf Silikagel chromatographiert wurde, wobei 0,475 g (+)-4-Demethoxydaunomycinon, Fp. 152 bis 155 C, erhalten wurden; ein einziger Fleck bei Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Chloroform/Aceton ist 80/20; Rf = 0,44).
0,3 g dieser Verbindung wurden in 75 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 0,6 g Quecksilberoxyd, 0,15 g Quecksilberbromid und 5 g 5 A-Molekularsieb wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurden 0,7 g 2,3,6-Tridesoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyl-ot-L-lyxopyranosylchlorid zugesetzt und die Suspension 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum eingeengt,
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und der Rückstand in 200 ml Äthanol gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Silikagel chromatographiert. Bei Eluieren mit Chloroform/Benzol/Methanol=100/20/3 wurden 0,270 g einer Mischung von (-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon und (-)-Daunosaminyl(+)-4-demethoxydaunomycinon (o-Glycosylanomeren) als N-Trifluoracetylderivate (ein einziger Fleck auf Silikagelplatten; Chloroform/Aceton=80/20; Rf = 0,34) und 0,150 g einer Mischung aus (-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon und (-)-Daunosaminyl(+)-4-demethoxydaunomycinon (ß-Glycosylanomere) als N-Trifluoracetylderivate erhalten.
0,170 g der N-Trifluoracetylderivate von (-)-Daunosaminyl (-) -4-demethoxydaunomycinon und (-)-Daunosaminyl(+)-4-demethoxydaunomycinon (od-Glycosylanomeren) wurden in 15 ml O,1N NaOH gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen; der pH-Wert wurde mit HCl auf 8,6 eingestellt und die Lösung wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 5 ml Methanol aufgenommen, mit O,1N HCl in Methanol auf einen pH-Wert von 4,5 angesäuert und Äthyläther zugesetzt, um die Ausfällung der Hydrochloride von (-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon und (-)-Daunosaminyl(+)-4-demethoxydaunomycinon (cx-Glycosylanomere) zu bewirken (ein einziger Fleck auf Silikagelplatten; Dichlormethan/Methanol/Wasser= 100/20/2; Rf = 0,16).
Bei Behandlung der N-Trifluoracetylderivate von
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— Q —
(-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon und (-)-Daunosaminyl (+)-4-demethoxydaunomycinon (/i-Glycosylanomere) , wie oben beschrieben, wurden (-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon und (-)-Daunosaminyl(+)-4-demethoxydaunomycinon (ß-Glycosylanomere) erhalten (ein einziger Fleck auf Silikagelplatten; Dichlormethan/Methanol/Wasser=100/20/2; Rf=0,14).
Bei der nachfolgenden pharmakologischen Beschreibung wird der Kürze halber der Laboratoriumskode "IMI 22" für (-)-Daunosaminyl-4-demethoxydaunomycinon als Mischung von (7 S: 9 S) und (7 R: 9 R) ol-Anomeren verwendet.
Die Symbole "R" = Rechts und "S" = Links wurden aus der Literatur genommen (entsprechend der Nomenklatur von Cahn, Ingold, Prelog, Experientia, 1956, 12, 81). Pharmakologie Wirkung von IMI 22 auf die Lebens- bzw. Entwicklungsfähigkeit von HeLa-Zellen.
In vitro-Studien wurden an HeLa-Zellen durchgeführt, die in einem Eagle-Medium gehalten wurden, das mit 10 % Kalbserum ergänzt war. Die Zellen wurden mit den zu prüfenden Verbindungen zu verschiedenen Zeitpunkten behandelt. Die Zellebens- bzw. -entwicklungsfähigkeit wurde durch Zellen und Animpfen von 200 bis 300 Zellen/Platte geprüft. Die Kolonieanzahl wurde 6 Tage später festgestellt. Die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung IMI 22 2 Stunden nach der Behandlung so wirksam wie Adriamycin ist; 8 Stunden nach der Behandlung ist die
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Hemmung der Zellebens- bzw. -entwicklungsfähigkeit durch IMI 22 höher als die Hemmung durch Adriamycin und Daunomycin,
Tabelle I
Wirkstoff ID50 (/ug/ml) 8 Stunden
Daunomycin
Adriamycin
IMI 22		 2 Stunden 0,023
0,039
0,002
0,095
(0,2)
(0,2)
"in vitro"-Versuche bezüglich der Bildung von Foci durch
Moloney Sarkomavirus (MSV)
Die Verbindung IMI 22 wurde im Vergleich mit Adriamycin auf Mäuseembryofibroblastkulturen, die gegebenenfalls mit MSV infiziert waren, getestet.
Nach einer Behandlungszeit von 3 Tagen wurde die prozentuelle Hemmung gegen Kontrollen auf Zeilproliferation in nicht-infizierten Kulturen (cytotoxische Aktivität) und auf MSV~Focibildung in infizierten Kulturen (antivirale Wirksamkeit) untersucht. Die in Tabelle II angegebenen Ergebnisse zeicen eine geringere antivirale Wirksamkeit und die gleiche cytotoxische Wirksamkeit von IMI 22 gegenüber Adriamycin.
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Tabelle II
Verbindung Dosis % Foci
(Kontrollen = 100)		 % Zellen
(Kontrollen = 100)
Adriamycin 0,0250 0 29
0,0125 0 30
0,006 26 53
IMI 22 0,6 0 0
0,1 0 4,6
0,0250 12 38
0,006 54 46
Studitim der Antitumorwirksamkext der Verbindung IMI 22 in vivo
Das Studium der Antitumorwirksamkeit der Verbindung IMI 22 wurde auf einigen Mäusetumoren sowohl in fester als auch in ascitischer Form durchgeführt. 1) Ascitische Tumore
Die Aktivitätsversuche wurden an Mäusen der Art Swiss CD 1, die intraperitoneal mit 1.10 Bauchwassersuchtsarkom angeimpft worden waren, und zwar 180 Zellen/Tier, durchgeführt. Die Tiere wurden intraperitoneal mit unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindungen einmal an dem der Tumorimplantation folgenden Tag behandelt.
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Die in Tabelle III zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß die Testverbindung einen merklichen Effekt auf das ascitische Tumorwachstum hat, d.h. die mittlere Überlebenszeit der behandelten Tiere ist gegenüber unbehandelten Tieren (willkürlich angenommene Überlebenszeit 100) wesentlich höher.
Die Verbindung ist in geringeren Dosen wirksam als Adriamycin.
Tabelle III
Verbindung Dosis
(mgAg/Tag)		 % T/C (*)
Zunahme der mittleren Überlebenszeit(**)		 Versuch 2 Versuch 3
Testver
bindung		 0,12
0,2		 Versuch 1 146 (0/10) 115 (0/10)
0,25 188 (1/10)
0,5 181 (0/10)
1 107 (0/10) 223 (1/10)
1,5 185 (0/10) 79 (0/10)
2
5 61 (1/10)
Aririanycin 0,1 38 (0/10) 100 (0/10)
0,2 107 (0/10)
1 143 (1/10) 169 (1/9)
2 146 (1/9)
5 >400 (5/10) 225 (1/10)
10 311 (4/10) 193 (0/10)
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(*) % T/C = (mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen/ mittlere Überlebenszeit der Kontrollmäuse) χ 1CXD
(**) Die in Klammern angegebenen Zahlen zeigen die Anzahl der lange Zeit überlebenden Tiere, d.h. nach 60 Tagen, an. (1/10) bedeutet, daß aus einer Gruppe von 10 Testtieren ein Tier nach 60 Tagen am Leben blieb.
2) Feste Tumore
In vivo-Aktivitätsversuche der Testverbindung im Vergleich mit Adriamycin an festen Tumoren wurden mit Gruppen von 10 Mäusen der Art Swiss CD 1 durchgeführt, welchen Fragmente aus neoplastischem Gewebe subkutan eingepflanzt worden waren. Die Behandlung mit den bezüglichen Antibiotika erfolgte intravenös fünf Tage lang, beginnend mit dem der Tumorimplantation folgenden Tag.
Am 10. Tag wurden alle Versuchstiere getötet und ihre Tumore entfernt und gewogen. Die in der Tabelle IV angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die getestete höhere nichttoxische Dosis (1 mg/kg) eine Hemmung des Tumorwachstums um 50 % bewirkt. Der therapeutische Index (T.I.)(*) berechnet als maximal tolerierte Dosis (LD 10)/minimale wirksame Dosis (T/C 0,10), beträgt für die Testverbindung 3,7 und für Adriamycin 1,8.
(*) Der therapeutische Index (T.I.) wird als Verhältnis zwischen der maximal tolerierten Dosis (LD-iq) und der minimal wirksamen Dosis gemäß Skipper und Schmidt, Cancer Chemother.Rep. 17:1-128, 1962, ausgedrückt. Die minimal wirksame Dosis gibt die Dosis an, die 90 % des Gewichtes der Tumore im Vergleich zu Kontrollen reduziert: so entspricht eine 90 %ige Reduktion einem T/C-Wert von 0,10 oder 10 %.
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Tabelle IV
Verbindung Dosis
irg/kg		 Tumorgewicht % T/C
(**)		 Toxizität
Kontrolle
Testverbin
dung		 0,5
1
2		 3,036
2,295
1,550
0,485		 76
51
16		 0/10
0/10
3/10
Adriamycin 2,5
3,5		 1,465
0,364		 48
12		 0/10
7/10
(**) % T/C = (mittleres Tumorgewicht der behandelten Mäuse/
mittleres Tumorgewicht der Kontrollmäuse) χ 100
Leukämie
Die Aktivität der Testverbindung wurde an Mäusen der Art BDF 1 getestet, die intraperitoneal mit 1 χ 10 L 1210-Leukämiezellen pro Tier angeimpft worden waren.
Die Tiere wurden am Tag nach der Tumorimplantation einmal behandelt. Die in Tabelle V angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die getesteten nichttoxischen Dosen die mittlere Überlebenszeit der behandelten Tiere erheblich erhöhten.
Die Testverbindung ist in niedrigeren Dosen wirksam als Adriamycin.
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Tabelle V
Verbindung Dosis
(mg/kg)		 mittlere Über
lebenszeit		 % T/C
(*)		 Toxizität
Kontrolle - 8
Testverbin
dung		 0,75
1,5		 12,5
13		 156
162		 0/10
1/10
3 7 87 7/10
Adriamycin 2,5 12,5 156 0/10
5 14 175 0/10
10 16 200 4/10
(*) % T/C = (mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/
mittlere Überlebenszeit der Kontrollmäuse) χ 100
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. (-)-Daunosaminyl(-)-1,4-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon (ot-und /V-Anomeren) .
    2. (-)-Daunosaminyl(+)-1,4-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon (α-und ß-Anomeren) .
    3. (-) -Daunosaminyl (-) -1-methoxydaunomycinon («si- und A-Anomeren).
    4. (-)-Daunosaminyl(+)-1-methoxydaunomycinon (α- und /3-Ano-
    meren).
    5. (-)-Daunosaminyl(-)-1,4-dichlor-4-demethoxydaunomycinon (oi~ und /3-Anomeren) .
    6. (-)-Daunosaminyl(+)-l,4-dichlor-4-demethoxydaunomycinon {et- und ß-Anomeren) .
    7. (-)-Daunosaminyl(-)-1/4-dibrom-4-demethoxydaunomycinon (d- und ß-Anomeren) .
    8. (-)-Daunosaminyl(+)-1,4-dibrom-4-demethoxydaunomycinon (et- und p-Anomeren) .
    9. (-)-Daunosaminyl(-)-2,3-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon (Qc- und ß-Anomeren) .
    10. (-)-Daunosaminyl(+)-2,3-dimethyl-4-demethoxydaunomycinon (d- und /i-Anomeren) .
    11. (-)-Daunosaminyl(-)-2/3-dichlor-4-demethoxydaunomycinon id- und ^-Anomeren) .
    12. (-)-Daunosaminyl(+)-2,3-dichlor-4-demethoxydaunomycinon [QL- und /i-Anomeren) .
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    13. (-)-Daunosaminyl(-)-2,3-dibrom-4-demethoxydaunomycinon (<*- und /L-Anomeren) .
    14. (-)-Daunosaminyl(+)-2,3-dibrom-4-demethoxydaunomycinon (α-und ß-Anomeren).
    15. (-)-Daunosaminyl(-)-4-demethoxydaunomycinon («-und /i-Anomeren) .
    16. (-)-Daunosaminyl ( + )-4-demethoxydaunomycinon (c<- und /1>-Anomeren) .
    (l7.) Racemisches Daunomycinanalogon der allgemeinen Formel
    R P
    >iCOCH.
    X)H
    bestehend aus d- und /3-Anomeren, in welcher Formel R1 jeweils Wasserstoff und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy sind oder R1 jeweils Chlor, Brom oder Methyl und R jeweils Wasserstoff bedeuten.
    18. Verfahren zur Herstellung eines neuen Daunomycinanalogons gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß ein Daunomycinonderivat der allgemeinen Formel
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    R O
    worin R, jeweils Wasserstoff und R jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy sind oder R1 jeweils Chlor, Brom oder Methyl und R jeweils Wasserstoff bedeuten, mit einer l-Chlor-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-trifluoracetoxy-ot-L-lyxopyranose in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Quecksilbersalzes als Katalysator und eines geeigneten Akzeptors von Chlorwasserstoff umgesetzt, die racemischen ^X-Glycosylanomeren von den racemischen ß-Glycosylanomeren getrennt und anschließend die Trifluoracetylschutzgruppen entfernt werden.
    509881 /0979
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