Dérivés de l'oxime de l'acide 4-(D-3-amino-3-carboxypropoxy) phénylglyoxylique, constituant la chaîne latérale de l'antibiotique nocardicine.
Société dite : ELI LILLY AND COMPANY
Priorité Conventionnelle des demandes de Brevets ? 739.160
et 825.344 déposées aux Etats-Unis d'Amérique les 5 novembre 1976
et 17 août 1977.
La présente invention fournit un nouveau procédé de prépara-
<EMI ID=1.1>
l'acide 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phénylglyoxylique, qui consiste à cycliser un iodure d'alkylsulfonium d'un ester silylique de la méthionine protégée sur le groupement amino en une lactone d'homosérine protégée sur le groupement amino, à hydrolyser la lactone en une homosérine protégée sur le groupement amino, dans une base aqueuse ; à copuler un ester de l'homosérine à groupement amino protégé avec un ester de l'acide 4-hydroxyphénylglyoxylique ou d'une oxime protégée de cet acide pour former un éther ; et si on le désire à former l'oxime de l'éther. Le présente procédé est stéréospécifique et fournit un produit ayant la même configuration isomère que la substance de départ. On préfère l'isomère D. Le produit.est utile pour préparer l'antibiotique FR 1923.
Cette invention concerne un procédé de préparation de l'oxime de l'acide 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phénylglyoxylique sous forme d'un ester à groupement amino protégé, et les intermédiaires utilisables dans ce procédé. En particulier, cette invention concerne une synthèse stéréospécifique de la chaîne latérale 3-acyle de l'antibiotique de �-lactame FR 1923. L'antibiotique
FR 1923, la nocardicine, est représenté par la formule développée suivante :
<EMI ID=2.1>
L'antibiotique est décrit dans le brevet Belge N[deg.]830934 et
<EMI ID=3.1>
Agents and Chemotherapy, Abstract N[deg.]97, Septembre 1975.
L'antibiotique FR 1923 a précédemment été préparé par culture de Nocardia uniformis var. tsuyamanensis ATCC 21806 dans des milieux nutritifs aqueux, en isolant la substance antibiotique du bouillon de fermentation et en purifiant l'isolat.
Le produit obtenu dans le procédé de cette invention et certains dérivés de ce produit sont utilisables dans la synthèse chimique totale de l'antibiotique FR 1923. Ainsi, le noyau de
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et de préférence un de ses esters, représenté par la formule :
<EMI ID=5.1>
est acylé par un dérivé d'acide carboxylique actif estérifié et protégé sur le groupement amine de l'oxime de l'acide D-4-(3amino-3-carboxypropoxy)phénylglyoxylique. Après acylation, on désestérifie les groupements esters et on enlève le groupement protecteur du groupement amino de la chaîne latérale pour obtenir l'antibiotique FR 1923.
La présente invention fournit un procédé de synthèse stéréospécifique d'un acide 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phénylglyoxylique estérifié et protégé sur le groupement amino, de formule suivante :
<EMI ID=6.1>
dans laquelle R est un groupement de blocage du groupement acide
<EMI ID=7.1>
que ; R" est un groupement de blocage du groupement amino ; et Z est =0 ou un groupement de formule
=N-0-Z'
où Z' est un atome d'hydrogène ou un groupement de blocage du groupement oxime ;
procédé qui consiste :
(a) à chauffer un ester triméthylsilylique de la méthionine protégée sur le groupement amino de formule
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
l'homosérine à groupement amino protégé de formule :
<EMI ID=10.1>
(b) à hydrolyser ladite lactone avec un hydroxyde de métal alcalin pour obtenir un sel d'homosérine protégée sur le groupement amino de formule :
<EMI ID=11.1>
où M' est un cation de métal alcalin ;
(c) à estérifier ladite homosérine protégée sur le groupement amino pour former un ester de formule
<EMI ID=12.1>
où R et R" ont les mêmes significations que ci-dessus ;
(d) à faire réagir ledit ester dans un solvant aprotique inerte avec un ester d'acide 4-hydroxyphénylglyoxylique de formule :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
molaire d'azodicarboxylate de diéthyie et une quantité équimolaire -d'une phosphine de formule :
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
amino protégé de formule :
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
que ci-dessus ;
(e) si on le désire à déséstérifier sélectivement ledit éther <EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
dans laquelle R, R" et Z sont tels que définis précédemment et à recueillir le produit sous forme de l'acide libre ou sous forme d'un sel de métal alcalin ;
(f) à faire réagir éventuellement le produit ainsi obtenu dans lequel Z est un groupement =0, avec le chlorhydrate d'hydroxylamine <EMI ID=22.1>
acide dans lequel Z est un groupement =NOH ; et
(g) si on le désire à acvler l'oxime ainsi obtenue dans laquelle Z est =NOH, pour obtenir l'oxime protégée dans laquelle
<EMI ID=23.1>
acétyle, p-méthoxybenzyle ou triphénylméthyle.
La présente invention fournit également de nouveaux dérivés d'acide 4-(3-amino-3-carboxypropoxy)phénylglyoxylique de formule
<EMI ID=24.1>
précédemment.
Dans le présent procédé, la configuration isomère de la substance de départ est conservée dans le produit. Donc, on prépare l'isomère D ou L du produit en choisissant l'isomère D ou L de la méthionine de départ respectivement. On préfère l'isomère D et on l'utilisera dans toute cette demande à titre d'illustration.
Dans le procédé de cette invention, on synthétise d'abord la D-homosérine ou un de ses dérivés protégés sur le groupement amine, par une synthèse stéréospécifique utilisant la D-méthionine. On prépare la substance de départ en transformant une méthionine à groupement amino protégé, sous forme acide libre ou sous forme d'un sel, représentée par la formule la dans le schéma de réaction suivant, in situ dans un solvant inerte en un dérivé ester triméthylsilylique, et en faisant réagir l'ester à une température comprise entre environ -15[deg.] et environ +40[deg.]C avec un iodure
<EMI ID=25.1>
dérivé de méthionine alkylé, un iodure d'alkyl- ou de benzylsulfonium représenté par la formule 2. Dans le présent procédé, on fait réagir l'iodure de sulfonium sous forme de l'ester silylique
<EMI ID=26.1>
pour obtenir la lactone de la D-homosérine à groupement amino protégé représentée par la formule 3.
<EMI ID=27.1>
Dans le schéma de réaction précédent, R" représente un groupement protecteur du groupement amine, M représente le cation du sel formé avec une base de métal alcalin ou avec une amine <EMI ID=28.1>
Les groupements de blocage du groupement amino représentés par R" qui conviennent dans le présent procédé comprennent les groupements t-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle et les groupements protecteurs similaires. Un groupement protecteur préféré de cette invention est le groupement t-butyloxycarbonyle (t-BOC).
M dans la formule précédente la représente un atome d'hydrogène ou le cation d'un sel formé avec les hydroxydes et les carbonates de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium et le carbonate de lithium. M représente également le cation des sels formés avec une amine organique comme les amines
<EMI ID=29.1>
par exemple la méthylamine, l'isopropylamine, la n-butylamine, la cyclohexylamine et la benzylamine ; les amines secondaires à groupementsalkyle inférieur, cycloalkyle et aralkyle, par exemple la diméthylamine, la di-n-butylamine, la dicyclohexylamine, la dibenzylamine et les amines similaires. Un sel d'amine préféré de la méthionine à groupement amino protégé de départ est le sel formé avec la dicyclohexylamine.
Les iodures d'alkyle que l'on peut utiliser dans la préparation des dérivés iodure d'alkyl-sulfonium de la méthionine sont,
à titre d'exemple, l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure d'isopropyle et l'iodure de n-butyle. L'iodure de méthyle est un agent d'alkylation préféré.
On effectue la formation de l'ester triméthylsilylique de la méthionine protégée ou de sa forme sel, avant la réaction d'alkylation pour bloquer le groupement acide carboxylique pendant l'alkylation. Les agents de trimêthylsilylation que l'on peut utiliser pour préparer l'ester silylique comprennent, par exemple, le chlorure de trimêthylsilyle, le mono-triméthylsilylacétamide
(MSA), le bis-trimëthylsilylacétamide (BSA) et l'hexaméthyldisilazane. On utilise le chlorure de triméthylsilyle pour former l'ester silylique quand M dans la formule précédente 1 est le cation de la forme sel. On utilise MSA, BSA et l'hexaméthyldisilazane pour former l'ester quand M est un atome d'hydrogène.
Les solvants qui conviennent à la réaction précédente comprennent les solvants aprotiques organiques courants comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol, l'acétonitrile, le propionitrile, le diméthylformamide,
le diméthylacétamide et les solvants similaires.
Dans le procédé de la présente invention, on fait réagir l'iodure d'alkylsulfonium représenté par la formule 2 précédente dans un solvant aprotique inerte à une température comprise entre environ 25[deg.]C et environ 80[deg.]C, avec un alcoolate de métal alcalin
<EMI ID=30.1>
amino protégé représentée par la formule 3 précédente.
Les solvants qui conviennent pour la formation de la lactone comprennent, par exemple, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol ou le dioxanne. Des exemples des alcoolates de métal alcalin utilisables dans le procédé sont le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'isopropylate de potassium et le t-butylate de potassium. Un alcoolate préféré est le t-butylate de potassium.
Puis, dans le procédé de cette invention, on fait réagir la lactone représentée par la formule précédente 3 dans un solvant aqueux à une température comprise entre environ -10[deg.]C et environ +25[deg.]C avec un hydroxyde de métal alcalin, pour former par hydrolyse du cycle de la lactone, le sel de métal alcalin de la D-homosérine à groupement amino protégé représenté par la formule suivante 4.
<EMI ID=31.1>
Dans -la formule 4 précédente, R" a la même signification que
<EMI ID=32.1>
On effectue l'hydrolyse de la lactone en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium ou de potassium à une concentration d'environ 0,05N à environ 0,2N, à une solution froide de la lactone à groupement amino protégé dans un solvant miscible à l'eau maintenue à une température comprise entre environ -10[deg.]C et environ +5[deg.]C.
<EMI ID=33.1>
formamide et le diméthylacétamide sont des solvants miscibles à l'eau appropriés. L'addition d'un excès de base, c'est-à-dire plus de la quantité stoechiométrique, doit être évitée car un excès de base a tendance à épimériser la forme D.
On effectue de préférence la réaction dans le dioxanne aqueux, et l'hydroxyde de sodium est l'hydroxyde de métal alcalin préféré.
Une fois terminée l'addition de la base, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante tout en l'agitant et on le maintient au voisinage de cette température jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
Puis on estérifie le sel d'homosérine à groupement amino protégé de façon à bloquer le groupement acide carboxylique et
on copule l'ester à groupement amino protégé avec un acide 4-hydroxyphénylglyoxylique estérifié ou son oxime , qui est de préférence protégée par un groupement protecteur approprié , pour former le diester à groupement amino protégé de l'acide 4-(D-
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représenté par la formule 8 dans le schéma de réaction suivant.
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<EMI ID=36.1>
les significations indiquées précédemment.
On effectue la réaction d'éthérification en faisant réagir dans un solvant aprotique inerte l'ester d'acide 4-hydroxyphénylglyoxylique ou son dérivé oxime, avec une quantité équivalente d'azodicarboxylate de diéthyle, en ajoutant au mélange rëactionnel une quantité équimolaire de l'ester de D-homosérine à groupement amino protégé puis une quantité équimolaire d'une tri-(alkyl inférieur)- ou triphénylphosphine. On mélange de préférence les réactifs et les produits en réaction à une température comprise entre environ -5 et +10[deg.]C et, une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel au voisinage de la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
On peut effectuer la réaction dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol ou un autre solvant approprié. Le tétrahydrofuranne est un solvant préféré.
Les tri-(alkyl inférieur)phosphines et tri-phénylphosphines que l'on peut utiliser dans la réaction de copulation (éthérification) précédente sont représentées par la formule générale suivante :
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
alkyle en C1-C4, phényle ou phényle substitué par des radicaux méthyle ou halogène. Des exemples des phosphines que l'on peut utiliser dans la réaction de copulation comprennent les trialkylphosphines comme la triméthylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-n-propylphosphine, les trialkylphosphines contenant des groupements alkyle différents, par exemple la diméthyléthylphosphine, la diéthylméthylphosphine et les phényl-et phényl substitué-phosphines, comme la triphénylphosphine, la tri-(p-tolyl) phosphine et la tri-(p-chlorophényl)phosphine. Une phosphine préférée pour l'utilisation avec l'azodicarboxylate de diéthyle dans la réaction de copulation est la triphénylphosphine.
Le produit de la réaction de copulation, le diester à groupement amino protégé représenté par la formule 8, est sélectivement désestérifié pour éliminer seulement le groupement ester protecteur de l'acide carboxylique de la partie acide phênylglyoxylique, de façon à obtenir le monoester à groupement amino protégé ou son sel de sodium ou de potassium, représenté par la formule 9.
<EMI ID=39.1>
dans laquelle R, R" et Z ont les même significations que précédemment.
La désestérification sélective du composé 8 est rendue possible dans le procédé de cette invention par le choix approprié des groupements esters représentés par les radicaux R et R'. Selon le procédé de cette invention, on choisit le groupement ester représenté par le substituant R' parmi ceux qui peuvent être éliminés dans des conditions qui laissent intacts l'autre groupement ester représenté par R, le groupement protecteur du groupement amino R" et le groupement protecteur du groupement hydroxy de l'oxime Z'.
Comme on l'a mentionné précédemment, on utilise le produit
du procédé de cette invention dans lequel R' est un atome d'hydrogène ou un de ses dérivés actifs, dans l'acylation du noyau de l'antibiotique FR 1923 comme illustré dans le schéma de réaction suivant.
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Dans le schéma de réaction précédent, R, R', R" et Z ont les mêmes significations que précédemment ; R2 est un groupement formant ester et X représente le groupement d'activation de l'acide carboxylique en vue de l'acylation. La désestérification sélective du groupement ester représenté par R' rend disponible pour l'acylation du noyau de FR 1923 la seule fonction acide carboxylique désirée.
On connaît dans la technique un certain nombre de groupements protecteurs du groupement acide carboxylique et, parmi ceux-ci, on peut choisir les groupements esters R et les groupements esters R' qui sont éliminés dans des conditions différentes de sorte que l'on peut obtenir la sélectivité désirée. Par exemple, le groupement ester R peut être choisi parmi les groupements esters connus qui sont coupés dans des conditions acides, alors que l'on choisit les groupements esters R' parmi ceux que l'on peut enlever dans des conditions de réduction. Par exemple, R peut représenter un groupement diphénylméthyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 2,4,6-triméthylbenzyle et phtalimidométhyle, groupements protecteurs qui sont éliminés dans des conditions acides.
Par exemple, les esters diphénylméthyliques (benzhydryliques) peuvent être désestérifiés par le chlorure d'hydrogène ou le bromure d'hydrogène dans le nitrométhane ou par l'acide trifluoroacétique à 0[deg.]C. Les esters benzyliques peuvent être désestérifiés par le bromure d'hydrogène et l'acide acétique. Les esters 4-méthoxybenzyliques peuvent être désestérifiés par l'acide trifluoroacêtique à 0[deg.]C. Les esters 2,4,6-triméthylbenzyliques peuvent être remplacés par l'acide acétique ou par le bromure d'hydrogène et l'acide acétique. Les esters phtalimidométhyliques des acides carboxyliques sont éliminés par des acides comme le chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle ou le dioxanne, ou l'acide bromhydrique dans l'acide acétique.
Parmi les groupements formant esters R' que l'on peut utiliser, citons les groupements p-nitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthyle et phénacyle. Ces groupements sont des exemples de ceux que l'on peut éliminer dans des conditions de réduction, par exemple par le zinc dans l'acide acétique ou par électrolyse à la cathode de mercure. En outre, les groupements esters p-nitrobenzyliques et phénacyliques peuvent sélectivement être coupés par le sulfure de sodium ou le thiophénolate de sodium.
Le groupement ester R préféré de cette invention est le groupement diphénylméthyle alors que le groupement ester R' préféré de cette invention est le groupement p-nitrobenzyle. Le groupement protecteur préféré pour le groupement hydroxy de l'oxime est le groupement p-méthoxybenzyle.
Dans la synthèse totale de l'antibiotique FR 1923, on peut effectuer l'acylation du noyau de FR 1923 soit avec l'acide phénylglyoxylique substitué en position 4 et monoestérifié de formule 9
(le produit de désestérification du composé 8 précédent) où Z est =0 soit avec son dérivé oxime où Z est =NOZ'. En conséquence,
<EMI ID=41.1> on désestérifie ledit ester (formule 8, Z est =0) pour obtenir l'acide "-cétonique que l'on transforme ensuite en un dérivé actif pour l'acylation du noyau de FR 1923. Ou bien, on peut faire réagir l'acide �-cétonique dans un solvant inerte avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence d'un accepteur d'hydracide,
<EMI ID=42.1>
Bien que l'on puisse transformer l'acide �-hydroximinocarboxylique en un dérivé actif pour l'utilisation dans l'acylation du noyau de FR 1923, il est préférable de protéger le groupement hydroximino avant l'acylation.
On prépare la 0-acêtyl-oxime et la 0-chloroacétyl-oxime, en acylant l'oxime de l'acide d-cétonique avec le chlorure d'acétyle ou le chlorure de chloroacétyle dans un solvant aprotique inerte
en présence d'un agent de fixation d'acide, par exemple la triéthylamine. On prépare la 0-trityloxime (trityl = triphénylméthyl) en faisant réagir l'oxime avec le chlorure de trityle (chlorure de triphénylméthyle) en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique comme la pyridine. On prépare la O-(p-méthoxybenzyl)oxime en
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de p-méthoxybenzyle et le t-butylate de potassium.
On peut effectuer la formation du groupement oxime tôt dans
le processus, par exemple en préparant le dérivé oxime d'un ester de l'acide 4-hydroxyphênylglyoxylique, avant la réaction de copulation avec l'ester à groupement amino protégé de la D-homosérine. L'oxime, quand il est ainsi préparé, est de préférence protégé par l'un des groupements protecteurs décrits précédemment pour s'assurer de la stabilité du groupement pendant le reste du processus. De même, on peut former le groupement oxime sur l'ester
<EMI ID=44.1>
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de cette invention, on fait réagir l'ester triméthylsilylique de l'iodure
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hydrofuranne avec le t-butylate de potassium pour former la lactone de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine. On fait réagir la lactone dans le dioxanne à environ 0[deg.]C avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium pour effectuer l'hydrolyse de la lactone de façon à obtenir le sel de sodium de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine.
On estérifie le sel de D-homosérine protégé par le\groupement t-BOC en ester diphénylméthylique, avec le bromure de diphénylméthyle, et on copule le produit avec le 4-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle en utilisant l'azodicarboxylate de diéthyle et la
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de p-nitrobenzyle, avec le sulfure de sodium à 0[deg.]C pour effectuer la désestérification du groupement ester p-nitrobenzylique et
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propoxy]phénylglyoxylate de sodium. On fait réagir le produit désestérifié sous forme du sel de sodium, dans le tétrahydrofuranne avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de bicarbonate de
<EMI ID=48.1>
Un autre mode de réalisation préféré de cette invention consiste à copuler un dérivé oxime protégé d'un ester de l'acide 4-hydroxyphénylglyoxylique avec l'ester de la D-homosérine protégée sur le groupement amino, comme décrit précédemment. Le groupement ester R' du produit est ensuite sélectivement désestérifié en présence du groupement ester R, du groupement protecteur
du groupement amino R" et du groupement protecteur de l'oxime Z', pour obtenir l'acide carboxylique libre.
Dans un exemple spécifique de ce mode de réalisation préféré, on prépare la substance de départ en faisant réagir le 4-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle à une température d'environ
140[deg.]C avec un excès de chlorhydrate d'hydroxylamine dans le N,Obis-triméthylsilyltrifluoroacétamide, pour former l'oxime. On fait réagir l'oxime-ester avec le bromure de p-méthoxybenzyle et le t-butylate de potassium dans le diméthylacétamide pour former l'ester-oxime protégé de départ, la O-(p-méthoxybenzyl)oxime du 4-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle. L'oxime-ester protégé
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oxycarbamido)propanol, en utilisant la triphénylphosphine et l'azodicarboxylate de diéthyle pour obtenir la chaîne latérale de la nocardicine totalement protégée, la O-(p-méthoxybenzyl)oxime du
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phénylglyoxylate de p-nitrobenzyle. Le groupement ester p-nitrobenzylique du produit de cette réaction est sélectivement désestérifié par le sulfure de sodium à 0[deg.]C dans le tétrahydrofuranne aqueux, ou bien par réduction électrolytique à la cathode de mercure.
On effectue au mieux l'électrolyse dans le diméthylformamide contenant de l'acide acétique comme source de protons (solution catholyte) dans une cellule d'électrolyse comportant une cathode de mercure (cuvette ou anneau), une anode de platine (gaze ou fil ) et une solution d'anolyte qui est la même que le catholyte moins le substrat ester. Le potentiel de réduction (déterminé par polarographie) est environ -1,100 V et on laisse l'électrolyse se faire à ce potentiel jusqu'à ce qu'on ait fait passer un nombre suffisant de coulombs pour une réduction de 4 électrons.
L'exemple spécifique précédent est illustré par le schéma de réaction suivant.
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Dans le schéma de réaction précédent, t-BOC = t-butyloxycarbonyle ; pNB = p-nitrobenzyle ; pMB = p-méthoxybenzyle et DPM = diphénylméthyle.
On peut alors utiliser le produit désestérifié pour activer le noyau de nocardicine. Après l'acylation, le groupement protecteur du groupement amine t-butyloxycarbonyle, le groupement ester diphénylméthylique et le groupement protecteur de l'oxime p-méthoxybenzyle sont tous éliminés par traitement du produit d'acylation par l'acide trifluoroacétique dans l'anisole, pour obtenir la nocardicine antibiotique FR 1923.
L'acylation du noyau peut être effectuée en transformant
<EMI ID=52.1>
de l'acide carboxylique, comme un ester actif ou un azide, ou en utilisant l'acide libre en présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide ou le diisopropylcarbodiimide.
Un procédé préféré d'acylation comprend l'utilisation d'un ester actif de l'acide cétonique, comme les esters actifs formés avec le 1-hydroxybenzotriazole (HBT) ou le N-hydroxysuccinimide.
Un autre procédé préféré d'acylation du noyau nocardicine consiste à copuler l'acide à groupement oxime protégé (formule 9,
Z est =N-O-Z' où Z' est de préférence un groupement p-méthoxybenzyle) avec un agent de condensation, le dicyclohexylcarbodiimide par exemple.
De nouveaux composés types de formule (1) que l'on prépare par le nouveau procédé de la présente invention sont donnés dans le tableau suivant où R, R', R" et Z ont les mêmes significations que précédemment.
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<EMI ID=54.1> Un groupe préféré de composés de formule (1) comprend ceux dans lesquels Z est =0 (carbonyle).
Un autre groupe préféré comprend ceux dans lesquels Z est =0 ou =N-OH (oxime), R est.un groupement diphénylméthyle, R' est un groupement p-nitrobenzyle et R" est un groupement t-butyloxycarbonyle.
Un groupe particulièrement préféré de composés de formule (1) comprend ceux dans lesquels R est un groupement diphénylméthyle,
<EMI ID=55.1>
Cette invention est en outre décrite par les préparations et exemples suivants.
Préparation 1
Sel de dicyclohexylamine de la N-t-butyloxycarbonyl-Dméthionine.
A une solution de 1040 g (4 M) de chloroformiate de 2,4,5trichlorophényle dans 1500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute en agitant 296 g (4 M) d'alcool t-butylique. La température de la solution tombe à environ 5[deg.]C par addition de l'alcool t-butylique et on la réchauffe à environ 25[deg.]C avec un bain-marie tiède. Puis on ajoute goutte à goutte 516 g (4 M) de quinoléine en six heures pour maintenir la température à environ 25[deg.]C. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant environ 18 heures à la température ambiante. Puis on ajoute 1 litre d'eau froide au mélange que l'on filtre ensuite.
On extrait le filtrat aqueux avec du chlorure de méthylène et on lave l'extrait deux fois avec des portions de 750 ml d'acide chlorhydrique IN, deux fois avec des portions de 500 ml d'eau, deux fois avec des portions de 750 ml d'hydroxyde de sodium 0,25N, de nouveau avec de l'eau et finalement deux fois avec des portions de 500 ml de saumure. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium l'extrait lavé et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans 3 1 d'alcool méthylique tout en chauffant au bain de vapeur. On dilue la solution chauffée d'alcool méthylique avec 300 ml d'eau, par addition par portions en agitant pour faire précipiter le produit sous forme d'un solide cristallin. On réfrigère le mélange pour induire la cristallisation plus poussée du produit.
On recueille le produit par filtration et on le lave sur le filtre avec environ 1600 ml d'un mélange 2:1 en volume
<EMI ID=56.1> ambiante sous vide. Le produit séché, le 2,4,5-trichlorophényl-
<EMI ID=57.1>
environ 64-66[deg.]C.
Analyse élémentaire : Théorique : C, 44,40, H, 3,73, 0, 16,13,
Cl, 35,74 Trouvée : C, 44,17, H, 3,86, O, 14,45,
Cl, 36,06
A une solution de 241,1 g (0,810 M) du carbonate de t-butyle précédent et de 109,6 g (0,736 M) de D-méthionine dans 300 ml de dioxanne et 300 ml d'eau, on ajoute 185,8 g (1,84 M) de triéthylamine. On maintient la solution à 50[deg.]C pendant environ 18 heures
à l'aide d'un bain-marie chaud. On évapore la solution pour obtenir une huile résiduelle et on ajoute au résidu 800 ml d'acétate d'éthyle et 800 ml d'eau. On acidifie le mélange avec
de l'acide citrique à pH 3,0-3,1 et on sépare les couches. On lave
<EMI ID=58.1>
On réunit les liquides de lavage et on lave avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle et on les traite
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
cesse et on sépare la couche aqueuse de la couche d'acétate d'éthyle. On lave la couche de bicarbonate aqueuse deux fois avec des portions de 300 ml d'acétate d'éthyle. Puis on ajoute à la couche aqueuse 1000 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 3,0- 3,5 avec de l'acide citrique. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave trois fois avec des.portions de 300 ml d'eau. On extrait les produits de lavage aqueux avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on réunit le lavage d'acétate d'éthyle et la couche d'acétate d'éthyle que l'on sèche sur sulfate de sodium
anhydre. On évapore à siccité la solution d'acétate d'éthyle
séchée et l'on obtient un résidu huileux que l'on dissout dans
700 ml d'acétate d'éthyle, et on traite la solution avec du charbon décolorant sur bain de vapeur. On filtre le mélange à chaud pour
<EMI ID=61.1>
d'acétate d'éthyle.
Tout en agitant, on ajoute lentement 146 ml de dicyclohexylamine par portions à la solution d'acétate d'éthyle. Le sel de dicyclohexylamine de la N-t-butyloxycarbonyl-D-méthionine commence à cristalliser pendant l'addition de l'amine. Une fois terminée l'addition de l'amine, on ajoute environ 400 ml d'éther de pétrole
<EMI ID=62.1> glace pendant environ 2 heures pour achever la cristallisation. On filtre le produit et on le lave sur le filtre avec de l'éther de pétrole froid et on le sèche à 40[deg.]C dans une étuve sous vide. Le produit séché pèse 199,5 g (rendement de 63 %) et fond en
<EMI ID=63.1>
Préparation 2
Iodure de méthylsulfonium de l'ester triméthylsilylique de la N-t-butyloxycarbonyl-D-mëthionine
A une solution de 8,6 g du sel de dicyclohexylamine de la N-t-butyloxycarbonyl-D-méthionine dans 250 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,52 ml de chlorure de triméthylsilyle. On agite la solution à la température ambiante pendant 40 minutes puis on ajoute 100 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on évapore le mélange à siccité sous vide.
Préparation 3
4-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle
A une solution de 16,8 g (0,1 M) d'acide 4-hydroxymandélique dans 300 ml de diméthylacétamide, on ajoute 11,2 g de t-butylate de potassium avec 100 ml supplémentaires de diméthylacétamide. On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à obtenir une solution. On ajoute à la solution 21,6 g (0,1 mole) de bromure de p-nitrobenzyle puis 100 ml supplémentaires de diméthylacétamide. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures et on le dilue avec un litre d'acétate d'éthyle. On lave le mélange de façon répétée avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium.
On évapore la solution séchée et l'on obtient 25 g (rendement de
84 pourcent) de 4-hydroxymandélate de p-nitrobenzyle.
On dissout 4,25 g de l'ester dans 100 ml d'acétone et on refroidit la solution à 0[deg.]C. En agitant, on ajoute goutte à goutte
10,6 ml de réactif de Jones. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes puis on arrête la réaction en ajoutant 3 ml d'isopropanol. On extrait le mélange réactionnel avec 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on le sèche. On évapore l'extrait et l'on obtient 1,25 g de 4-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle.
Préparation 4
Oxime du p-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle
A un mélange de 0,176 g de p-hydroxyphënylglyoxylate de p-nitrobenzyle et de 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, on ajoute 9 ml de N,O-bis-triméthylsilyltrifluoroacétamide et on agite la solution à une température de 140[deg.]C pendant 2 heures. On évapore
le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau puis on la sèche et on l'évapore. On purifie l'oxime obtenue et on l'isole sur des plaques préparatives de gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange 7:3 de toluène et d'acétate d'éthyle. On localise le produit sur la plaque par la lumière UV et on gratte le gel de silice de la plaque et on en extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On évapore l'acétate d'éthyle et l'on obtient 186 mg de produit. On cristallise le produit dans le chlorure de méthylène et l'on obtient 103 mg d'une substance cristalline. On dilue avec de l'éther de pétrole le filtrat provenant de la cristallisation et l'on obtient une seconde récolte de 20 mg.
Préparation 5
0-(p-mêthoxybenzyl)oxime du p-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle
A une solution de 0,937 g de l'oxime, préparée comme décrit dans la Préparation 4, dans 50 ml de diméthylacétamide, on ajoute 0,19 g de t-butylate de potassium puis une solution de 0,472 g de bromure de p-méthoxybenzyle (pur à 80 %) dans 2 ml de dimêthylacétamide. On agite la solution résultante pendant 16 heures à la température ambiante puis on la dilue avec de l'acétate d'éthyle. On lave le tout avec de l'eau et avec une saumure et on sèche et on évapore. On chromatographie le mélange de produit de réaction obtenu comme résidu, sur des plaques préparatives de gel de silice en utilisant un mélange 7:3 de toluène et d'acétate d'éthyle, et l'on obtient 0,269 g de la O-(p-méthoxybenzyl)oxime.
Exemple 1
<EMI ID=64.1>
On dissout le produit de la préparation 2 dans 400 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,48 g de t-butylate de potassium et on chauffe la solution à la température de reflux pendant 18 heures. On laisse le mélange réactionnel refroidir et on l'évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau, une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de l'acide chlorhydrique à 5 %. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui
LA
donne 2,7 g (rendement de 67 %) de la lactone de la N-t-butyloxy-
<EMI ID=65.1>
1,5 (9H, singulet,CH3 de t-BOC).
B. Sel de sodium de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine
On refroidit à 0[deg.]C une solution de 2,5 g (12,4 mM) de la lactone de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine dans 200 ml de dioxanne et on ajoute en 30 minutes 620 ml d'hydroxyde de sodium 0,02 M. Une fois terminée l'addition de la base, on laisse la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 5 heures supplémentaires. On concentre la solution sous vide et on lave le résidu aqueux avec de l'éther diéthylique. On lyophilise la couche aqueuse et l'on obtient 2,71 g (rendement de 91 %) du sel de sodium de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine.
^eau +13[deg.] (c = 2)
RMN (T60) D20: �3,5-4,0 (3H, multiplet),
2,6-3,0 (2H, multiplet) et
1,5 (9H, singulet).
C. Ester diphénylméthylique de la N-t-butyloxycarbonyl-Dhomosérine
A une solution de 0,610 g du sel de sodium de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute 0,626 g de bromure de diphériylméthyle. On agite la solution à la température ambiante pendant 60 heures et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique plusieurs fois avec
<EMI ID=66.1>
vide la solution séchée pour obtenir le produit estérifié sous forme d'une huile impure. On purifie le produit par chromatographie préparative sur couche épaisse (plaques de gel de silice) en utilisant pour l'élution un mélange 7:3 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. On obtient l'ester diphénylméthylique de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine avec un rendement de 64 %
(0,622 g).
<EMI ID=67.1>
On refroidit à 0[deg.]C une solution de 0,487 g (1,62 mM) de 4-hydroxyphénylglyoxylate de p-nitrobenzyle à 25 ml de têtrahydrofuranne et on ajoute une solution de 0,282 g (0,62 mM) d'azodicarboxylate de diéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Puis on ajoute une solution de 0,622 g de l'ester diphénylméthylique de la N-t-butyloxycarbonyl-D-homosérine dans 15 ml de tétrahydrofuranne, puis une solution de 0,425 g (1,62 mM) de triphénylphosphine dans
10 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant
18 heures. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur des plaques épaisses de gel de silice en utilisant un mélange. 6:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle pour l'élution du produit purifié. On obtient le produit, le D-4-[3-(t-butyloxycarbamido)-3-(diphénylméthoxycarbonyl)propoxy]phénylglyoxylate représenté par la formule suivante, avec un rendement de 62 %
(683 mg) .
<EMI ID=68.1>
Exemple 2
<EMI ID=69.1>
propoxyjphénylglyoxylate de sodium
A une solution de 339 mg (0,495 mM) du diester de l'Exemple 1 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 1 ml d'eau refroidie à 0[deg.]C, on ajoute 39 mg de sulfure de sodium. On réchauffe le mélange à la température ambiante avec agitation jusqu'à ce que tout le sulfure de sodium se soit dissous. On refroidit la solution à 0[deg.]C et on l'agite au froid pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 90 minutes. On évapore le mélange réactionnel et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'eau et on ajuste le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. On sépare la couche organique et on la lave avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On évapore la couche organique et on triture le résidu brut avec un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole, ce qui donne 159 mg (rendement de 57 %)
<EMI ID=70.1>
3,5-4,0 (2H, multiplet)
2,5-2,6 (2H, multiplet) et
M
1,5 (9H, singulet)
Exemple 3
<EMI ID=71.1>
16 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 24 ml d'eau, 0,276 g de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 0,336 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant
1 heure puis on ajoute à nouveau 0,276 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,336 g de bicarbonate de sodium. Après 18 heures d'agitation, on ajoute les mêmes quantités de chlorhydrate d'hydroxylamine et de bicarbonate de sodium et on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On ajoute de nouveau au mélange réactionnel les mêmes quantités de chlorhydrate d'hydroxylamine et de bicarbonate de sodium et on agite le mélange réactionnel
2 heures 1/2 supplémentaires à la température ambiante. On ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange réactionnel que l'on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique à 5 %. On sépare la couche organique et on l'évapore, ce qui donne 110 mg de produit qui
après séchage se réduit à 90 mg. Le spectre de résonance magnétique nucléaire est en accord avec la formule développée suivante du produit :
<EMI ID=72.1>
Un chromatogramme sur couche mince du produit, effectué sur une plaque de gel de silice avec un mélange 4:1 en volume de chloroforme et d'acide acétique, présente une tache principale pour le produit qui donne un essai positif au chlorure ferrique.
<EMI ID=73.1>
4,4-3,7 (2H, multiplet), 2,7-2,0 (2H, multiplet) et 1,5 (9H, multiplet).
Exemple 4
<EMI ID=74.1>
A une solution de 40,6 mg (0,105 nmole) de D-3-(t-butyloxycarbamido)-3-(diphénylméthoxycarbonyl)propanol, préparé comme décrit dans l'Exemple 1, et de 46 mg (0,105 mole) de la 0-(pméthoxybenzyl)oxime, préparée comme décrit dans la Préparation 4, dans environ 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 27,6 mg de triphénylphosphine puis 218,3 mg d'azodicarboxylate de diéthyle. On maintient le mélange réactionnel sous azote et on l'agite.à la température ambiante pendant environ 1 heure. Puis on évapore le mélange réactionnel et l'on dépose le résidu directement sur des plaques préparatives de gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange 7:3 de toluène et d'acétate d'éthyle, et l'on obtient
29 mg de l'ester p-nitrobenzylique du produit cité en titre.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit présente les signaux suivants :
RMN (T60) CDC13: 1,40 (s, t-butyle), 2,33 (t, -CH2-),
<EMI ID=75.1>
4,63 (t, -CH-), 5,20 (s, -0-CH2),
5,33 (s, -O-CH2-) et 6,50-8,33
(aromatiques et amide) 8
On soumet à une êlectrolyse à -1,100 V une solution de 250 mg
<EMI ID=76.1>
carbamido)-3-(diphénylméthoxycarbonyl)propoxy]phénylglyoxylate de p-nitrobenzyle, dans 40 ml de diméthylformamide de qualité réactif contenant 2 % en volume d'acide acétique glacial comme source de
<EMI ID=77.1>
de perchlorate de tétraéthylammonium dans un mélange 1:1 de diméthylformamide et d'eau. L'électrode de travail (cathode) a un anneau de mercure ayant une surface utile de 14 cm . L'électrode auxiliaire (anode) est un fil de platine dans un anolyte constitué par la solution catholyte sans le substrat ester. Les électrodes de travail et auxiliaire sont séparées par un anneau de verre fritté fin. On effectue l'électrolyse jusqu'à ce que le nombre total de coulombs utilisés soit suffisant pour un transfert de quatre électrons. Le potentiel de la réduction (-1,100 V) a préalablement été déterminé dans un polarogramme.
On verse le mélange de produit de réduction dans de l'acétate d'éthyle et on lave de façon répétée avec de l'eau la solution d'acétate d'éthyle. Puis on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pour former le sel de sodium de 0-(p-méthoxybenzyl)oxime de l'acide D-4-[3-(diphényl-
<EMI ID=78.1>
Le sel est soluble dans l'acétate d'éthyle et on évapore la solution à siccité, ce qui donne le sel de sodium brut sous forme d'un résidu sec. On lessive le sel de sodium avec un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole puis on le redissout dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution du sel avec de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau puis on la sèche et on l'évapore à siccité pour obtenir le composé cité en titre sous forme de l'acide libre.