JP2716746B2 - ホスフィン酸類 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
-
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- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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-
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はホスフイン酸類、更に詳しくはアンギオテン
シン変換酵素（ACE）阻害剤の製造に有用なホスフイン
酸類およびその中間体ならびにこれらの合成法に関す
る。
シン変換酵素（ACE）阻害剤の製造に有用なホスフイン
酸類およびその中間体ならびにこれらの合成法に関す
る。
発明の構成と効果 本発明は、式： 〔式中、R1は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； R2は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフエニル； Ｙは水素、低級アルキル、フエニルまたはアルコキシ、
あるいはＸとＹを合して形成される−（CH2）２−、−
（CH2）３−、−CH＝CH−または および ｎは０または１を表わす〕 で示されるホスフイン酸化合物、その塩類およびその立
体異性体の製造法を提供する。この化合物は米国特許第
4,337,201号（発明者ペトリロ（Petrillo））に開示さ
れたようなある種のACE阻害剤の製造に有用な化合物で
ある。加うるに本発明は後記のように上記化合物の製造
のための新規中間体を提供することができる。
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； R2は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフエニル； Ｙは水素、低級アルキル、フエニルまたはアルコキシ、
あるいはＸとＹを合して形成される−（CH2）２−、−
（CH2）３−、−CH＝CH−または および ｎは０または１を表わす〕 で示されるホスフイン酸化合物、その塩類およびその立
体異性体の製造法を提供する。この化合物は米国特許第
4,337,201号（発明者ペトリロ（Petrillo））に開示さ
れたようなある種のACE阻害剤の製造に有用な化合物で
ある。加うるに本発明は後記のように上記化合物の製造
のための新規中間体を提供することができる。
本発明によれば、式： 〔式中、R1は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； R2は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフエニル； Ｙは水素、低級アルキル、フエニルまたはアルコキシ、
あるいはＸとＹを合して形成される−（CH2）２−、−
（CH2）３−、−CH＝CH−または および ｎは０または１を表わす〕 で示される化合物、その塩類およびそのすべての立体異
性体の製造法を提供することができる。
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； R2は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフエニル； Ｙは水素、低級アルキル、フエニルまたはアルコキシ、
あるいはＸとＹを合して形成される−（CH2）２−、−
（CH2）３−、−CH＝CH−または および ｎは０または１を表わす〕 で示される化合物、その塩類およびそのすべての立体異
性体の製造法を提供することができる。
この製造法は、式： 〔式中、R3は水素化分解により脱離させうる基であつて
ベンジルまたは のような置換ベンジル（Ｒ′３はアルキル、アルコキ
シ、アルカノイル、フエニルまたはジアルキルアミノで
あつてベンゼン製造のｏ−、ｍ−もしくはｐ−位置に存
在しうる）である〕 で示されるホスフイン酸エステルと、式： 〔式中、HalはClまたはBrを表わす。ＸおよびＹは前記
と同意義〕 で示されるハロエステルを、有機塩基の存在下に反応さ
せて、式： で示されるホスフイン酸エステルを形成させる反応工
程、 このホスフイン酸エステル〔IV〕を、水素化触媒（た
とえばパラジウム／炭素または通常使用する他のパラジ
ウム触媒）の存在下に水素で処理することにより還元し
て式： で示される化合物の１組のラセミ混合物（または２種の
ジアステレオマー混合物）、すなわ式： で示されるＡ−異性体、 式： で示されるＢ−異性体、 式： で示されるＣ−異性体、および 式： で示されるＤ−異性体の混合物を生成させる反応工程、 式： で示される化合物と 式： で示される化合物のラセミ混合物を、たとえば酢酸イソ
ブチルまたはメチルイソブチルケトンで再結晶すること
により分離する工程、および 上記ラセミ混合物を、Ｌ−シンコニジンまたは通常使
用する他の分割試薬（光学的活性アミン）のような分解
試薬で処理することにより、式 で示される分割された塩を生成させる工程を包含する。
ベンジルまたは のような置換ベンジル（Ｒ′３はアルキル、アルコキ
シ、アルカノイル、フエニルまたはジアルキルアミノで
あつてベンゼン製造のｏ−、ｍ−もしくはｐ−位置に存
在しうる）である〕 で示されるホスフイン酸エステルと、式： 〔式中、HalはClまたはBrを表わす。ＸおよびＹは前記
と同意義〕 で示されるハロエステルを、有機塩基の存在下に反応さ
せて、式： で示されるホスフイン酸エステルを形成させる反応工
程、 このホスフイン酸エステル〔IV〕を、水素化触媒（た
とえばパラジウム／炭素または通常使用する他のパラジ
ウム触媒）の存在下に水素で処理することにより還元し
て式： で示される化合物の１組のラセミ混合物（または２種の
ジアステレオマー混合物）、すなわ式： で示されるＡ−異性体、 式： で示されるＢ−異性体、 式： で示されるＣ−異性体、および 式： で示されるＤ−異性体の混合物を生成させる反応工程、 式： で示される化合物と 式： で示される化合物のラセミ混合物を、たとえば酢酸イソ
ブチルまたはメチルイソブチルケトンで再結晶すること
により分離する工程、および 上記ラセミ混合物を、Ｌ−シンコニジンまたは通常使
用する他の分割試薬（光学的活性アミン）のような分解
試薬で処理することにより、式 で示される分割された塩を生成させる工程を包含する。
分割された塩〔Ｖ〕、たとえば式： で示されるシンコニジン塩を、硫酸水素カリウム、塩酸
または硫酸のような強酸もしくは酸塩で処理して酸〔I
A〕を生成させることができる。
または硫酸のような強酸もしくは酸塩で処理して酸〔I
A〕を生成させることができる。
前記ホスフイン酸エステル〔II〕とハロエステル〔II
I〕の反応は、トリエチルアミン、ピリジン、トリプロ
ピルアミン、ジアザビシクロウンデセン（DBU）または
他の通常の有機塩基のような有機塩基（好ましくはトリ
エチルアミン）およびトルエン、クロロホロム、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒（好まし
くはトルエン）の存在下、要すれば硫酸テトラブチルア
ンモニウムまたはヨウ化ナトリウムのような触媒を存在
させて進行させることができる。
I〕の反応は、トリエチルアミン、ピリジン、トリプロ
ピルアミン、ジアザビシクロウンデセン（DBU）または
他の通常の有機塩基のような有機塩基（好ましくはトリ
エチルアミン）およびトルエン、クロロホロム、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒（好まし
くはトルエン）の存在下、要すれば硫酸テトラブチルア
ンモニウムまたはヨウ化ナトリウムのような触媒を存在
させて進行させることができる。
ホスフイン酸エステル〔II〕はハロエステル〔III〕
に対して約（0.1:1）〜（1:1）、好ましくは約（0.2:
1）〜（0.3〜１）の範囲のモル比で使用し、化合物〔I
I〕と〔III〕の反応は、約50〜130℃、約２〜12時間で
完結する。
に対して約（0.1:1）〜（1:1）、好ましくは約（0.2:
1）〜（0.3〜１）の範囲のモル比で使用し、化合物〔I
I〕と〔III〕の反応は、約50〜130℃、約２〜12時間で
完結する。
エステル体〔IV〕を水素化分解した後、分別結晶して
得られたラセミ混合物（〔I A〕および〔I B〕）を、酢
酸エチル、エチルアルコールまたはテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）の存
在下、Ｌ−シンコニジンまたは他の光学的活性アミンの
ような分割試薬（好ましくはＬ−シンコニジン）で処理
することにより分割する。この反応は、分割試薬を化合
物〔I A〕と〔I B〕のラセミ混合物に対し約（2:1）〜
（0.2:1）、好ましくは約（1:1）〜（0.5:1）のモル比
で使用し、温度約25〜80℃、約２〜12時間で行う。
得られたラセミ混合物（〔I A〕および〔I B〕）を、酢
酸エチル、エチルアルコールまたはテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）の存
在下、Ｌ−シンコニジンまたは他の光学的活性アミンの
ような分割試薬（好ましくはＬ−シンコニジン）で処理
することにより分割する。この反応は、分割試薬を化合
物〔I A〕と〔I B〕のラセミ混合物に対し約（2:1）〜
（0.2:1）、好ましくは約（1:1）〜（0.5:1）のモル比
で使用し、温度約25〜80℃、約２〜12時間で行う。
式： で示される中間体およびそのすべての立体異性体（式： の立体異性体、たとえば式： の立体異性体を含む）； 式： で示される中間体およびそのすべての立体異性体（式： の立体異性体、たとえば式： の立体異性体を含む）；および 式： で示される中間体（式： の中間体、たとえば式： の中間体を含む）はすべて新規化合物である。
式： で示されるホスフイン酸エステル出発物質は公知化合物
であつて、米国特許第4,602,092号に開示されているよ
うに製造することができる。そのフエニルメチルエステ
ル体は米国特許第4,602,092号の実施例１に開示されて
いるように製造することができる。
であつて、米国特許第4,602,092号に開示されているよ
うに製造することができる。そのフエニルメチルエステ
ル体は米国特許第4,602,092号の実施例１に開示されて
いるように製造することができる。
別法として、ホスフイン酸エステル〔II〕は以下に述
べるように、式： で示されるホスフイン酸化合物をエステル化することに
より得ることができる。すなわち （ａ）ホスフイン酸化合物〔II A〕を、温度約25〜130
℃で約２〜10時間、メタノール、エタノールまたはベン
ジルアルコールのようなアルコール（好ましくはベンジ
ルアルコール）で処理するか、あるいは （ｂ）ホスフイン酸化合物〔II A〕を、トリエチルアミ
ン、ピリジンまたはN,N−ジメチルアミンのような塩基
およびトルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン
のような有機溶媒の存在下、温度約−30〜＋30℃で約１
〜４時間、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチルのよう
なグロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸ベンジルのよう
なクロロギ酸アリールアルキル（好ましくはクロロギ酸
ベンジル）で処理してエステル化することにより、ホス
フイン酸エステル〔II〕を得ることができる。
べるように、式： で示されるホスフイン酸化合物をエステル化することに
より得ることができる。すなわち （ａ）ホスフイン酸化合物〔II A〕を、温度約25〜130
℃で約２〜10時間、メタノール、エタノールまたはベン
ジルアルコールのようなアルコール（好ましくはベンジ
ルアルコール）で処理するか、あるいは （ｂ）ホスフイン酸化合物〔II A〕を、トリエチルアミ
ン、ピリジンまたはN,N−ジメチルアミンのような塩基
およびトルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン
のような有機溶媒の存在下、温度約−30〜＋30℃で約１
〜４時間、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチルのよう
なグロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸ベンジルのよう
なクロロギ酸アリールアルキル（好ましくはクロロギ酸
ベンジル）で処理してエステル化することにより、ホス
フイン酸エステル〔II〕を得ることができる。
上記反応（ａ）または（ｂ）の実施において、ホスフ
イン酸化合物〔II A〕をアルコールまたはクロロギ酸エ
ステルに対して約（0.2:1）〜（1:1）、好ましくは約
（0.5:1）〜（1:1）のモル比で使用する。
イン酸化合物〔II A〕をアルコールまたはクロロギ酸エ
ステルに対して約（0.2:1）〜（1:1）、好ましくは約
（0.5:1）〜（1:1）のモル比で使用する。
本明細書を通じて使用する用語アリールは、それ自体
もしくはより大なる基の一部のいずれであつてもフエニ
ル、ナフチルまたは置換フエニル、置換ナフチル（置換
基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキ
ルアミンまたはトリフルオロメチル基である）を表わ
す。フエニルおよびモノ置換フエニルが好ましく、フエ
ニルが最も好ましい。
もしくはより大なる基の一部のいずれであつてもフエニ
ル、ナフチルまたは置換フエニル、置換ナフチル（置換
基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキ
ルアミンまたはトリフルオロメチル基である）を表わ
す。フエニルおよびモノ置換フエニルが好ましく、フエ
ニルが最も好ましい。
本明細書を通じてアルキルまたは低級アルキルは、そ
れ自体もしくはより大なる基の一部のいずれであつても
炭素数１〜10の基を表わし、これらはハロゲン（Cl、
Ｉ、BrもしくはCF3）、低級アルコキシ、アリールまた
はシクロアルキルのような置換基１〜２個を含むことが
できる。炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
れ自体もしくはより大なる基の一部のいずれであつても
炭素数１〜10の基を表わし、これらはハロゲン（Cl、
Ｉ、BrもしくはCF3）、低級アルコキシ、アリールまた
はシクロアルキルのような置換基１〜２個を含むことが
できる。炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
本明細書を通じてシクロアルキルは、それ自体もしく
はより大なる基の一部のいずれであつてもシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロプチルのような炭素数３〜７の基を表わす。
はより大なる基の一部のいずれであつてもシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロプチルのような炭素数３〜７の基を表わす。
本明細書を通じてアルコキシまたはアルキルチオは、
それ自体もしくはより大なる基の一部のいずれであつて
も炭素数１〜８の基を表わす。炭素数１〜３のアルコキ
シまたはアルキルチオが好ましい。
それ自体もしくはより大なる基の一部のいずれであつて
も炭素数１〜８の基を表わす。炭素数１〜３のアルコキ
シまたはアルキルチオが好ましい。
本明細書を通じてアリールアルキルまたはシクロアル
キルアルキルは、それ自体もしくはより大なる基の一部
のいずれであつてもそれぞれアリールまたはシクロアル
キル置換基を含む前記のようなアルキル基を表わす。
キルアルキルは、それ自体もしくはより大なる基の一部
のいずれであつてもそれぞれアリールまたはシクロアル
キル置換基を含む前記のようなアルキル基を表わす。
本発明のホスフイン酸化合物〔I A〕は、これをACE阻
害剤たとえば式： で示される化合物（米国特許第4,337,201号に開示され
ている）の製造のために使用することができる。この製
造法を例示すれば次の通りである。本発明のホスフイン
酸〔I A〕たとえば式： で示される化合物と式： で示される化合物またはその遊離アミン酸を、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、混合無水物形成試薬
（たとえばピバロイルクロリド、カルボニルジイミダゾ
ールもしくはメルカプトベンゾトリアゾール）または通
常使用する他のカプリング剤のようなカプリング剤およ
びＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはヒドロキシベン
ゾトリアゾールのような活性化剤の存在下、要すればジ
イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのよ
うな塩基を存在せしめて反応させ、反応混合物から所望
の化合物を回収することにより、ACE阻害剤として有用
な化合物〔VII〕を得ることができる。
害剤たとえば式： で示される化合物（米国特許第4,337,201号に開示され
ている）の製造のために使用することができる。この製
造法を例示すれば次の通りである。本発明のホスフイン
酸〔I A〕たとえば式： で示される化合物と式： で示される化合物またはその遊離アミン酸を、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、混合無水物形成試薬
（たとえばピバロイルクロリド、カルボニルジイミダゾ
ールもしくはメルカプトベンゾトリアゾール）または通
常使用する他のカプリング剤のようなカプリング剤およ
びＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはヒドロキシベン
ゾトリアゾールのような活性化剤の存在下、要すればジ
イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのよ
うな塩基を存在せしめて反応させ、反応混合物から所望
の化合物を回収することにより、ACE阻害剤として有用
な化合物〔VII〕を得ることができる。
上記反応は、化合物〔I A′〕を化合物〔VIII〕に対
して約（0.5:1）〜（2:1）のモル比とし、温度約−20〜
＋30℃、反応時間約２〜12時間で行う。
して約（0.5:1）〜（2:1）のモル比とし、温度約−20〜
＋30℃、反応時間約２〜12時間で行う。
本発明において使用する出発物質として有用なホスフ
イン酸エステル〔II〕に含まれる化合物を例示すれば次
頁表の通りであるが、これらに限定されるものではな
い。
イン酸エステル〔II〕に含まれる化合物を例示すれば次
頁表の通りであるが、これらに限定されるものではな
い。
本発明で使用するのに適当なハロエステル〔III〕に
包含される化合物を例示すれば次の通りであるが、これ
らに限定されるものではない。
包含される化合物を例示すれば次の通りであるが、これ
らに限定されるものではない。
以下に述べる実施例により本発明の好ましい実施態様
を更に詳細に説明する。特に記載のない限り温度はすべ
て℃で表わす。
を更に詳細に説明する。特に記載のない限り温度はすべ
て℃で表わす。
実施例１ 〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポ
キシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸（Ｂ
異性体）・シンコニジン塩（1:1）の製造：− A.〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸フエニルメチルエステル ４−フエニルブチルホスフイン酸2.0g（0.01モル）の
クロロホルム40ml溶液に、トリエチルアミン3.2ml（0.0
2モル）を加え、混合物を氷浴上、０℃に冷やす。この
溶液にトリメチルシリルクロリド2.8ml（0.022モル）、
次いでブロモ酢酸ベンジル1.6ml（0.011モル）を適加す
る。氷浴を除いて混合物を室温で５時間撹拌し、水性10
％塩酸30mlと砕いた氷20g中に注ぐ。混合物を分別漏斗
中で浸盪した後、クロロホルム層を分離し、水層をジク
ロロメタンで（50ml×２回）抽出する。有機層を合して
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロタバプ
（rotavap）上で溶媒を除く。得られた濃厚な粗油状物
3.5gをエーテル30mlに溶解し、ヘキサンを適加して濁つ
た溶液を生成させ、混合物を室温で一夜放置して結晶化
を完成する。これを冷蔵庫で２時間冷やし、過して固
体をヘキサン50ml、エーテル50ml、再びヘキサン50ml、
エーテル50mlの順序で洗う。この固体を減圧下に乾燥し
て標記化合物2.48g（71％）を得る。融点68〜70℃。TLC
（シリカゲル上、塩化メチレン：メタノール：酢酸（2
0:1:1））によりRf0.25の単一斑点を認めた。
キシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸（Ｂ
異性体）・シンコニジン塩（1:1）の製造：− A.〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸フエニルメチルエステル ４−フエニルブチルホスフイン酸2.0g（0.01モル）の
クロロホルム40ml溶液に、トリエチルアミン3.2ml（0.0
2モル）を加え、混合物を氷浴上、０℃に冷やす。この
溶液にトリメチルシリルクロリド2.8ml（0.022モル）、
次いでブロモ酢酸ベンジル1.6ml（0.011モル）を適加す
る。氷浴を除いて混合物を室温で５時間撹拌し、水性10
％塩酸30mlと砕いた氷20g中に注ぐ。混合物を分別漏斗
中で浸盪した後、クロロホルム層を分離し、水層をジク
ロロメタンで（50ml×２回）抽出する。有機層を合して
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロタバプ
（rotavap）上で溶媒を除く。得られた濃厚な粗油状物
3.5gをエーテル30mlに溶解し、ヘキサンを適加して濁つ
た溶液を生成させ、混合物を室温で一夜放置して結晶化
を完成する。これを冷蔵庫で２時間冷やし、過して固
体をヘキサン50ml、エーテル50ml、再びヘキサン50ml、
エーテル50mlの順序で洗う。この固体を減圧下に乾燥し
て標記化合物2.48g（71％）を得る。融点68〜70℃。TLC
（シリカゲル上、塩化メチレン：メタノール：酢酸（2
0:1:1））によりRf0.25の単一斑点を認めた。
元素分析（C19H23O4Pとして） 計算値:C,65.88;H,6.69;P,8.94、実測値:C,65.88;H,6.7
7;P,8.5。
7;P,8.5。
B.〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸フ
エニルメチルエステル 前記Ａのエステル化合物50g（0.14モル）の乾燥クロ
ロホルム300ml溶液を、トリエチルアミン28.6g（0.28モ
ル）、プロピオン酸１−クロロイソブチル35.6g（0.21
モル）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム12.0
g（0.035モル）およびヨウ化ナトリウム5.3g（0.035モ
ル）で処理する。
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸フ
エニルメチルエステル 前記Ａのエステル化合物50g（0.14モル）の乾燥クロ
ロホルム300ml溶液を、トリエチルアミン28.6g（0.28モ
ル）、プロピオン酸１−クロロイソブチル35.6g（0.21
モル）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム12.0
g（0.035モル）およびヨウ化ナトリウム5.3g（0.035モ
ル）で処理する。
この混合物を撹拌し、20時間おだやかに加熱還流後、
冷やして減圧下に溶媒を蒸発させる。油状残留物をエー
テル150mlに溶解し、水150mlで洗う。水性洗液をエーテ
ルで（150ml×４回）抽出する。エーテル溶液を合して
５％炭酸水素ナトリウム（150ml×３回）、10％亜硫酸
水素ナトリウムおよび食塩水で洗う。乾燥（硫酸マグネ
シウム）後、減圧下にエーテルを蒸発させて粗油状生成
物57.0g（83％）を得る。
冷やして減圧下に溶媒を蒸発させる。油状残留物をエー
テル150mlに溶解し、水150mlで洗う。水性洗液をエーテ
ルで（150ml×４回）抽出する。エーテル溶液を合して
５％炭酸水素ナトリウム（150ml×３回）、10％亜硫酸
水素ナトリウムおよび食塩水で洗う。乾燥（硫酸マグネ
シウム）後、減圧下にエーテルを蒸発させて粗油状生成
物57.0g（83％）を得る。
元素分析（C26H35O6Pとして） 計算値:C,65.80;H,7.43 実測値:C,64.56;H,7.40 C.〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸
（１組のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物） 前記Ｂの化合物57.0g（0.12モル）の酢酸エチル300ml
溶液を10％Pd/C3.0gで処理し、パル装置（45psi）上、
４時間水素化する。混合物をハイフロ（Hyflo）に通し
て過し、溶液を５％炭酸水素ナトリウムで（150ml×
３回）抽出する。水性抽出物をエーテルで洗い、５℃に
冷やして酢酸36mlで処理する。生成物を酢酸エチルで
（200ml×２回）抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し
て減圧下、溶媒を蒸発させる。残留物をトルエン300ml
に溶解し、減圧下、溶媒を蒸発させて最後まで残つた微
量の酢酸を除く。油状残留物を室温で放置後、半固定と
なる。収量39.8g（前記Ａのエステルから72％）。
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸
（１組のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物） 前記Ｂの化合物57.0g（0.12モル）の酢酸エチル300ml
溶液を10％Pd/C3.0gで処理し、パル装置（45psi）上、
４時間水素化する。混合物をハイフロ（Hyflo）に通し
て過し、溶液を５％炭酸水素ナトリウムで（150ml×
３回）抽出する。水性抽出物をエーテルで洗い、５℃に
冷やして酢酸36mlで処理する。生成物を酢酸エチルで
（200ml×２回）抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し
て減圧下、溶媒を蒸発させる。残留物をトルエン300ml
に溶解し、減圧下、溶媒を蒸発させて最後まで残つた微
量の酢酸を除く。油状残留物を室温で放置後、半固定と
なる。収量39.8g（前記Ａのエステルから72％）。
元素分析（C19H29O6Pとして） 計算値:C,59.36;H,7.60 実測値:C,59.30;H,7.62 D.〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸
（A/B異性体、ラセミ混合物） イソプロピルエーテル50ml中、前記Ｃの化合物（混合
物）10.0g（0.026モル）の懸濁液を15分間強く撹拌後、
20時間５℃に保持する。
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸
（A/B異性体、ラセミ混合物） イソプロピルエーテル50ml中、前記Ｃの化合物（混合
物）10.0g（0.026モル）の懸濁液を15分間強く撹拌後、
20時間５℃に保持する。
無色生成物を過し、少量の冷イソプロピルエーテル
で洗い、A/B異性体5.0gを得る。融点87〜89℃。液を
減圧下に蒸発させてこれをC/D異性体単離のため保存す
る。
で洗い、A/B異性体5.0gを得る。融点87〜89℃。液を
減圧下に蒸発させてこれをC/D異性体単離のため保存す
る。
前記物質の熱イソプロピルエーテル110ml溶液を熱し
たガラス漏斗（ガラスウール）に通して過する。冷溶
液から所望の生成物4.6g（92％）を得る。融点90〜92
℃。
たガラス漏斗（ガラスウール）に通して過する。冷溶
液から所望の生成物4.6g（92％）を得る。融点90〜92
℃。
E.〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕酢酸
（分割、Ｂ異性体）・シンコニジン塩（1:1） 45℃に保持した酢酸エチル６中、−シンコニジン
980g（3.33モル）の懸濁液を強く撹拌しながらこれに、
前記ＤのA/B異性体混合物1275.5g（3.33モル）を徐々に
加え、この塩の懸濁液を徐々に70℃に加熱しながら更に
2.5時間撹拌を続け、この時、完全な溶液が得られる。
少量の不溶性物質から過（ハイフロ）した後、溶液に
種結晶を加えて冷やす。晶出した結晶生成物を取し、
酢酸エチル／イソプロピルエーテル（1:1）1200mlで洗
い、減圧下に乾燥し、Ｂ異性体に富むシンコニジン塩18
97.2gを得る。融点106〜109℃。〔α〕Ｄ＝−59.3゜
（メタノール中、ｃ＝１）、〔α〕365＝−237.6゜（メ
タノール中、ｃ＝１）。この物質を、同様に製造した物
質136.8g（前記ＤのA/B異性体0.412モルから製造）と合
して沸騰酢酸エチル10.18から再結晶して全量2014gを
過後、前記と同様の溶媒混合物1500mlで洗い、減圧下
に乾燥して標記Ｂ異性体シンコニジン塩1162g（92％）
を得る。融点120〜122℃（分解）。〔α〕Ｄ＝−45.2゜
（メタノール中、ｃ＝１）、〔α〕365＝−185.5゜（メ
タノール中、ｃ＝１）。
ポキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフイニル〕酢酸
（分割、Ｂ異性体）・シンコニジン塩（1:1） 45℃に保持した酢酸エチル６中、−シンコニジン
980g（3.33モル）の懸濁液を強く撹拌しながらこれに、
前記ＤのA/B異性体混合物1275.5g（3.33モル）を徐々に
加え、この塩の懸濁液を徐々に70℃に加熱しながら更に
2.5時間撹拌を続け、この時、完全な溶液が得られる。
少量の不溶性物質から過（ハイフロ）した後、溶液に
種結晶を加えて冷やす。晶出した結晶生成物を取し、
酢酸エチル／イソプロピルエーテル（1:1）1200mlで洗
い、減圧下に乾燥し、Ｂ異性体に富むシンコニジン塩18
97.2gを得る。融点106〜109℃。〔α〕Ｄ＝−59.3゜
（メタノール中、ｃ＝１）、〔α〕365＝−237.6゜（メ
タノール中、ｃ＝１）。この物質を、同様に製造した物
質136.8g（前記ＤのA/B異性体0.412モルから製造）と合
して沸騰酢酸エチル10.18から再結晶して全量2014gを
過後、前記と同様の溶媒混合物1500mlで洗い、減圧下
に乾燥して標記Ｂ異性体シンコニジン塩1162g（92％）
を得る。融点120〜122℃（分解）。〔α〕Ｄ＝−45.2゜
（メタノール中、ｃ＝１）、〔α〕365＝−185.5゜（メ
タノール中、ｃ＝１）。
試料10gをアセトニトリルから２回、酢酸エチルから
３回再結晶して更に融点125〜126℃（分解）の塩を得
る。〔α〕Ｄ＝−42.2゜、〔α〕360＝−178.8゜。Rf＝
0.38（二酸化ケイ素上、クロロホルム／メタノール（1:
9））。
３回再結晶して更に融点125〜126℃（分解）の塩を得
る。〔α〕Ｄ＝−42.2゜、〔α〕360＝−178.8゜。Rf＝
0.38（二酸化ケイ素上、クロロホルム／メタノール（1:
9））。
元素分析（C19H29O6P・C19H22N2Oとして） 計算値:C,67.23;H,7.57;N、4.13、実測値:C,67.17;H7.6
2;N、4.14。
2;N、4.14。
実施例２ 〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ（プロポ
キシ〕（４−フエニルブチル〕ホスフイニル〕酢酸の製
造：− A.〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸フエニルメチルエステル 〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸（米国特許第4,602,092号の実施例23記載と同様に
製せられる）422.5g（1.65モル）のテトラヒドロフラン
（アルミナで精製）4700ml溶液を−５〜−10℃に保持し
てよく撹拌しながらこれに、トリエチルアミン290ml
（2.08モル〕をゆつくり加える。次いでクロロギ酸ベン
ジル27ml（1.93モル）の精製テトラヒドロフラン1320ml
溶液を滴加する。冷浴を除いた後、３時間撹拌を続け、
次いで反応混合物を過する。固体を酢酸エチルで（10
00ml×２回）洗う。液を合して減圧下に濃縮する。こ
の残留物を酢酸エチル4000mlに溶解し、水で（1000ml×
２回）、2.5％塩酸で（600ml×２回）および食塩水で
（1000ml×２回）洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥、過し、濃縮する。残留物をエーテル／ヘキサン
（1:1）で（500ml×２回）摩砕処理し、集する。固体
をフリツト上、エーテル／ヘキサン（1:1）で洗い、減
圧下、30℃で一夜乾燥し、無色結晶生成物509gを得る。
融点68〜70℃。
キシ〕（４−フエニルブチル〕ホスフイニル〕酢酸の製
造：− A.〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸フエニルメチルエステル 〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸（米国特許第4,602,092号の実施例23記載と同様に
製せられる）422.5g（1.65モル）のテトラヒドロフラン
（アルミナで精製）4700ml溶液を−５〜−10℃に保持し
てよく撹拌しながらこれに、トリエチルアミン290ml
（2.08モル〕をゆつくり加える。次いでクロロギ酸ベン
ジル27ml（1.93モル）の精製テトラヒドロフラン1320ml
溶液を滴加する。冷浴を除いた後、３時間撹拌を続け、
次いで反応混合物を過する。固体を酢酸エチルで（10
00ml×２回）洗う。液を合して減圧下に濃縮する。こ
の残留物を酢酸エチル4000mlに溶解し、水で（1000ml×
２回）、2.5％塩酸で（600ml×２回）および食塩水で
（1000ml×２回）洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥、過し、濃縮する。残留物をエーテル／ヘキサン
（1:1）で（500ml×２回）摩砕処理し、集する。固体
をフリツト上、エーテル／ヘキサン（1:1）で洗い、減
圧下、30℃で一夜乾燥し、無色結晶生成物509gを得る。
融点68〜70℃。
元素分析（C19H23O4Pとして） 計算値:C,65.89;H,6.69;P,8.94、実測値:C,65.80;H,6.8
0;P,9.10。
0;P,9.10。
B.プロピオン酸１−クロロイソブチル ３Åシーブで乾燥したクロロホルム3000ml中、プロピ
オニルクロリド1407g（14.8モル）の氷冷溶液を強く撹
拌しながらこれに、塩化亜鉛7.4gを加え、次いでイソブ
チルアルデヒド1132g（14.8モル）、温度が25℃で維持
される速度（３時間）で滴加する（発熱）。
オニルクロリド1407g（14.8モル）の氷冷溶液を強く撹
拌しながらこれに、塩化亜鉛7.4gを加え、次いでイソブ
チルアルデヒド1132g（14.8モル）、温度が25℃で維持
される速度（３時間）で滴加する（発熱）。
混合物を氷冷しながら更に30分間撹拌する。氷浴を除
き、１時間撹拌を続ける。反応混合物を水で（1500ml×
３回）および食塩で（1500ml×１回）洗う。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、有機層を過し、減圧下に濃縮する。
油状残留物を蒸留して無色液体2269g（沸点46〜48℃
（4.5mmHg）を得る。
き、１時間撹拌を続ける。反応混合物を水で（1500ml×
３回）および食塩で（1500ml×１回）洗う。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、有機層を過し、減圧下に濃縮する。
油状残留物を蒸留して無色液体2269g（沸点46〜48℃
（4.5mmHg）を得る。
C.〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロ
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸 酢酸エチル4800mlと水2700mlの混合物中、実施例1Eの
塩406.8g（0.6モル）の懸濁液を撹拌しながらこれに、
硫酸水素カリウム180gの水700ml溶液を滴加してpH2.3に
調節する。有機層を分離して食塩水1000mlで１回洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する（２時間）。水層を合して
酢酸エチルで（1500ml×３回）再抽出し、前記と同様に
処理する。酢酸エチル洗液を合して過し、減圧下に濃
縮する。残留物をトルエンと（1300ml×３回）共沸蒸留
した後、減圧下に３日間乾燥して標記遊離酸230.4gを得
る。
ポキシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸 酢酸エチル4800mlと水2700mlの混合物中、実施例1Eの
塩406.8g（0.6モル）の懸濁液を撹拌しながらこれに、
硫酸水素カリウム180gの水700ml溶液を滴加してpH2.3に
調節する。有機層を分離して食塩水1000mlで１回洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する（２時間）。水層を合して
酢酸エチルで（1500ml×３回）再抽出し、前記と同様に
処理する。酢酸エチル洗液を合して過し、減圧下に濃
縮する。残留物をトルエンと（1300ml×３回）共沸蒸留
した後、減圧下に３日間乾燥して標記遊離酸230.4gを得
る。
実施例３ 〔１（±）4S〕−４−シクロヘキシル−１−〔〔２−メ
チル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プ
ロリン・モノナトリウム塩（Ｂ異性体）の製造：− バーデイク・アンド・ジヤクソン（Burdick ＆ Jacks
on）ジクロロメタン（シーブで乾燥）６中、実施例２
の酸化合物（減圧下、室温で72時間乾燥）230.4g（0.6
モル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（減圧
下、80℃で24時間乾燥）101.1g（0.66モル）のスラリー
を、氷／アセトン浴上で冷やし、N,N−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）136g（0.66モル）で処理す
る。この混合物を室温にあたためて３時間撹拌する。混
合物を氷／アセトン上で冷やし、（トランス）−４−シ
クロヘキシル−Ｌ−プロリン・塩酸塩154.2g（0.66モ
ル）、次いでジイソプロピルエチルアミン170.7g（1.32
モル）で処理する。混合物を室温で18時間撹拌する。こ
れを冷やして水１で処理し、減圧下にジクロメタンを
除いて濃縮する。残留物をエーテル3600mlと水3600mlで
希釈し、過する。液を10％塩酸でpH1.8にする。エ
ーテル層を分離し、水層を酢酸エチルで（２×３回）
洗う。有機層を合して５％硫酸水素カリウムで（１×
３回）、水で（１×３回）および食塩水（１）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生
成物398.9gを得る。
チル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プ
ロリン・モノナトリウム塩（Ｂ異性体）の製造：− バーデイク・アンド・ジヤクソン（Burdick ＆ Jacks
on）ジクロロメタン（シーブで乾燥）６中、実施例２
の酸化合物（減圧下、室温で72時間乾燥）230.4g（0.6
モル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（減圧
下、80℃で24時間乾燥）101.1g（0.66モル）のスラリー
を、氷／アセトン浴上で冷やし、N,N−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（DCC）136g（0.66モル）で処理す
る。この混合物を室温にあたためて３時間撹拌する。混
合物を氷／アセトン上で冷やし、（トランス）−４−シ
クロヘキシル−Ｌ−プロリン・塩酸塩154.2g（0.66モ
ル）、次いでジイソプロピルエチルアミン170.7g（1.32
モル）で処理する。混合物を室温で18時間撹拌する。こ
れを冷やして水１で処理し、減圧下にジクロメタンを
除いて濃縮する。残留物をエーテル3600mlと水3600mlで
希釈し、過する。液を10％塩酸でpH1.8にする。エ
ーテル層を分離し、水層を酢酸エチルで（２×３回）
洗う。有機層を合して５％硫酸水素カリウムで（１×
３回）、水で（１×３回）および食塩水（１）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生
成物398.9gを得る。
この粗生成物をアセトン4393mlに溶解し、２−エチル
ヘキサン酸ナトリウム塩117.3gのアセトン1468ml溶液で
処理し、室温で一夜撹拌する。生成した沈殿を集し、
アセトンデ（400ml×３回）およびヘキサンで（１）
洗い、減圧下に乾燥する。収量277g。融点195〜196℃。
〔α〕Ｄ＝−51゜（メタノール中、ｃ＝２）。HI＝99.8
％。異性体Ａは検出されなかつた。
ヘキサン酸ナトリウム塩117.3gのアセトン1468ml溶液で
処理し、室温で一夜撹拌する。生成した沈殿を集し、
アセトンデ（400ml×３回）およびヘキサンで（１）
洗い、減圧下に乾燥する。収量277g。融点195〜196℃。
〔α〕Ｄ＝−51゜（メタノール中、ｃ＝２）。HI＝99.8
％。異性体Ａは検出されなかつた。
前記実施例２の酸化合物を用いる別途４回のカツプリ
ング反応およびこれに続くナトリウム塩滴下（drop）か
ら得られた生成物（各工程それぞれ38.4g、115g、230g
および230g）を合して標記生成物の総量を得る。４回の
生成物を合して得られた固体をイソプロピルアルコール
（あらかじめ40℃に加温）4000mlに再懸濁し、40℃で15
分間強く撹拌する。このスラリーを室温に冷やし、ほと
んど６時間に渡つて非常にゆつくり過する。過固体
を更にイソプロピルアルコール、次いでエーテルで洗
う。この固体を減圧下、室温で乾燥し、標記生成物710g
を得る。融点195〜196℃。〔α〕Ｄ＝−51゜（メタノー
ル中、ｃ＝２）、HI＝99.9％。異性体Ａは検出されなか
つた。
ング反応およびこれに続くナトリウム塩滴下（drop）か
ら得られた生成物（各工程それぞれ38.4g、115g、230g
および230g）を合して標記生成物の総量を得る。４回の
生成物を合して得られた固体をイソプロピルアルコール
（あらかじめ40℃に加温）4000mlに再懸濁し、40℃で15
分間強く撹拌する。このスラリーを室温に冷やし、ほと
んど６時間に渡つて非常にゆつくり過する。過固体
を更にイソプロピルアルコール、次いでエーテルで洗
う。この固体を減圧下、室温で乾燥し、標記生成物710g
を得る。融点195〜196℃。〔α〕Ｄ＝−51゜（メタノー
ル中、ｃ＝２）、HI＝99.9％。異性体Ａは検出されなか
つた。
実施例４ 〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢
酸フエニルメチルエステルの製造：− 〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸5g、ベンジルアルコール2.21gおよび触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸44mgを、トルエン18.75mlに混合す
る。混合物を加熱還流（＋108℃）し、HPLC分析により
酸出発物質が更に消費されなくなることが認められるま
で（約７時間）還流を続ける。反応過程で生成した水を
還流系からその復元系の分枝中に集積させる。反応完結
後、このバツチ中の酸出発物質がわずかに脱色（褐色）
していれば、バツチ（80〜95℃）にDARCO・Ｇ−60（2.2
g（酸出発物質の4.5重量％））を加えてもよい。結晶化
前にバツチからDARCOを別する。
酸フエニルメチルエステルの製造：− 〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
酢酸5g、ベンジルアルコール2.21gおよび触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸44mgを、トルエン18.75mlに混合す
る。混合物を加熱還流（＋108℃）し、HPLC分析により
酸出発物質が更に消費されなくなることが認められるま
で（約７時間）還流を続ける。反応過程で生成した水を
還流系からその復元系の分枝中に集積させる。反応完結
後、このバツチ中の酸出発物質がわずかに脱色（褐色）
していれば、バツチ（80〜95℃）にDARCO・Ｇ−60（2.2
g（酸出発物質の4.5重量％））を加えてもよい。結晶化
前にバツチからDARCOを別する。
清澄な反応溶液を60℃に冷やし、バツチにヘプタン1
9.53mlに加えて結晶化させる。バツチを結晶化温度（25
〜29℃）に冷やし、この温度で少なくとも90分間保持す
る。得られたスラリーを０〜５℃に冷やし、この温度で
少なくとも２時間保持後、過する。過固体を、固体
容量の0.5容のヘプタン：トルエン（2:1（容量））で３
回洗う。残留溶媒が0.5重量％以下となるまで結晶生成
物を減圧下、40℃で乾燥する。
9.53mlに加えて結晶化させる。バツチを結晶化温度（25
〜29℃）に冷やし、この温度で少なくとも90分間保持す
る。得られたスラリーを０〜５℃に冷やし、この温度で
少なくとも２時間保持後、過する。過固体を、固体
容量の0.5容のヘプタン：トルエン（2:1（容量））で３
回洗う。残留溶媒が0.5重量％以下となるまで結晶生成
物を減圧下、40℃で乾燥する。
この処理における収率は約88M％である。
標記化合物を再結晶することが必要であるとき、これ
をメチルイソブチルケトン10ml（55〜60℃）に溶解す
る。溶液を過して清澄にし、25〜30℃に冷やして標記
酸化合物の結晶化を誘発させる。次いでこのスラリーを
０〜５℃に冷やし、過する。過固体を、その0.5容
の冷（０〜５℃）メチルイソブチルケトンで２回洗う。
生成物を減圧下、残留溶媒の形跡がなくなるまで35℃で
乾燥する。
をメチルイソブチルケトン10ml（55〜60℃）に溶解す
る。溶液を過して清澄にし、25〜30℃に冷やして標記
酸化合物の結晶化を誘発させる。次いでこのスラリーを
０〜５℃に冷やし、過する。過固体を、その0.5容
の冷（０〜５℃）メチルイソブチルケトンで２回洗う。
生成物を減圧下、残留溶媒の形跡がなくなるまで35℃で
乾燥する。
実施例５ 〔〔２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポ
キシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸の製
造：− トルエン12ml中、実施例４の化合物4gを、トリエチル
アミン2.34gおよび実施例2Bのエステルと共に約８時間
還流（112℃）し、標記酸のベンジルエステルを得る。
冷後、トリエチルアミン塩酸塩を別し、トルエンに富
む液を水素および５％（50％水湿潤）パラジウム／炭
素0.2gで処理してベンジルエステル基を脱保護する。
キシ〕（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸の製
造：− トルエン12ml中、実施例４の化合物4gを、トリエチル
アミン2.34gおよび実施例2Bのエステルと共に約８時間
還流（112℃）し、標記酸のベンジルエステルを得る。
冷後、トリエチルアミン塩酸塩を別し、トルエンに富
む液を水素および５％（50％水湿潤）パラジウム／炭
素0.2gで処理してベンジルエステル基を脱保護する。
触媒を去後、生成物を５％炭酸水素ナトリウム溶液
16ml中で抽出する。水に富む溶液を濃塩酸約1.32mlでPh
3.0に調節後、生成物を酢酸イソブチル（IBA）16ml中に
抽出する。これを濃縮し、IBAを冷やすことにより標記
酸（I A/I B異性体１組）を単離する。
16ml中で抽出する。水に富む溶液を濃塩酸約1.32mlでPh
3.0に調節後、生成物を酢酸イソブチル（IBA）16ml中に
抽出する。これを濃縮し、IBAを冷やすことにより標記
酸（I A/I B異性体１組）を単離する。
湿潤固体をメチルイソブチルケトン（MIBK）から再結
晶し、I C/I D異性体１組0.1％ないしそれ以下を含む生
成物1.3gを得る。
晶し、I C/I D異性体１組0.1％ないしそれ以下を含む生
成物1.3gを得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・エス・カラニュースキー アメリカ合衆国ニュージャージー、イー スト・ウインザー、チャード・オーク・ レーン ８番 (72)発明者 ジョン・ケー・ソッタシル アメリカ合衆国ニュージャージー、ロー レンスビル、スプリングヒル・ドライブ 27番 (72)発明者 ジェイムス・イー・ヘイクス アメリカ合衆国ニュージャージー、イー スト・ウインザー、ケント・レーン ２ 番 (72)発明者 ジョン・エー・グロッソ アメリカ合衆国ニュージャージー、プリ ンストン・ジャンクション・ペンブルッ ク・コート ７番 (56)参考文献 特開 昭58−92684（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】式： で示される化合物もしくはその塩類ならびにそれらの立
体異性体 ［式中、R1は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； R2は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； Ｘは水素、低級アルキルまたはフェニル； Ｙは水素、低級アルキル、フェニルまたはアルコキシ、
あるいはＸとＹを合して形成される−（CH2）２−、−
（CH2）３−、−CH＝CH−、または および ｎは０または１を表わす］。 - 【請求項２】Ｌ−シンコニジン塩型である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】式： または で示される請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】式： で示される化合物またはその立体異性体 ［式中、R1は低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル； R2は水素、低級アルキルまたはアリールアルキル； R3はベンジル、 （Ｒ′３はアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フェ
ニルまたはジアルキルアミノ）； Ｘは水素、低級アルキルまたはフェニル； Ｙは水素、低級アルキル、フェニルまたはアルコキシ、
あるいはＸとＹを合して形成される−（CH2）２−、−
（CH2）３−、−CH＝CH−または および ｎは０または１を表わし、但し、R1が低級アルキルまた
はフェニルアルキル;R2が水素;R3がベンジル;Xが水素ま
たは低級アルキル;Yが低級アルキル；およびｎが０の場
合を除く］。 - 【請求項５】式： ［式中、R1、R2、ｎ、ＸおよびＹは請求項１記載と同意
義］ で示される請求項１記載の化合物の塩型を製造するに当
り、 式： ［式中、R3は水素化分解により脱離させうる基であっ
て、ベンジル、 （Ｒ′３はアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フェ
ニルまたはジアルキルアミノ）である］ で示されるホスフィン酸エステルと、 式： ［式中、HalはClまたはBrを表わす。ＸおよびＹは前記
と同意義］ で示されるハロエステルを、有機塩基の存在下に反応さ
せて、 式： で示されるホスフィン酸エステルを形成させ、このホス
フィン酸エステルを水素化触媒の存在下に水素で処理す
ることにより水素化し、 式： で示される化合物の１組のラセミ混合物（ジアステレオ
マー混合物）、すなわち式： で示されるＡ−異性体、 で示されるＢ−異性体、 で示されるＣ−異性体、および で示されるＤ−異性体の混合物を生成させ、次いで上記
式［I A］と［I B］のラセミ混合物を分離し、このラセ
ミ混合物を分割試薬で処理することにより分割して、 式： で示される分割された塩を得ることを特徴とする塩型で
ある請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項６】分割試薬がＬ−シンコニジンである請求項
５記載の製造法。 - 【請求項７】式： ［式中、R1、R2、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１記載と同意
義。］ で示される請求項１記載の化合物を製造するに当り、 式： で示される塩を強酸または酸塩で処理することを特徴と
する請求項１記載の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/102,694 US4873356A (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby |
| US102694 | 1987-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01106894A JPH01106894A (ja) | 1989-04-24 |
| JP2716746B2 true JP2716746B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=22291193
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| CN (1) | CN1032443A (ja) |
| CA (1) | CA1336433C (ja) |
| DE (1) | DE3833082A1 (ja) |
| FI (1) | FI884200A (ja) |
| FR (1) | FR2623811B1 (ja) |
| GB (1) | GB2210370B (ja) |
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| CN100497335C (zh) * | 2005-10-27 | 2009-06-10 | 上海医药工业研究院 | 取代氧膦基乙酸的光学拆分方法 |
| CN100488969C (zh) * | 2005-10-27 | 2009-05-20 | 上海医药工业研究院 | 光学活性的取代氧膦基乙酸盐及其用途 |
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| US4448772A (en) * | 1982-04-22 | 1984-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension |
| US4468519A (en) * | 1982-06-14 | 1984-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines |
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-
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-
1988
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- 1988-09-29 FR FR888812769A patent/FR2623811B1/fr not_active Expired - Lifetime
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