Dérivés de naphthacène La présente invention concerne des dérivés de naphtacène. Plus particulièrement, elle concerne un procédé pour la préparation de dérivés d'hexahydronaphtacène et certains de ces dérivés eux-mêmes.
L'invention concerne aussi de nouveaux produits intermédiaires obtenus dans ce procédé et leur préparation.
Les dérivés d'hexahydronaphtacène obtenus selon la présente invention sont des composés
de la formule générale
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
rieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, ou
<EMI ID=4.1>
où n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle.
Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-
<EMI ID=5.1>
peut être ici n'importe quel groupe oxo protégé sous
la forme d'un cétal ou d'un thiocétal, spécialement d'un alcoylène cétal ou d'un alcoylène thiocétal. Un groupe carboxy estérifié peut être un groupe alcoxycarbonyle
(par exemple méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, etc.), un groupe aryloxycarbonyle (par exemple phénoxycarbonyle) ou un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle, etc.). Le groupe méthoxy-carbonyle est le groupe alcoxycarbonyle préféré. Un groupe acyle ou la portion acyle d'un groupe acyloxy peut être dérivé d'un acide alcanecarboxylique (par exemple acide acétique, acide propionique, etc.), d'un acide carboxylique aromatique (par exemple acide benzoïque, etc.), ou d'un acide- carboxylique araliphatique (par exemple acide phénylacétique, etc.). Un groupe aryle peut
être, par exemple, un groupe phényle, phényle substitué (par exemple méthoxyphényle), pyridyle. etc.
Selon la présente invention, les déri-
<EMI ID=6.1>
préparés en soumettant un composé de la formule générale
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R a la signification indiquée plus haut et Ar représente un groupe aryle, à une trans-estérification avec un 1,3-diol.
La trans-estérification mentionnée cidessus peut très bien être conduite en faisant réagir un composé de formule II avec un excès d'un 1,3-diol en présence d'un acide. Un 1,3-diol spécialement préféré est le 2-méthyl-2,4-pentanediol. Parmi les acides qui peuvent être utilisés, on préfère les acides alcanecarboxyliques inférieurs comme l'acide acétique, etc. La réaction est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc.) et au voisinage de la température ambiante.
Les composés de formule II ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en désacylant un composé de la formule générale
<EMI ID=8.1>
dans laquelle R et Ar ont la signification indiquée plus haut et R représente un groupe acyle.
<EMI ID=9.1>
mule III est effectuée de préférence en utilisant
le trichlorure de bore dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc.) et à une basse température
(par exemple à environ -10[deg.]C). La désacylation peut aussi être effectuée par traitement par un acide aqueux ou une base aqueuse dans des conditions classiques.
Les composés de formule III ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en oxydant un composé de la formule générale
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
quée plus haut, avec un agent oxydant chromique dans des conditions anhydres.
Un agent oxydant chromique préféré pour utilisation dans l'oxydation précédente est le trio- <EMI ID=12.1> féré, cette oxydation est conduite en présence d'un mélange d'un acide carboxylique anhydre approprié et de l'anhydride correspondant (par exemple un mélange d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique). Cette oxydation peut être effectuée à une température comprise entre la température ambiante environ et
60[deg.]C environ, de préférence à la température ambiante environ.
<EMI ID=13.1>
peuvent être préparés, également selon la présente invention, en hydrogénant catalytiquement un composé de la formule générale
<EMI ID=14.1>
dans laquelle R et Ar ont la signification indiquée plus haut, dans les conditions acylantes.
Des catalyseurs utilisables dans l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule V sont des catalyseurs métaux nobles comme, par exemple, le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium, etc. Le catalyseur peut être déposé sur une matière de support appropriée (par exemple palladium sur carbone, etc.). On obtient les conditions acylantes en conduisant l'hydrogénation catalytique en présence d'un agent acylant approprié, de préférence un anhydride d'acide carboxylique comme l'anhydride acétique, etc. Une base inorganique tertiaire est commodément présente dans le mélange comme agent de fixation des acides. Parmi les bases organiques tertiaires qui peuvent être utilisées, se trouvent des tri-alcoyl inférieur)amines comme la triéthylamine, la pyridine, la collidine., etc. La pyridine est la base organique tertiaire préférée.
L'hydrogénation catalytique est conduite avantageusement
<EMI ID=15.1>
rique .
Les composés de formule V ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en faisant réagir un composé de la formule générale
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
haut, avec un acide boronique aromatique.
La réaction d'un composé de formule VI avec un acide boronique aromatique est conduite de préférence dans un solvant organique inerte. Les solvants préférés sont des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Parmi les acides boroniques aromatiques qui peuvent être utilisés dans cette réaction, l'acide benzèneboro-
<EMI ID=18.1>
d'autres acides boroniques aromatiques comme l'acide toluèneboronique, l'acide xylèneboronique, l'acide méthoxybenzèneboronique, l'acide nitrobenzèneboronique, l'acide pyridineboronique, etc. Il est commode de conduire cette réaction en présence d'une quantité catalytique d'un acide carboxylique, de préférence un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc. La réaction est conduite avantageusement à une température élevée, d'une manière appropriée à la température de reflux du mélange réactionnel.
On comprendra que, suivant les conditions utilisées dans l'exécution des étapes opératoires décrites ci-dessus, certains substituants compris dans la définition de R peuvent être transformés en substituants différents. Ainsi, par exemple, un groupe acyloxy peut être -hydroxyle en un groupe hydro-
<EMI ID=19.1>
acyloxy ou un groupe oxo protégé peut être transformé en un groupe oxo. Quand de telles transformations se produisent et que le substituant initial est nécessaire dans le produit, ce substituant peut être régénéré par des procédés en eux-mêmes connus après l'exécution de l'étape opératoire particulière ou à un stade ultérieur approprié dans le procédé d'ensemble.
Les composés de formule VI ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, comme représenté
<EMI ID=20.1>
signification indiquée plus haut et R représente un groupe acyloxy.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Selon le schéma de principe I, un composé de formule VII est transformé en un composé de formule VIII par traitement par le nitrate d'ammonium cérique. Ce traitement est effectué avantageusement dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible avec l'eau (par exemple acétonitrile, etc.). Ce traitement est effectué avantageusement au voisinage de la température ambiante.
Un composé de formule VIII est ensuite transformé en un composé de formule IX par réaction avec un composé trans de la formule générale
<EMI ID=23.1>
dans laquelle R5 a la signification indiquée plus
haut.
La réaction d'un composé de formule
VIII avec un composé trans de formule X pour donner
un composé de formule IX est conduite de manière appropriée dans un solvant organique inerte, spécialement un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène. Il est préféré de conduire cette réaction à une température élevée, commodément à la température de reflux du mélange réactionnel. Si on le désire, la réaction peut être conduite sous l'atmosphère d'un gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
On élimine ensuite 2 moles de l'acide carboxylique R5H d'un composé de formule IX par chauffage ou traitement par une base, et on obtient ainsi
un composé de formule VI. Le chauffage d'un composé
de formule IX est effectué de préférence dans un solvant organique inerte. Parmi les solvants qui peuvent-être utilisés à cet effet, on préfère des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène.
Le chauffage est effectué de préférence à la température de reflux du mélange. Si on le désire, le chauffage peut être effectué sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon. De préférence, un composé de formule IX est chauffé in situ; c'est-àdire sans être isolé du milieu dans lequel il a été préparé. Le traitement d'un composé de formule IX par une base peut être effectué en utilisant une base inorganique ou une base organique. Il est préféré d'effectuer ce traitement en utilisant une base inorganique, en particulier un hydrpxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un alcanol inférieur (par exemple méthanol ou éthanol). Ce traitement est effectué commodément au voisinage de la température ambiante.
Les composés de formule VII ci-dessus peuvent être préparés, eux-mêmes, à partir d'un composé cis/trans correspondant à la formule VII. Ainsi, un tel composé cis/trans peut être traité par un composé boronique aromatique pour donner un mélange du cis-ester d'acide boronique et de trans diol inchangé. On peut séparer ce mélange et le cis-ester d'acide boronique peut être transformé en cis diol. le traitement par un acide boronique aromatique comme un de ceux mentionnés ci-dessus, de préférence l'acide benzèneboronique, est effectué commodément dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle à une température élevée, d'une manière appropriée à la température de reflux du mélange et éventuellement sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
La séparation du cis-ester d'acide boronique et du trans diol peut s'effectuer par chromatographie, d'une manière appropriée sur gel. de silice. Le cis-ester d'a-
<EMI ID=24.1> cide boronique est transformé commodément en cis
diol correspondant par traitement par un acide, de préférence un acide carboxylique organique comme l'aci-
<EMI ID=25.1>
comme le 2-méthyl-2,4-pentanediol. Le traitement est effectué commodément dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, et à la température ambiante.
Un trans diol peut être transformé en un cis-ester d'acide boronique correspondant, qui, à son tour, peut être transformé en cis diol correspondant. La transformation du trans diol en cis-ester d'acide boronique peut être effectuée par traitement par un acide boronique aromatique comme l'un de ceux mentionnés plus haut, de préférence l'acide benzèneboronique, en présence d'un acide sulfonique organique, de préférence un acide sulfonique aromatique comme l'acide toluène-4-sulfonique. Ce traitement est effectué avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, au voisinage de la température ambiante. Ce cis-ester d'acide boronique obtenu peut être transformé ensuite en cis- diol correspondant de la manière décrite plus haut.
Le schéma de principe II ci-après il-
<EMI ID=26.1>
dant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe de formule (a) ci-dessus où R<2> et R<3> représentent ensemble un groupe alcoylènedioxy et X représente un atome d'hydrogène. Dans ce schéma' de principe,
<EMI ID=27.1>
dioxy, spécialement le groupe éthylènedioxy, et R6 et
<EMI ID=28.1>
spécialement le groupe éthylènedithio.
Schéma de principe II
<EMI ID=29.1>
Selon le schéma de principe II, un composé de formule IX préparé, par exemple, comme décrit ciaprès, est traité par un alcoylène-glycol, de préférence l'éthylène-glycol, en présence d'acide toluène-4-sulfonique pour donner un composé de formule XII. Ce traitement peut être effectué dans les mêmes conditions que décrit ci-après à propos de la transformation d'un composé de formule XIV en un composé de formule XV.
On transforme ensuite un composé de formule XII en un composé de formule XIII par traitement par un sel mercurique, de préférence un mélange
de chlorure mercurique et d'oxyde mercurique. Ce traitement est effectué commodément dans un solvant organique inerte miscible avec l'eau tel qu'un alcanol
(par exemple méthanol, éthanol, etc.), le tétrahydrofuranne, etc., ou dans un mélange de tels solvants
qui peut contenir aussi de l'eau. Le traitement est effectué de préférence à la température ambiante.
Un composé de formule XIII est ensuite réduit d'une manière en elle-même connue pour donner
<EMI ID=30.1>
cette réduction en utilisant un borohydrure de métal alcalin, de préférence le borohydrure de lithium,
dans un solvant organique inerte usuel comme le tétrahydrofuranne. Commodément, on effectue cette réduction à la température ambiante. Si on le désire, la réduction peut être effectuée sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
Les composés de formule XI dans le schéma de principe II peuvent être préparés comme indiqué dans le schéma de principe III ci-après dans
<EMI ID=31.1>
haut, R 10 représente un groupe carboxy estérifié et
<EMI ID=32.1>
dioxy, spécialement le groupe éthylènedioxy.
Schéma de principe III
<EMI ID=33.1>
Selon le schéma de principe III, un composé de formule XIV, qui est un composé connu ou analogue d'un composé connu, est transformé en un com.posé de formule XV d'une manière en elle-même connue pour la cétalisation d'un groupe oxo. Cette cétalisation peut être effectuée, par exemple, en utilisant un alcool approprié en présence d'acide toluène-4sulfonique et en présence d'un solvant organique inerte approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, etc,) à une température élevée (par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel).
On transforme un composé de formule XV en un composé de formule XVI en formant d'abord l'énolate de lithium d'un composé de formule XV et en traitant ensuite l'énolate par la diperoxo-oxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine (MoOe.py.HMPT)
ou par l'oxygène en présence d'un phosphite de trialcoyle.
La transformation d'un composé de formule XV en un énolate de lithium est effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple en utilisant
<EMI ID=34.1>
inerte comme le tétrahydrofuranne à une basse température (par exemple à -78[deg.]C).
L'énolate de lithium est ensuite traité, de préférence in situ. par la diperoxo-oxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine, commodément à une température comprise entre la température ambiante environ et -78[deg.]C, ou par l'oxygène en présence d'un phosphite de trialcoyle (par exemple le phosphite de triéthyle), d'une manière appropriée en faisant passer de l'oxygène gazeux à travers un mélange de l'énolate et du phosphite de trialcoyle dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à une basse température (par exemple -78[deg.]C).
Un composé de formule XVI est ensuite transformé en un composé de formule XVII. Tout d'a-
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
placé par un groupe alcoylènedithio, spécialement le groupe éthylènedithio. On peut effectuer ce remplacement en traitant le composé à substituant alcoylènedioxy par un alcanedithiol approprié (par exemple l'éthanedithiol) en présence d'éthérat de trifluorure de bore. Ce traitement est effectué de manière appropriée dans un solvant organ.ique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné.(par exemple le dichlorométhane) à une température d'environ 0[deg.]C. Le composé résultant est ensuite transformé en un bêta-cétosulfoxyde de formule XVII par traitement par un sel de métal alcalin de diméthyl sulfoxyde. On effectue ce traitement de préférence en utilisant le sel de sodium de diméthylsulfoxyde dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne) à 0[deg.]C environ.
On transforme ensuite un composé de formule XVII en un composé de formule XI par traite-
<EMI ID=37.1>
une température comprise entre 10 et 20[deg.]C environ.
Si on le désire, ce traitement peut être effectué sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
Des composés cis/trans correspondant à
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
exemple, en réduisant un composé de la formule générale
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
diquée plus haut, d'une manière en elle-même connue, pour obtenir un composé de la formule générale
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
ci-dessus, éventuellement en éthérifiant ou en acylant de manière appropriée un composé de formule XIX pour obtenir un composé de la formule générale
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
plus haut et Y' représente un groupe alcoyle ou acyle, en traitant un composé de formule XIX ou XX par un sel mercurique de manière à obtenir un composé de la formule générale
<EMI ID=46.1>
dans laquelle Y a la signification indiquée plus haut, et en réduisant un composé de formule XXI.
La réduction d'un composé de formule XVIII, qui peut être préparé comme décrit plus haut à
<EMI ID=47.1>
tuée, par exemple, en utilisant un borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, etc.
L'éthérification éventuelle d'un composé de formule XIX peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple, par un halogénure d'alcoyle (par exemple l'iodure de méthyle) en présence d'une base (par exemple l'hydrure de sodium) ,et dans un solvant organique inerte comme le dioxanne,
le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc. L'acylation éventuelle d'un composé de formule XIX peut aussi être effectuée d'une manière en elle-même connue.
Le traitement d'un composé de formule XIX ou XX par un sel mercurique peut être effectué d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos de la transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule XIII.
La réduction d'un composé de formule XXI peut être effectuée d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos de la réduction d'un composé de formule XIII pour donner un composé de formule VIIa.
Les composés cis/trans correspondant à
<EMI ID=48.1>
de formule (b) dans laquelle n est 2 et Y représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés, par exemp e, en transformant d'abord un composé de formule XIX en un composé de la formule générale
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
plus haut et Z représente un groupe (alcoyl inférieur) sulfonyle ou arylsulfonyle.
Cette transformation peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple,
<EMI ID=51.1>
fonyle (par exemple le chlorure de méthanesulfonyle) ou, de préférence, avec un chlorure d' arylsulfonyle
(par exemple le chlorure de toluène-4-sulfonyle) en présence d'une base appropriée (par exemple une amine tertiaire comme la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, etc.) et à une basse température (par exemple à 0-5[deg.]C).
Dans l'étape suivante, un composé de formule XXII est traité par un cyanure de métal alcalin pour donner un composé de la formule générale
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1> plus haut. Ce traitement est effectué d'une manière connue; par exemple en utilisant du cyanure de potassium dans du diméthylsulfoxyde aqueux ou du diméthylformamide.
Un composé de formule XXIII est ensuite hydrolysé pour donner un composé de la formule géné-
rale
<EMI ID=54.1>
dans laquelle R6 et R7 ont la signification indiquée plus haut. Cette hydrolyse est effectuée d'une manière en elle-même connue pour l'hydrolyse de nitriles en les acides correspondants; par exemple, en utilisant un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de potassium dans un alcanol inférieur aqueux comme l'éthanol aqueux.
Un composé de formule XXIV est ensuite réduit pour donner un composé de la formule générale
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
plus haut. Cette réduction peut être effectuée d'une manière en elle-même connue pour la réduction d'acides carboxyliques en alcools correspondants. Ainsi, par exemple, on peut effectuer la réduction en utili-
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium) dans un solvant organique inerte (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, etc.). Ici encore, par exemple, la réduction peut être effectuée en utilisant du diborane. Dans certains cas, il peut être avantageux de transformer un composé de formule XXIV en un ester
(par exemple l'ester de méthyle) avant la réduction.
Un composé de formule XXV est soumis ensuite éventuellement à une éthérification ou une acylation, à un traitement par un sel mercurique et à une réduction d'une manière analogue à celle décrite plus haut pour donner un composé cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe
de formule (b) dans laquelle n est 2.
Des composés cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe
<EMI ID=59.1>
sant un composé de formule XXII par un hydrure de métal alcalin et d'aluminium comme l'hydrure de lithium et d'aluminium d'une manière connue et en effectuant ensuite un traitement par un sel mercurique et une ré-
<EMI ID=60.1>
correspondant à la formule VII dans lesquels R repré-
<EMI ID=61.1>
tre préparés d'une manière similaire à partir de composés oméga-((alcoyl inférieur)sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy)-(alcoyle inférieur) correspondants. Par exemple à partir d'un (alcoyl inférieur)sulfonate ou d'un arylsulfonate dérivé d'un composé de formule XXV, on peut obtenir un composé cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe éthyle. En variante, cet (alcoyl inférieur)sulfonate ou arylsulfonate peut subir un allongement de chaîne selon le mode opératoire décrit plus haut (par exemple au moyen d'un nitrile, d'un acide et d'un alcool). Cet allongement de
<EMI ID=62.1>
Les composés des formules I, II, III, IV, V et VI ci-dessus peuvent exister non seulement dans une forme racémique, mais aussi dans une forme optiquement active. Il y a lieu de comprendre que l'invention englobe non seulement les racémates, mais aussi les isomères optiques. Un racémate peut être dédoublé en ses isomères optiques selon les techniques en elles-mêmes connues. Par exemple, un composé dans lequel R représente un groupe carboxy estérifié (par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium) et l'acide peut être dédoublé par formation de sel avec une base appropriée comme la brucine. Un acide optiquement actif ainsi obtenu peut être estérifié ensuite pour donner un ester optiquement actif correspondant.
Il y a lieu de noter que quand une matière de départ optiquement active est utilisée dans le procédé selon la présente invention, la configuration optique est conservée durant la séquence entière de réactions, permettant ainsi la préparation d'isomères d'une chiralité spécifique au centre chiral ou aux centre chiraux présents.
Les composés de formule I ci-dessus (du moment que R2 et R3 représentent ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy) et les composés des formules II, III et IV ci-dessus font aussi partie de la présente invention
<EMI ID=63.1>
utiles comme produits chimiques intermédiaires; par exemple, dans la préparation d'autres composés tétracycliques ayant une activité antibiotique ou une activité anti-tumeurs. Ainsi, par exemple, les composés de formule I peuvent être transformés en composés de la formule générale
<EMI ID=64.1>
dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur ou carboxy, un groupe de formule (a) ci-dessus où R<2> et R<3> forment ensemble un groupe oxo et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe de formule (b) ci-dessus où Y représente un atome d'hy-
<EMI ID=65.1>
chacun un atome d'hydrogène ou l'un d'eux représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
La transformation de composés de formule I en composés de formule XXVI et en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, qui sont partiellement connus et partiellement nouveaux, peut s'effectuer comme décrit dans les exemples suivants ou d'une manière analogue.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
<EMI ID=66.1> (A) Une solution de 760 mg (2 mmoles) de <EMI ID=67.1>
dro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol et de 244 mg (2 mmoles) d'acide benzèneboronique dans un mélange de 150
<EMI ID=68.1>
est agité et chauffé au reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir le mélange et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un résidu jaune. On triture
<EMI ID=69.1>
pour obtenir 830 mg (89%) de benzèneboronate de rac-cis3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12dioxc-1,3-naphtacène-diyle sous la forme d'une matière solide jaune brillante d'un point de fusion de 239-
241 [deg.]C.
(B) On dissout 830 mg (1,78 mmole) de <EMI ID=70.1>
1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle
<EMI ID=71.1>
20 cm<3> d'anhydride acétique. On ajoute 10% de palladium-sur-carbone et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 0,5 heure. On élimine le catalyseur par filtra-
<EMI ID=72.1>
méthane. On lave la solution résultante avec trois portions de 200 cm<3> d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore. On triture le résidu avec de l'oxyde d'éthyle et on le filtre pour obtenir 970 mg (99%) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,23,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide jaune pâle d'un point de fusion de 282-
<EMI ID=73.1>
point de fusion est porté à 287-292[deg.]C.
(C) On dissout 331 mg (0,6 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthy-lènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle dans un mélange de 18 cm<3> d'acide acétique glacial et
<EMI ID=74.1>
(2,4 mmoles) de tricxyde de chrome finement broyé et on agite le mélange à la température ambiante pendant
16 heures. On verse ensuite le mélange dans 250 cm<3> et on traite la solution résultante par extraction avec deux portions de 200 cm<3> de dichlorométhane. On évapore les extraits au dichlorométhane combinés et on triture le résidu avec de l'oxyde d'éthyle et on
le filtre pour obtenir 110 mg de benzèneborate de rac-
<EMI ID=75.1>
la forme d'une matière solide jaune pâle d'un point de fusion de 210-220[deg.]C. La concentration de la liqueurmère à l'oxyde d'éthyle doone une deuxième récolte pesant 100 mg. La quantité totale de produit obtenue est de 210 mg (rendement 60%).
(D) Une solution de 100 mg (0,17 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle dans 20 cm<3> de dichlorométhane est agitée et refroidic à -78[deg.]C. On ajoute une solution de 125 mg de trichlorure de bore dans 5 cm<3> de dichlorométhane, on agite le mélange et on le laisse se réchauffer - 10[deg.]C en une période de 1 heure. On <EMI ID=76.1>
drique 2M glacé et on sépare les couches. On lave la couche organique avec 20 cm<3> d'eau, on la sèche sur
du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et oh évapo-
<EMI ID=77.1>
de d'éthyle et on effectue une filtration pour obtenir
60 mg (77�) de benzèneboronate de rac-cis-3-acétyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide rou-ge brillante d'un point de fusion de 215-223[deg.]C.
(E) On dissout 45 mg (0,10 mmole) de <EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
cial et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 40 heures. On lave ensuite la solution avec trois portions de 15 cm<3> d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on élimine le solvant par évaporation. On triture le résidu cristallin huileux avec de l'oxyde d'éthyle et on effectue une filtration pour obtenir 25 mg (69%) de rac-cis-3acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,
11-dioxonaphtacène sous la forme d'une matière solide rouge brillante d'un point de fusion de 125-130[deg.]C. Après recristallisation à partir d'un mélange de dichlorométhane et d'oxyde d'éthyle, le point de fusion est porté à 172-176[deg.]C.
<EMI ID=81.1>
utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) On ajoute 40 g de rac-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-4-oxonaphtalène-2-carboxylate de méthyle à un mélange de 800 cm<3> de toluène, de 800 cm<3>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
pendant 24 heures en utilisant un piège de Dean-Stark. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on la lave avec trois portions de 124 cm<3> de solution
<EMI ID=84.1>
saumure, on la sèche et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans 200 cm<3> de méthanol à 70[deg.]C et on ajoute 0,5 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On laisse refroidir à la température ambiante la solution obtenue et ensuite on la refroidit dans un bain d'eau glacée pendant 2 heures. Le produit cristallin est séparé par filtration;
lavé au méthanol froid et séché sous vide. On obtient
<EMI ID=85.1>
hydro-5,8-diméthoxynaphtalène-é-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 133-134[deg.]C.
(2) (a) A une solution de 84 cm<3> de diisopropylamine dans 250 cm<3> de tétrahydrofuranne à
-78[deg.]C sous argon, on ajoute une solution de n-butyl- <EMI ID=86.1>
gite le mélange pendant 10 minutes et ensuite on ajoute rapidement une solution de 12,32 g de 4,4-éthylène-
<EMI ID=87.1>
anhydre. On maintient le mélange à -78[deg.]C tout en l'agitant pendant 50 minutes et ensuite on ajoute 27,8 g de diperoxo-oxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine finement broyée. Après encore 80 minutes,
<EMI ID=88.1>
minutes avant l'addition de 400 cm d'eau. Après 10 minutes, la majeure partie du tétrahydrofuranne est éliminée sous vide et on traite le résidu aqueux par ex-
<EMI ID=89.1>
thyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner une huile que 1 ' on purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1:1 en vol/vol) pour l'élution. Après l'élution de 1,57 g de matière de départ, on obtient 7,51 g (58%) de rac-4,4-éthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène-2-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un <EMI ID=90.1>
(2) (b) Une solution de l'énolate de lithium de rac-4,4-éthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydro5,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle est préparée dans du tétrahydrofuranne comme décrit dans la partie (2) (a) ci-dessus à partir de 9,84 g de rac-4,4-éthylènedioxyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle. On ajoute l'énolate en une période de 5 minutes à -78[deg.]C
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
à travers laquelle on fait passer un rapide courant d'oxygène. On maintient le passage d'oxygène pendant
50 minutes et on maintient la température à -78[deg.]C. On arrête ensuite la réaction par l'addition de 8,8 cm<3> d'acide acétique. On enlève le bain de refroidisse- <EMI ID=93.1>
Après encore 20 minutes, on évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne et on extrait le produit dans quatre portions de 100 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec
200 cm<3> de solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner une huile jaune que l'on dissout dans 130 cm d'éther et qu'on laisse cristalli-
<EMI ID=94.1>
xy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 74-75[deg.]C.
(3) On dissout 10 g de rac-4,4-éthylè-
<EMI ID=95.1>
lène-2-carboxylate de méthyle dans 30 cm<3> de dichlorométhane et on refroidit la solution à 0[deg.]C. On ajoute
<EMI ID=96.1>
thérat de trifluorure de bore. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 15 minutes et on le verse ensuite dans 200
<EMI ID=97.1>
trois portions de 50 cm<3> de solution à 5% d'hydroxyde de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile jaune que l'on reprend dans 200 cm<3> de méthanol. On ajoute
<EMI ID=98.1>
agite la solution résultante à la température ambiante pendant 1,5 heure. On évapore ensuite la majeure partie du méthanol, on dilue le résidu avec 250 cm<3>
<EMI ID=99.1>
d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on laisse solidifier l'huile précipitée. On recueille le produit par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide et on le sèche. On purifie l'acide brute par mise en
<EMI ID=100.1>
au reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange et on recueille le produit par filtration après 24 heures. On obtient 7,0 g (66,5%) d'acide 1', 2', 3',-
<EMI ID=101.1>
forme de cristaux incolores d'un point de fusion de
189-189,5[deg.]C.
(4) On met en suspension 20 g d'acide
<EMI ID=102.1>
piro.,rl , 3-dithionale-2 . 4 <1> -naphtalèrie7-2 <1> -carboxylique
<EMI ID=103.1>
fluorure de bore/méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures pour obtenir
<EMI ID=104.1>
méthanol par évaporation et on verse la solution restante dans 400'cm3 de dichlorométhane. On lave la solution organique avec 500 cm<3> d'eau de solution à
10% d'hydrogénocarbonate de potassium et 200 cm<3> de saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant pour obtenir 24 g d'une gomme jaune. La cristallisation de cette gomme à partir d'oxyde d'éthyle/hexane donne 19,5 g (95,5%) de rac-
<EMI ID=105.1>
late de méthyle d'un point de fusion de 103,5-104[deg.]C.
(5) 2,55 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale sont ajoutés à 30 cm<3> de diméthyl sulfoxyde anhydre agités sous azote. On agite le mélange à 700C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. Après refroidisse-
<EMI ID=106.1>
hydre. En une période de 10 minutes, on ajoute goutte
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
on acidifie au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. On traite la solution par extraction avec cinq portions de 100 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits au chlorométhane combinés sont lavés avec 200 cm<3> d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une matière solide orangée. La trituration de cette matière solide avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde d'éthyle donne 3,5 g de bêta-cétosulfoxyde brut sous
la forme d'une matière solide de couleur chamois qui est utilisée sans autre purification.
<EMI ID=109.1>
brut obtenu comme décrit dans le paragraphe précédent dans 150 cm<3> de tétrahydrofuranne contenant 15 car d'eau. On agite la solution sous azote et on la refroidit à 12[deg.]C. On ajoute de l'amalgame d'aluminium
(préparé à partir de 3,5 g de feuille d'aluminium) et on agite le mélange pendant 2 heures tout en maintenant la température à 12-15[deg.]C. On filtre ensuite le mélange et on évapore le tétrahydrofuranne. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir une matière solide de couleur crème. La recristallisation à partir de dichlorométhane/oxyde d'éthyle donne 2,5 g (66%) de rac-3'-acétyl-1', 2', 3', 4'-té-
<EMI ID=110.1>
lane-2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 152,5-153[deg.]C.
(6) On dissout 2,0 g de rac-3'-acétyl1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxys-
<EMI ID=111.1>
de benzène contenant 15 cm<3> d'éthylène-glycol, 80 mg
<EMI ID=112.1>
chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures en utilisant un séparateur d'eau de Dean-Stark et ensuite on le refroidit à la température ambiante. On lave le
<EMI ID=113.1>
queuse à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium et deux portions de 100 cm<3> d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une mousse blanche. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne du rac-3'-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1', 2', 3', 4'-tétra-
<EMI ID=114.1>
2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 162,5-163[deg.]C.
(7) 2,0 g de rac-3'-(1,1-éthylènedio-
<EMI ID=115.1>
20 cm de tétrahydrofuranne sont ajoutés en une période de 10 minutes à une suspension de 6,4 g d'oxyde mercu-
<EMI ID=116.1>
de méthanol et 18 cm<3> d'eau. On agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 1,25 heu-re et ensuite on élimine environ 100 cm<3> de solvant par
<EMI ID=117.1>
de dichlorométhane et on filtre la solution obtenue pour éliminer les sels de mercure insolubles. On lave le filtrat avec trois portions de 200 cm<3> d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu solide. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne 1,42 g (89%) de rac-3-(1,1éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8diméthoxy-1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre
<EMI ID=118.1>
diméthoxy-1-oxo-naphtalène dans 32 cm<3> de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 1,2 g de borohydrure de lithium. Le mélange obtneu est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 3,5 heures et ensuite on ajoute encore 400 mg de borohydrure de lithium. Après 30 minutes, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 100 cm<3> d'acétate d'éthyle
<EMI ID=119.1>
monium. La couche aqueuse est traitée par extraction
<EMI ID=120.1>
extraits combinés sont lavés à la saumure, séchés et
<EMI ID=121.1>
d'acétate d'éthyle anhydre et on ajoute 1,8 g d'acide benzèneboronique et 10 gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 1 heure, on le refroidit, on le lave avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore. On sépare le produit sur une colonne de gel de silice (2,5 cm x 20 cm) en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle /- (1:1), frac-
<EMI ID=122.1>
ensuite de l'acétate d'éthyle. 4,3 g (55%) de benzène- <EMI ID=123.1>
tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diyle d'un point de fusion de 149-149,5[deg.]C sont obtenus à partir des fractions 2-8 et 1,8 g (29,5%) de rac-trans-3-(1,1-
<EMI ID=124.1>
naphtalène-1,3-diol d'un point de fusion de 125,5-
126[deg.]C est obtenu à partir des fractions 10-16.
(9) On dissout 62 mg de rac-trans-3-
(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol et 30 mg d'acide benzènebo-
<EMI ID=125.1>
cide toluène-4-sulfonique en agitant. Le mélange résultant est abandonné à la température.ambiante toute une nuit et est ensuite lavé avec 5 cm<3> de solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium. Après séchage, on évapore le solvant et on triture le résidu avec un mélange oxyde d'éthyle/hexane pour obtenir 63 mg (79,5%) de benzèneboronate de rac-cis-3-
<EMI ID=126.1>
thoxynaphtalène-1,3-diyle qui est identique au composé obtenu selon le paragraphe précédent.
(10) On dissout 4,3 g de benzèneborona-
<EMI ID=127.1>
de dichlorométhane cont enant 1 cm<3> d'acide acétique. On ajoute 22 cm<3> de 2-méthyl-2,4-pentanediol et on abandonne la solution résultante à la température mabiante pendant 30 heures. On verse le mélange dans
<EMI ID=128.1>
tassium et on le traite par extraction avec quatre portions de 100 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile incolore qui est dissoute
<EMI ID=129.1>
laisse cristalliser le produit à 4[deg.]C toute une nuit.
Le produit est recueilli et séché sous vide pour donner 2,65 g (79%) de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-
<EMI ID=130.1>
d'un point de fusion de 127-127,5[deg.].
(11) Une solution de 7,33 g de nitrate d'ammonium cérique dans 100 cm<3> d'eau est ajoutée en une période de 5 minutes à une solution agitée de 2,06
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
d'acétonitrile. Après encore 5 minutes, on verse le mélange dans 500 cm d'eau et on extrait le produit avec six portions de 150 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits au dichlcrométhane combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner 2,0 g
<EMI ID=133.1>
xahydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol sous la forme d'une gomme orangée qui est dissoute dans 150 cm<3> de xylène et utilisée directement dans l'étape suivante.
(12) On ajoute 2,5 g de trans-1,2-diacétoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutène à la solution de
<EMI ID=134.1>
hydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol dans le xylène préparée comme décrit dans le paragraphe précédent et on chauffe le mélange à 140[deg.]C sous une atmosphère d'azote pendant 1,75 heure. On refroidit la solution et on évapore le solvant pour obtenir un produit cristallin jaune qui est lavé à l'oxyde d'éthyle et séparé par filtration pour donner 2,12 g (84%) de rac-cis-3-(1,1-
<EMI ID=135.1>
d'un point de fusion de 217-218[deg.]C. La recristallisation à partir de tétrahydrofuranne/isopropanol fait monter le point de fusion à 221-223[deg.]C.
Exemple 2
(A) D'une'manière analogue à celle dé- .
<EMI ID=136.1>
1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (1R)-cis-3-acétyl-1,-
<EMI ID=137.1>
sous la forme d'une matière solide d'un point de fusion
<EMI ID=138.1>
dioxanne).
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneboro- <EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=142.1>
1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzèneboronate
<EMI ID=143.1> de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) pour obtenir du benzèneboronate de
<EMI ID=144.1>
xy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux orangés d'un point de fusion de 223-224[deg.]C;
<EMI ID=145.1>
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir du benzènebo- <EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 176,5-
<EMI ID=149.1>
hydro-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du.présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) Une suspension de 3,42 g d'acide
<EMI ID=150.1>
et de 4,0 g de brucine est chauffée au reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Après ensemencement, on laisse refroidir la solution lentement à la température ambiante. Le précipité cristallin
<EMI ID=151.1>
précipité dans 1500 cm<3> d'acétate d'éthyle bouillant, on concentre la solution à 600 cm et on la laisse re-
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
est mis en suspension dans 150 cm d'acétate d'éthyle et secoué avec trois portions de 100 cm<3> de saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant pour obtenir une huile incolore qui est cristallisée à partir d'oxyde d'éthyle pour donner
<EMI ID=154.1>
ne7-2'-carboxylique sous la forme de cristaux incolores
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
(2) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (4), on transforme l'acide précédent
<EMI ID=157.1> boxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores
<EMI ID=158.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(3) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (5), à partir de l'ester de méthyle ci-dessus, on obtient le (R)-3'-acétyl-1', 2', 3', 4'-
<EMI ID=159.1>
thiolane-2,1'-naphtalène7 avec un rendement de 53% sous la forme de cristaux incolores d'un point de
<EMI ID=160.1>
dans chloroforme).
(4) En cétalisant la méthylcétone cidessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (6), on obtient le (R)-3'-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1 ' ,2' ,3' ,4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5' ,8'-
<EMI ID=161.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(5) On traite le cétal précédent par un mélange d'oxyde mercurique et de chlorure mercurique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (7) pour obtenir le (R)-3-(1,1-éthylène-
<EMI ID=162.1>
dans l'exemple 1 (8), à partir du composé préparé selon le paragraphe précédent, on obtient le benzènebo-
<EMI ID=163.1>
dans chloroforme).
(7) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (10), à partir du benzèneboronate ci-
<EMI ID=164.1> thyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-
<EMI ID=165.1>
-5,7[deg.] (c = 0,5% dans chloroforme).
(8) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (11) et (12), à partir du diol ci-
<EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>
(9) On dissout 0,5 g de (1R)-cis-3-
<EMI ID=168.1>
dioxonaphtacène-1,3-diol dans 140 cm<3> de dioxanne et on ajoute 40 cm<3> d'acide chlorhydrique concentré et
<EMI ID=169.1>
ambiante pendant 5 heures et on le verse ensuite dans
400 cm<3> d'eau. On extrait le produit dans trois portions de 150 cm<3> de dichlorométhane, les extraits au dichlorométhane combinés sont lavés avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, séchés et évaporés pour donner des cristaux jaune-orangé. La recristallisation à partir de dichlorométhane/oxyde d'éthyle donne 358 mg (8196) de (IR)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,--
<EMI ID=170.1>
forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 190-
<EMI ID=171.1>
Exemple 3
(A) D'une manière analogue à celle dé- <EMI ID=172.1>
hydro-5,12-dioxo-1 ,3-naphtacènediyle d'un point de fu-
<EMI ID=173.1>
dans chloroforme).
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneroronate <EMI ID=174.1>
éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacène-
<EMI ID=175.1>
-227 , 4[deg.] (c = 0,2% dans chloroforme).
(C) On oxyde du benzèneboronate de
(1R)-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacène-diyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) pour <EMI ID=176.1>
3-(1,1-éthylènediocyéthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,
11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé sans autre purification.
(D) Le traitement de benzèneboronate de <EMI ID=177.1>
1,2,3,4,6,11-hexagydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de (1R,3R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 2 (D) et qui
<EMI ID=178.1>
utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 (8).
Exemple 4
(A) D'une manière analogue à celle décri- <EMI ID=179.1> 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on
<EMI ID=180.1>
xanne).
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneboronate <EMI ID=181.1>
1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâ-
<EMI ID=182.1>
+263,1[deg.] (c = 0,5% dans dioxanne).
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=183.1>
hydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 191-
<EMI ID=184.1> dro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) pour obtenir du benzèneboronate de
<EMI ID=185.1>
droxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux orangés d'un point de fusion de 220-222[deg.]C;
<EMI ID=186.1>
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir du benzèneboronate <EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
trahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 182-184[deg.]C;
<EMI ID=190.1>
Le (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) les liqueurs-mères à l'acétate d'éthyle provenant de la première cristallisation du mode opératoire décrit dans l'exemple 2(1) sont secouées avec trois portions de 10 cm<3> d'acide chlorhydrique 5M et avec deux portions de 100 cm<3> de saumure, séchées et évaporées pour donner 1,7 g de résidu solide. On met ce résidu en suspension dans 50 cm<3> d'acétate d'éthyle et la suspension est chauffée au reflux
<EMI ID=191.1>
0,6 g d'acide rac-1',2',3'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-
<EMI ID=192.1>
carboxyliques d'un point de fusion de 189-190[deg.]C. On évapore les liqueurs-mères et on reprend le résidu dans de l'oxyde d'éthyle, on filtre et on fait cristalliser le produit pour obtenir 1,12 g d'acide (S)-
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu-
<EMI ID=195.1>
dans dioxanne).
(2) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1(4)., on transforme l'acide précédent en (S)-1 ' ,2' ,3' ,4-tétrahydro-2'-hydroxy-5' ,8'-dimétho-
<EMI ID=196.1>
(3) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (5), à partir de l'ester de méthyle ci-
<EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>
naphtalène% avec un rendement de 52% sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 178-18C[deg.]C;
<EMI ID=199.1>
(4) La cétallisation de la méthyl-cétone précédente d'une manière analogue à celle décrite
<EMI ID=200.1>
dans chloroforme).
(5) On traite le cétal précédent par un mélange d'oxyde mercurique et de chlorure mercurique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple
<EMI ID=201.1>
+14,0[deg.] (c = 0,5% dans chloroforme.
(6) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (8), à partir du composé préparé selon le paragraphe précédent, on obtient du benzèneboronate
<EMI ID=202.1>
dans chloroforme).
(7) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (10), à partir du benzèneboronate ci-
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(8) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1(11) et (12), à partir du diol précé-
<EMI ID=205.1> <EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
(9) Le traitement du cétal précédent par l'acide chlorhydrique dilué dans du dioxanne d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 (9)
<EMI ID=208.1>
xanne.
Exemple 5
(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A), à partir du rac-cis-3-acé- <EMI ID=209.1>
1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-3acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 262-263[deg.]C.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneborona- <EMI ID=210.1>
5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl-1. 2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 236-238[deg.]C.
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=211.1>
hydro-1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzènebo-
<EMI ID=212.1>
sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de
<EMI ID=213.1>
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=214.1> chlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate
<EMI ID=215.1>
dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 200-
202[deg.]C.
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboro- <EMI ID=216.1>
la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de
<EMI ID=217.1>
comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
<EMI ID=218.1>
comme décrit dans l'exemple 1 (4), sont dissous dans
<EMI ID=219.1>
2,0 g de borohydrure de sodium à la solution. On agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 20 heures. On élimine le solvant par évaporation et on ajoute 100 en? de solution à
10% de chlorure d'ammonium. On traite le mélange par
<EMI ID=220.1>
d'éthyle. Les extraits sont séchés et évaporés pour donner une huile incolore. La cristallisation de cette huile à partir d'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 1,6 g (87�) de rac-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydro-
<EMI ID=221.1>
ne-2,1'-naphtalène7 d'un point de fusion de 132,5 -
<EMI ID=222.1>
(2) On dissout 1,6 g de rac-1',2',3',4'-
<EMI ID=223.1>
pyridine anhydre et on ajoute 1,5 g d'anhydride acétique à la solution. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on le verse ensuite dans de l'acide sulfurique 5M glacé. Le mélange résultant est traité par extraction à l'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés à l'eau et avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchés et évaporés pour donner 1,8 g de rac-3'-acétoxyméthyl-1', 2 ' , 3' , 4 ' -tétrahydro-3' -hydroxy-5 ', 8 -diméthoxyspiro-
<EMI ID=224.1>
huile incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
(3) On ajoute 1,9 g de rac-3'-acétoxy-
<EMI ID=225.1>
cm de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 6,4 g de chlorure mercurique et de 6,4 g d'oxyde mercurique
<EMI ID=226.1>
abandon à la température ambiante pendant 1 heure, on
<EMI ID=227.1>
pression réduite, on ajoute 200 cm<3> de dichlorométhane et on filtre la suspension résultante pour éliminer la matière insoluble. On lave le filtrat avec trois por-
<EMI ID=228.1>
magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu solide. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne 1,0 g (70%) de rac-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro3-hydroxy-5,8-diméthoxy-1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre d'un point de fusion de 124-
126[deg.]C.
(4) On dissout 1,0 g de rac-3-acétoxy-
<EMI ID=229.1>
y�
oxo-naphtalène dans 100 cm<3> de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 750 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on élimine le solvant par évaporation. On
<EMI ID=230.1>
et on traite le mélange par extraction par trois portions de 50 cm<3> d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile incolore claire qui est dissoute dans 100 cm<3> d'acétate d'éthyle. On ajoute 500 mg d'acide benzèneboronique et 1 goutte d'acide acétique et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, 500 mg de benzèneboronate de rac-cis-
<EMI ID=231.1>
lène-,3-diyle cristallisent à partir d'oxyde, d'éthyle sous la forme de cristaux incolores. On évapore les liqueurs-mères et on dissout le résidu dans 50 cm<3> de benzène. Après l'addition de 25 mg d'acide toluène4-sulfonique, on agite la solution à la température ambiante toute une nuit. On lave ensuite la solution
<EMI ID=232.1>
potassium, on la sèche et on l'évapore. La recristallisation à partir d'oxyde d'éthyle donne encore 560 mg du benzèneboronate mentionné ci-dessus. La production totale est de 1.06 g (rendement 81,5%); point de fusion 153-154[deg.]C.
(5) On dissout 1,0 g de benzèneboronate de rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,, 8-diméthoxynaphtalène-1 ,3-diyle dans 6 cm<3> de dichlorométhane contenant 0,5 cm<3> d'acide acétique. On ajou-
<EMI ID=233.1>
sultante est abandonnée à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange dans 50 cm<3> de solution à 5% d'hydrogénocarbonate de potassium et on le traite par extraction par trois portions de 25 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour don-
<EMI ID=234.1>
d'hexane. On laisse cristalliser le produit à 4[deg.]C toute une nuit. La filtration donne 600 mg (77,5%)
<EMI ID=235.1>
méthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux
<EMI ID=236.1>
(6) Une solution de 1,1 g de nitrate d'ammonium cérique dans 20 cm<3> d'eau est ajoutée à une solution agitée de 296 mg de rac-cis-3-acétoxymé-
<EMI ID=237.1>
diol dans 20 cm<3> d'acétonitrile. Après agitation à la température ambiante pendant 5 minutes, on verse le mélange dans 200 cm3 d'eau et on le traite par extrac-
<EMI ID=238.1>
Les extraits organiques combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner du raccis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol sous la forme d'une gomme orangée
<EMI ID=239.1>
cette solution directement dans l'étape suivante.
(7) La solution obtenue selon le paragraphe précédent est traitée par 0,3 g de trans-1,2diacétoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutène et on chauffe le mélange à 140[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre la solution à travers du gel de silice et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un résidu jaune solide. La trituration avec un mélange acétate d'éthyle/oxyde d'éthyle donne 220 mg (60%)
<EMI ID=240.1>
12-dioxo-naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 222-224[deg.]C.
Exemple 6
(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A), à partir de (iS)-cis -3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (1S)- <EMI ID=241.1>
1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une huile jaune qui est utilisée sans purification supplémentaire.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneborona- <EMI ID=242.1>
5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme
de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 256-
<EMI ID=243.1> tétrahydro-1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzène-
<EMI ID=244.1>
1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cirstaux jaune pâle d'un point de
<EMI ID=245.1>
dans dioxanne).
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=246.1>
6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate
<EMI ID=247.1>
5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière semi-solide rouge qui est utilisée sans purification supplémentaire.
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboronate <EMI ID=248.1>
après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant 5% de méthanol dans du toluène, forme des cristaux rouges d'un point de fusion de 201-203[deg.]C;
<EMI ID=249.1>
12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) La réduction de (S)-1',2',3',4'-.
<EMI ID=250.1>
paré comme décrit dans l'exemple 4 (2) 7 par le borohydrure dans du tétrahydrofuranne d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple S (1) donne du (S)-
<EMI ID=251.1>
sous la forme d'une gomme incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
(2) Le composé hydroxyméthyle ci-dessus est traité par l'anhydride acétique dans la pyridine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5 (2) pour donner du (S)-3'-acétoxyméthyl-1',
<EMI ID=252.1>
huile incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
(3) Le composé acétoxyméthylé ci-dessus est traité par un mélange de chlorure mercurique
et d'oxyde mercurique d'une manière analogue à celle ,^ décrite dans l'exemple 5 (3) pour donner du (S)-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy1-Dxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification.
( 4) On dissout 2,37 g de la cétone ci-
<EMI ID=253.1>
2,0 g de borohydrate de sodium. Après agitation à
la température ambiante pendant 2 heures, on élimine le solvant par évaporation et on ajoute 100 cm<3> de solution à 10% de chlorure d'ammonium. On soumet le mélange à une extraction par trois portions de 100 cm<3> d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur
du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir une gomme incolore. On dissout cette gomme dans 200
<EMI ID=254.1>
neboronique et 3 gouttes d'acide acétique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure, le solvant est éliminé par évaporation et on ajoute 200 cm<3> de toluène. Après l'addition de 75 mg d'acide toluène-4-sulfonique, on agite la solution à la température ambiante pendant 4,5 heures. On lave la solution avec 50 cm<3>
<EMI ID=255.1>
on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir du benzèneboronate de (S)-3-acétoxy-
<EMI ID=256.1>
diyle brut sous la forme d'un résidu semi-solide que l'on traite d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(5) pour obtenir du (S)-cis-3-acéto-
<EMI ID=257.1>
dans chloroforme).
(5) On traite le diol mentionné cidessus d'une manière analogue à celle décrite dans <EMI ID=258.1>
dans chloroforme).
Exemple 7
(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(A), à partir de rac-cis-1.2,3.
<EMI ID=259.1>
la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de
267-270[deg.]C.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(B), à partir de benzèneboronate <EMI ID=260.1>
naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle
<EMI ID=261.1> naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(C) donne du benzèneboronate de rac-
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=264.1>
méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D) donne du benzèneboronate de rac-cis-1,
<EMI ID=265.1>
dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 200-217[deg.]C.
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3- <EMI ID=266.1>
3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 244-245[deg.]C.
Le rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la .partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) 326 mg de rac-1',2',3',4'-tétrahy-
<EMI ID=267.1>
crit dans l'exemple 5(1), sont dissous dans 10 cm<3>
<EMI ID=268.1>
ajoute 400 mg de chlorure de toluène-4-sulfonyle et
on maintient le mélange à 4[deg.]C pendant 20 heures. On verse la solution sur de la glace pilée, on l'acidifie avec de l'acide sulfurique 5-M et on la traite par ex. traction à 1 acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau et ensuite avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de potassium. Après séchage, on élimine le solvant par évaporation pour obtenir une matière solide blanche. La trituration de cette matière solide avec de l'oxyde d'éthyle donne 400 mg
<EMI ID=269.1>
position).
(2) On dissout 200 mg de p-toluène-
<EMI ID=270.1>
méthyle dans 20 cm de tétrahydrofuranne anhydre conte-nant 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3,5 heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit la solution et on arrête la réaction par l'addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On élimine le solvant par évaporation et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué. On traite la solution par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits sont lavés à l'eau, séchas et évaporés pour donner une huile incolore qui est cristallisée à partir d'oxyde d'éthyle. On obtient 100 mg (77,5%) de rac-
<EMI ID=271.1>
forme de cristaux incolores d'un point de fusion de
163-165[deg.]C.
(3) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(3), à partir de rac-1',2',3',
<EMI ID=272.1>
qui est utilisé sans purification.
(4) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(4), à partir de rac-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxy-l-oxo-naphtalène, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4-tétrahy-
<EMI ID=273.1>
forme de cristaux incolores d'un point de fusion de
<EMI ID=274.1>
(5) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(5), à partir de benzèneboronate
<EMI ID=275.1>
sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 142-144[deg.]C.
(6) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(6) et (8), à partir de rac-cis-
<EMI ID=276.1>
1,3-diol,on obtient du rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro3-méthyl-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 223-224[deg.]C.
Exemple 8
(A) D'une manière analogue à celle dé- <EMI ID=277.1>
yle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(B), à partir de benzèneboronate <EMI ID=278.1>
naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=279.1>
1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle dé-
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=282.1>
méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de (1S)-
<EMI ID=283.1>
11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(E) D'une manière analogue à celle dé- <EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène. La purification par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant 5% de méthanol dans du toluène pour l'élution donne des cristaux rouges d'un point de fusion de
<EMI ID=286.1>
xanne).
Le (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1.3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) Selon le mode opératoire décrit
<EMI ID=287.1>
crit dans l'exemple 6 (1), on obtient du p-toluènesulfonate de (S)-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydro-
<EMI ID=288.1>
3'-méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion au-dessus de 115[deg.]C (décomposition);
<EMI ID=289.1>
(2) La réduction du p-toluènesulfonate ci-dessus par l'hydrure de lithium et d'aluminium selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6(2)
<EMI ID=290.1>
talène7 sous la forme de cristaux incolores d'un
<EMI ID=291.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(3) Le composé ci-dessus est traité successivement selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 5(3), (4) et (5), sans purification des produits obtenus, pour donner du (S)-cis-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu-
<EMI ID=292.1>
chloroforme).
(4) On traite le diol ci-dessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(6)
<EMI ID=293.1>
dro-3-méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de
<EMI ID=294.1>
roforme).
Les exemples suivants illustrent la manière dont les composés de formule 1 peuvent être transformés en glycosides.
Exemple 9
(A) Une solution de 1,0 g de (1S)-cis- <EMI ID=295.1>
hydroxy-6,11-dioxonaphtacène 1-préparé comme décrit
<EMI ID=296.1>
ranne est refroidie à -5[deg.]C et on ajoute 1,0 g de chlorure de 2,3,6-tridéoxy-4-o-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-alpha-L-lyxopyranosyle. On agite le mélange tandis qu'une solution de 0,48 g de trifluorométhane-
<EMI ID=297.1>
dre est ajoutée en une période de 20 minutes. Après achèvement de l'addition, on ajoute encore 1,0 g du chloro-sucre mentionné ci-dessus et ensuite on ajoute encore 0,48 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 15 cm<3> d'oxyde d'éthyle anhydre en une période de
20 minutes. On agite le mélange à -5[deg.]C pendant 0,5
<EMI ID=298.1>
10% d'hydrogénocarbonate de potassium et on le traite
<EMI ID=299.1> chlorométhane. Les extraits au dichlorométhane sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une gomme rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1 :1,vol/vol) pour l'élution.
En plus de 132 mg de matière de départ dioxonaphtacène n'ayant pas réagi, on obtient 1,4 g de (lS)-cis-3-acé-
<EMI ID=300.1>
cène sous la forme d'une gomme rouge qui est utilisée sans autre purification.
(B) On dissout 1,4 g de (1S)-cis-3-acé- <EMI ID=301.1>
naphtacène dans un mélange de 40 cm<3> de dichlorométhane et de 100 cm<3> de méthanol et la solution résultante
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
à produire une couleur pourpre-brun permanente. Après
10 minutes, la chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste pas de matière de départ. On arrête la réaction par l'addition d'acide acétique pour obtenir une solution de couleur rouge-orangé. On dilue le mélange avec 250 cm<3> d'eau et on le traite par ex-
<EMI ID=304.1>
thane. Les extraits au dichlorométhane combinés sont séchés sur du sulfate de soidum et évaporés pour donner une gomme orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange acétone /dochlorométhane (1:10, vol/vol) pour l'élution. La cristallisation à partir d'acétone/oxyde d'éthyle donne 0,9 g de
<EMI ID=305.1> <EMI ID=306.1>
sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un
<EMI ID=307.1>
(c = 0,1% dans chloroforme).
(C) On dissout 0,8 g de (iS)-cis- <EMI ID=308.1>
mélange de 100 cm3 de dichlorométhane et de 50 cm3
<EMI ID=309.1>
ajoute une solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de sodium de manière à produire une couleur pourpre foncé.
On laisse revenir la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 2-2,5 heures environ jusqu' à ce que la chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste pas de matière de départ. On arrête
la réaction par l'addition d'acide acétique pour rétablir la couleur rouge-orangé, on dilue la solution résultante avec 250 cm<3> d'eau et on la traite par ex-
<EMI ID=310.1>
thane. Les extraits au dichlorométhane combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une matière solide orangée. La cristallisation
à partir de tétrahydrofuranne/oxyde d'éthyle donne
<EMI ID=311.1>
dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-oran-
<EMI ID=312.1>
+151,6[deg.] (c = 0,1% dans chloroforme).
(D) On dissout 500 mg de (iS)-cis- <EMI ID=313.1>
hydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 50 cm<3> de solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant
45 minutes. On règle la solution au pH 8-9 par l'ad-
<EMI ID=314.1>
et ensuite on la traite par extraction plusieurs fois avec du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores.
Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une matière solide rouge. Cette matière solide est dissoute dans 10 cm<3> de dichlorométhane contenant 2 cm<3> de
<EMI ID=315.1>
de solution méthanolique 0,25M d'acide chlorhydrique tout en brassant et on concentre la solution à environ 5 cm<3>. Après précipitation par l'addition de
50 cm<3> d'oxyde d'éthyle anhydre, filtration, lavage du résidu de filtration avec de l'oxyde d'éthyle et séchage sous vide, on obtient 455 mg de chlorhydrate
<EMI ID=316.1>
hydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une matière solide rouge-orangé d'un point
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
Exemple 10
<EMI ID=319.1> <EMI ID=320.1>
8(E�7, on obtient, après cristallisation à partir de
<EMI ID=321.1>
trihydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de 225- <EMI ID=322.1>
(B) Le produit obtenu selon le paragraphe précédent est traité selon le mode opératoire dé- <EMI ID=323.1>
hydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de
<EMI ID=324.1>
roforme).
(C) Le produit obtenu selon le paragraphe précédent est traité selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9(D) pour donner du chlorhydrate <EMI ID=325.1> dans méthanol).