CN1032443A - 用于制备ace抑制剂的次膦酸和中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种制备次膦酸化合物及其盐和立体异构体的 方法。这类化合物用于制备某些血管紧张素转化酶 抑制剂，这类化合物的结构式为(I)。

该方法包括下列步骤：在有机碱存在下，式II结 构的次膦酸酯与式III结构的卤代酯反应，形成式IV结 构的次膦酸酯，将上述酯氢解，形式式I结构次膦酸 非对映异构体混合物，经重结晶回收主要的外消旋混 合物，然后用拆分剂，最好是L-辛可尼定，拆分该混 合物，得到相应的经过拆分的盐，将后者酸化得到相 应的酸。另外，还提供了前述酸式和盐式新中间体。

Description

一种制备式Ⅰ所示次膦酸化合物及其盐和立体异构体的方法，该类化合物用于制备某些血管紧张素转化酶抑制剂，如授予（Petrillo）的美国专利4，337，201号所述。另外还包括下文所述新的中间体。式Ⅰ为：

式中R₁是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;

R₂是氢，低级烷基或芳烷基;

X是氢，低级烷基或苯基;

y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起是-（CH₂）₂-，-（CH₂）₃-，-CH＝CH-，或

;和

n是0或1。

按照本发明，提供了制备结构式ⅠA所示化合物及其盐和所有立体异构体的方法，式ⅠA为：

式中R₁是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;

R₂是氢，低级烷基或芳烷基;

X是氢，低级烷基或苯基;

y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起表示-（CH₂）₂-，-（CH₂）₃-，-CH＝CH-或

，和

n是0或1，

该方法包括下列步骤：在有机碱存在下，式Ⅱ结构次膦酸酯与式Ⅲ结构囟代酯反应，生成式Ⅳ结构次膦酸酯，式Ⅱ为：

式中R₃是易氢解基团，具体是苄基或取代苄基，例如，

（式中R^′ ₃是在邻-，间-或对位取代的烷基，烷氧基，烷酰基，苯基或二烷基氨基），式Ⅲ为：

式中Hal是Cl或Br，X和y定义如前。式Ⅳ为：

在氢化催化剂存在下（如：钯-炭或其他常用的钯催化剂）用氢处理，将式Ⅳ次膦酸酯氢解，得到一对式ⅠA′结构化合物的外消旋混合物（或者是两个非对映异构体的混合物，ⅠA为：

即，下列异构体的混合物：

B-异构体（ⅠA）

A-异构体（ⅠB）

C-异构体（ⅠC）

D-异构体（ⅠD）

通过用乙酸异丁基酯或甲基异丁基酮重结晶，分出ⅠA和ⅠB的外消旋混合物，ⅠA为：

通过用析分剂，例如，L-辛可尼定或其他惯用的析分剂（旋光活性胺），拆分该外消旋混合物，可以得到式Ⅴ结构的经过拆分的盐：

Ⅴ·拆分剂

可以用强酸或酸式盐（例如，硫酸氢钾，盐酸，或硫酸）处理经过拆分的盐Ⅱ，如：

ⅤA·辛可尼定

由此得到酸式ⅠA。

次膦酸酯Ⅲ与囟代酯Ⅲ的反应可以在有机溶剂中，并在有机碱的存在下进行，有机碱包括：三乙胺，吡啶，三丙胺，二氮杂双环十一碳烯（DBU），或任何其他普通的有机碱，但最好是三乙胺;有机溶剂包括：甲苯，氯仿，乙腈，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃或二噁烷，但最好是甲苯;还可以任意地加入催化剂，例如，硫酸四丁铵和碘化钠。

所使用的次膦酸酯Ⅱ与囟代酯Ⅲ的摩尔比应该在约0.1∶1至约1∶1之间，但最好是约0.2∶1至约0.3∶1，Ⅱ与Ⅲ的反应温度应在约50至约130℃之间，反应时间应在约2至约12小时。

采用下述方法拆分外消旋混合物（ⅠA-ⅠB），（由酯Ⅳ经氢解，继之经梯度结晶制得），即：在惰性有机溶剂中用拆分剂处理ⅠA和ⅠB的外消旋混合物，所说拆分剂包括L-辛可尼定或其他旋光活性胺，但最好是L-辛可尼定，所说溶剂包括乙酸乙酯，乙醇，或四氢呋喃，但最好是乙酸乙酯。进行上述反应的温度为约25至约80℃之间，反应时间为约2至约12小时，所用拆分剂与ⅠA和ⅠB外消旋混合物的摩尔比为约2∶1至约0.2∶1，但最好是约1∶1至约0.5∶1。

包括其所有立体异构体（例如，ⅣA，如，ⅣA′，）在内的中间体Ⅴ，和包括其所有立体异构体（例如，ⅠA，如：ⅠA′）在内的中间体ⅠA′，以及中间体Ⅴ·拆分剂（例如，ⅤA·辛可尼定，如：ⅤA′·辛可尼定）均是新化合物，它们的结构式如下：

用作起始原料的Ⅱ式次膦酯是已知化合物：

该化合物可按美国专利4，602，092号所述方法制备：苄基酯可按美国专利4，602，092号中实施例1所述方法制备。

另外，通过将式ⅣA结构次膦酸化合物酯化，也可制得次膦酸酯Ⅱ，式ⅣA为：

具体方法为：（a）用醇（如：甲醇或乙醇或苄醇，但最好是苄醇）处理式11A次膦酸化合物，反应温度为约25至约130℃，反应时间为约2至约10小时，或者（b）在碱存在下，于有机溶剂中，用氯甲酸烷基酯处理式11A次膦酸化合物，所说氯甲酸烷基酯包括：氯甲酸乙酯或甲酯，或氯甲酸芳烷基酯，如：氯甲酸苄基酯，但最好是氯甲酸苄基酯，所说碱包括：三乙胺，吡啶或N，N-二乙胺，所说有机溶剂包括：甲苯，四氢呋喃或二噁烷，上述反应（b）的反应温度为约-30℃至约30℃，反应时间为约1至约4小时。

就进行上述反应（a）或（b）而言，所使用的式11A次膦酸化合物与醇或氯甲酸酯化合物之摩尔比应为约0.2∶1至约1∶1，最好是约0.5∶1至1∶1。

贯穿于本说明书中所采用的术语“芳基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指苯基或萘基，或者是由下述基团取代的苯基或萘基：囟素，烷基，烷氧基，烷硫基，羟基，烷酰基，硝基，氨基，二烷基氨基，或三氟甲基。优选者是苯基或单取代苯基，最佳者是苯基。

贯穿于本说明书中所采用的术语“烷基”或“低级烷基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含有1至10个碳原子的基团，并且该基团可以含有1或2个囟素（Cl，I，Br或CF₃），低级烷氧基，芳基或环烷基取代基。优选者是含1至4个碳原子的烷基。

贯穿于本说明书中所采用的术语“环烷基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含有3至7个碳原子的基团，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。

贯穿于本说明书中所采用的术语“烷氧基”或“烷硫基”，无论其本身还是作为大基团的部分，意指含1至8个碳原子的基团，优选者是含1至3个碳原子的烷氧基或烷硫基。

贯穿于本说明书中所采用的术语“芳烷基”或“环烷基烷基，无论其本身还是作为大基团的部分，意指定义如前的，含有“芳基”或“环烷基”取代基的“烷基”。

如美国专利4，337，201号所公开的，式ⅠA次膦酸化合物可用于制备ACE抑制剂，例如，在偶合剂和致活剂以及碱的存在下，式ⅠA次膦酸，如ⅠA′，与式Ⅷ结构化合物或其游离氨基酸反应，并从该反应混合物中回收所期产物，由此制得式Ⅶ化合物，式Ⅶ为：

所说偶合剂包括：N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合酐试剂，如：新戊酰氯，羰基二咪唑或巯基苯并三唑或其他常用的偶合剂，所说活化剂包括：N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑，所说的碱包括：二异丙基乙胺或三乙胺。

在进行上述反应时，所采用的ⅠA′与Ⅷ的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，反应温度为约-20至约30℃，反应时间为约2至约12小时。

在实施本发明时，可用作起始原料的次膦酸酯包括，但不限于下列化合物：

适用于本文的囟代酯Ⅲ包括但不限于下列化合物：

下列实施例代表本发明的优选实施例。除另外说明外，所有温度均以摄氏温度表示。

实施例1

[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸（异构体B）辛可尼定盐（1∶1）

A.[羟基（4-苯基丁基）氧膦基]-乙酸苄基酯

将三乙胺（3.2ml，0.022mole）加到4-苯基丁基次膦酸（2.0g，0.01mole）的氯仿?0ml）溶液中，将该混合物在冰浴中冷却至0℃，将氯代三甲基硅烷（2.8ml，0.022mole）滴加到上述溶液中，继之加入溴乙酸苄基酯（1.6ml，0.011mole）。去掉冰浴，并将该混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入10%盐酸（30ml）和碎冰（20g）中。该混合物经在分液漏斗中振荡后，分出氯仿层，并用二氯甲烷（2×50ml）提取水层，合并提取液，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂。将所得粗制粘油（3.5g）溶于30ml醚中，滴加己烷，得到一混浊溶液，将该混合物在室温下放置过夜使之完全结晶，在冰柜中冷却2小时，过滤，依次用己烷（50ml），乙醚（50ml），己烷（50ml），乙醚（50ml）将固体充房洗涤，将该固体真空干燥，得到2.48g（71%）题目化合物，m.p.68-70℃，TLC（硅胶）CH₂Cl₂∶MeOH∶HOAc（20∶1∶1）在R0.25处显示单斑点。

元素分析C₁₉H₂₃O₄P：

计算值：C，65.88;H，6.69;P.8.94;

实验值：C，65.88;H，6.77;P.8.5。

B.[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧氧]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸苄基酯。

将50g（0.14mole）前文A中制得的酯化合物溶于300ml无水CHCl₃中，并用28.6g（0.28mole）Et₃N，35.6g（0.21mole）丙酸1-氯异丁基酯，12.0g（0.035mole）（n-Bu）₄NHSO₄，5.3g（0.035mole）NaI处理该溶液。

搅拌上述混合物，并加热使之温和回流20小时，然后冷却，真空蒸除溶剂。将油状残留物溶于150ml乙醚中，并用150ml H₂O洗涤。用150ml乙醚（4X）提取水洗液。合并醚溶液，依次用5%NaHCO₃（3×150ml），10% NaHSO₄和盐水洗涤。经干燥（MgSO₄）后，真空蒸掉乙醚，得到57.0G（83%）粗制油状产物。

元素分析C₂₆H₃₅O₆P：

计算值：C，65.80;H，7.43，

实验值：C，64.56;H，7.40

C.[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸（外消旋混合物对或非对映异构体混合物）

将前文B中制得的化合物57.0g（0.12mole）溶于300ml乙酸乙酯中，用3.0g10%pd/c处理之，并在Parr装置中（45psi）氢化4小时。该混合物通过Hyflo过滤，并用5%NaHCO₃（3×150ml）提取该溶液。用醚洗涤该水提取液，冷至5℃，用36ml HOAc处理。用乙酸乙酯（2×200ml）提取该产物，干燥（MgSO₄），真空蒸发溶剂。将残留物溶于300ml甲苯中，真空蒸除溶剂，除去最后痕量的HOAc。室温下放置，该油状残留物变为半固体，得量为39.8g（按A酯计算，收率为72%）。

元素分析：C₁₉H₂₉O₆P：

计算值：C，59.36;H，7.60，

实验值：C，59.30;H，7.62。

D.[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸（A/B异构体，外消旋混合物）。

将前文C中制得的化合物混合物10.0g（0.026mole）悬浮于50ml异丙醚中，将该悬浮液猛烈地搅拌15分钟，然后于5℃放置20小时。

滤出无色产物，用少量冷异丙醚洗涤，得到5.0gA/B异构体，m.p.87-89°。真空蒸发滤液，并留作分离C/D异构体。

将上述物质溶于110ml热异丙醚中，通过热玻璃漏斗（玻璃棉）过滤，冷却溶液，得到4.6g（92%）所期产物，m.mp.90-92°。

E.[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸（拆分：异构体B）辛可尼定盐（1∶1）

猛烈搅拌980g（3.33mol）L-辛可尼定于6升乙酸乙酯的悬浮液，并将温度维持在45℃，在此条件下，逐步加入1275.5g（3.33mol）前文D中A/B异构体混合物，然后再连续搅拌2.5小时，同时将形成的盐悬浮液渐热到70℃，此时形成完全溶液。经过滤（Hyflo）除去少量的不溶性物质，并将该溶液接种，冷却。过滤分离结晶产物，用1200ml乙酸乙酯/异丙醚（1∶1）洗涤，真空干燥，得到1897.2g富B-异构体的辛可尼定盐，m.p.106-109℃，[α]_D＝-59.3°（C＝1，甲醇），[α]₃₆₅＝-237.6°（c＝1，甲醇）。将该物质与136.8g以类似方法制得的物质（由0.412mol前文D中A/B异构体制得）混合，将混合后的所有物质（2014g）用10.18升煮沸乙酸乙酯重结晶，过滤，用1500ml与前面所使用的同一溶剂混合物洗涤，真空干燥，得到1162g（92%）题目B-异构体辛可尼定盐，m.p.120-122℃（分解），[α]_D＝-45.2°（C＝1，甲醇），[α]₃₆₅＝-185.5°（C＝1，甲醇）。

将样品（10g）再用乙腈重结晶两次，用乙酸乙酯重结晶三次，得到盐，m.p.125-126℃（分解），[α]_D＝-42.2°，[α]₃₆₀＝-178.8°，Rf0.38）SiO₂-CHCl₃/MeoH，1∶9）。

元素分析C₁₉H₂₉OP·C₁₉H₂₂N₂O：

计算值：C，67.23;H，7.57;N，4.13;

实验值：C，67.17;H，7.62;N，4.14。

实施例2

[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸A.[羟基（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸苄基酯

将[羟基-（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸（按美国专利4，602，092实施例23所述方法制得）（422.5g，1.65mole）溶于四氢呋喃（4700ml，经矾土纯化）中，充分搅拌，并将温度维持在-5℃至-10℃，然后逐步加入三乙胺（290ml，2.08mole）。继之滴加氯甲酸苄基酯（275ml，1.93mole）的纯化四氢呋喃（1320ml）溶液。撤去冷浴后，继续搅拌3小时。此后，将该反应混合物过滤。用乙酸乙酯（2×1000ml）洗涤固体。合并滤液，真空浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯（4000ml）中，依次用水（2×1000ml）2.5%盐酸（2×600ml），盐水（2×1000ml）洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙醚/己烷（1∶1）（2×500ml）研究残残留物，过滤收集产物，在玻璃滤板上用乙醚/己烷（1∶1）洗涤固体，然后于30℃真空干燥过夜，得到509g无色结晶产物，m.p.68-70℃。

元素分析C₁₉H₂₃O₄P：

计算值：C，65.89;H，6.69;P，8.94;

实验值：C，65.80;H，6.80;P，9.10。

B.丙酸1-氯异丁基酯

将氯化锌（7.4g）加到猛列搅拌，冰冷却的丙酰氯（140g，14.8mole）·氯仿（经3A分子筛干燥）（3000ml）溶液中，继之滴加异丁醛（1132g，14.8mole）（放热），滴加速度应使反应温度保持在25℃（3小时）。

在不间断冰浴冷却的条件下，将该反应混合物再搅拌30分钟。然后撤去冰浴，并连续搅拌1小时。然后依次用水（3×1500ml）洗涤反应混合物，经硫酸镁干燥后，将有机层过滤，真空浓缩。残留油状经蒸馏得到2269g无色液体，b.p.46-48℃（4.5mm）。

C.[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基）（4-苯基丁基）氧膦基）乙酸。

将实施例1第E部所制得的盐（406.8g，0.6mole）悬浮于乙酸乙酯（4800ml）和水（2700ml）的混合物中，搅拌下滴加硫酸氢钾（180g）水（700ml）溶液（pH＝2.3）。分离有机层，用盐水（1×1000ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥（2小时）。合并后的水层用乙酸乙酯（3×1500ml）再提取，并按上述操作处理提取液。将合并后的乙酸乙酯洗液过滤，真空浓缩。残留物与甲苯（3×1300ml）共沸，然后真空干燥3天，得到230.4g题目游离酸。

实施例3

[1（±）-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酰基]-L-脯氨酸单钠盐（异构体B）

在冰/丙酮浴欣淙从上铝形镏首槌傻慕椿旌衔?实施例2酸（经室温下真空干燥72小时）（230.4g，0.6mole），羟基苯并三唑水合物（经80℃真空干燥24小时）（101.1g，0.66moles），Burdick&Jackson二氯甲烷（经分子筛干燥）（6升）。然后用N，N-二环己基碳化二亚胺（DCC）（136g，0.66mole）处理上述混合物。将该混合物温热至室温，搅拌3小时。然后在冰/丙酮中冷却该混合物，并用反-4-环己基-1-脯氨酸盐酸盐（154.2g，0.66mole）处理之，继之加入二异丙基乙胺（170.7g，1.32mole）。将该反应混合物在室温搅拌18小时。然后将该混合物冷却，用水（1升）处理，真空浓缩除去二氯甲烷。用乙醚（3600ml）和水（3600ml）稀释残余物，过滤。用10%的盐酸将滤液调至pH-1.8。分离醚层，用乙酸乙酯（3×2升）洗涤水层。合并有机层，依次用5%KHSO₄（3×1升），水（3×1升），盐水（1升）洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到398.9g粗产品。

将该粗产品溶于丙酮（4393ml）中，用2-乙基己酸钠（117.3g）的丙酮（1468ml）溶液处理，然后在室温搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，用丙酮（3×400ml）和己烷（1升）洗涤，然后真空干燥，得到产品277g，m.p.195-196℃[α]_D＝-5.1（meOH，C＝2）HI＝99.8%，未发现异构体“A”。

合并分四批偶合反应而得到的产物，由此得到所有题目产物，并通过采用实施例2酸使所形成的钠盐沉出（四步分别为38.4g，115g，230g，230g）。合并四步偶合反应所得固体，并将其置于4000ml异丙醇（预热至40℃）中再浆化，然后在40℃猛烈搅拌15分钟。将该浆状物冷至室温，过滤，该过滤过程非常缓慢，几乎需要6小时。该滤饼再先后用异丙醇和乙醚洗涤。该固体于室温下真空干燥，得到710g题目产物。m.p.195-196℃。[α]_D＝-5.1°（MeOH，C＝2）HI＝99.9，未见异构体“A”。

实施例4

[羟基（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸苄基酯

在18.75ml甲苯中混合[羟基-（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸（5g），苄醇（2.21g），催化量的对甲苯磺酸（44mg）。将该混合物加热至回流（+108℃），维持回流，直到HPLC分析表明不再消耗起始酸为止（约7小时）。将在该反应过程中产生的水滞留于回流系统的支路。反应完全后，如起始酸稍有变色（棕黄色），可于80℃至90℃在该混合物中加入DARCOG-60（2.2g，按起始酸计算，4.5wt%）。在结晶前，从混合物中滤除DA-RCO。

将澄清的反应溶液冷却至60℃，加入戊烷（19.53ml），使其结晶。将该反应物冷至结晶温度（25℃至29℃），并在该温度下至少保温90分钟。将所得浆状物冷至0℃至5℃，过滤前在该温度下至少保温2小时。用3×0.5滤饼体积的己烷/甲苯（2∶1V/V）洗涤滤饼，真空下于40℃干燥该结晶产物，直到残留溶剂低于0.5wt%。

这一方法的收率约为88M%。

如果需要将题目化合物进行重结晶，在55℃至60℃，将其溶于10ml甲基异丁基酮中。将该溶液净化过滤，然后冷却至25℃至30℃，以使题目酸化合物结晶。然后将该浆状物冷却至0℃至5℃过滤。用2×0.5滤饼体积的冷（0℃至5℃）甲基·异丁基酮洗涤滤饼。真空下，于35℃干燥产物，直到残留溶剂完全消失为止。

实施例5

[[2-甲基-1-（1-氧丙氧基）丙氧基]（4-苯基丁基）氧膦基]乙酸。

在12ml甲苯中，将4g实施例4化合物与2.34g三乙胺和3.80g实施例2B部分的酯一起回流（112℃）近8小时，形成题目酸的苄基酯。冷却后，滤掉三乙胺盐酸盐，用氢和0.2g    5%（50%水湿剂）钯-炭处理该富甲苯滤液，借以使该苄基酯去保护。

滤出催化剂后，将产品萃取入16ml    5%碳酸氢钠溶液中。用近1.32ml浓盐酸将该水溶液酸化至pH3.0，然后将该产物萃取入16ml乙酸异丁酯（IBA）中。通过浓缩和冷却IBA，分离湿结晶固体状题目酸（IA/IB）异构体对）。

该湿滤饼在甲基·异丁基酮（MIBK）中重结晶，得到含0.1%或更少IC/ID异构体对的产物（1.3g）。

Claims (12)

1、制甘絀A化合物及其盐和所有立体异构体的方法，

式中R₁是低级烷基，芳基，芳烷基，7环烷基或环烷基烷基；

R₂是氢，低级烷基或芳烷基；

    X是氢，低级烷基，或苯基；

Y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起为-(CH₂)₂-，-(CH₂)₃，-CH=CH-或 和

n是0或1，

该化合物是以其盐的形式Ⅴ制得的；

，

Ⅴ·拆分剂

式中R₁，R₂，n，X和y定义如前，该方法包括：在有机碱存在下，式Ⅱ为次膦酸酯与式Ⅲ囟代酯反应，形成式Ⅳ次膦酸酯，式Ⅱ为：

式中R₃是易氢解基团，具体为苄基， 式中R′是烷基，烷氧基，烷酰基，苯基或二烷基氨基，式Ⅲ为：

式中Hal是Cl或Br，X和Y定义如前，式Ⅳ为：

通过在氢化催化剂存在下用氢处理该次膦酸酯使其氢解，形成式IA′化合物的外消旋混合物(非对映异构体混合物)对，式AI′为：

将非对映异构体混合物分离成下列外消旋对：

通过用拆分剂处理，拆分该外消旋混合物，形成式Ⅴ拆分后的盐

2、权利要求1所述方法，其中拆分剂是L-辛可尼定，R是芳烷基，R是氢，n是0，X是低级烷基，y是低级烷基。

3、权利要求2所述的方法，其中拆分后的盐的结构如下：

辛可尼定

4、权利要求1所述方法，其中囟代酯是：

有机碱是三乙胺，并且该反应在甲苯中进行。

5、权利要求1所述方法，其中囟代酯是：

该反应以氯仿作溶剂，三乙胺作有机碱，以及（n-C₄H₉）₄NHSO₄和NaI作催化剂。

6、权利要求1所述方法，其中将非对映异构体混合物重结晶，借以分离出外消旋混合物对。

7、制备式ⅠA化合物及其盐和所有立体异构体的方法，式ⅠA为：

式中R₁是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;

R₂是氢，低级烷基或芳烷基;

X是氢，低级烷基或苯基;

Y是氢，低级烷基，苯基或烷氧基，或者X和Y一起表示-（CH₂）-，-（CH₂）₃-，-CH＝CH-或

;和

n是0或1，

该方法包括用强酸或酸式盐处理式ⅤA盐

·辛可尼定  ⅤA

8、制备式Ⅱ化合物的方法，式Ⅱ为：

式中R₁是低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基;

R₂是氢，低级烷基或芳烷基;

R₃是氢，低级烷基或芳烷基;

n是0或1，该方法包括通过下述（a）或（b）法酯化式ⅣA次膦酸化合物，式ⅣA为：

（a）在酸性催化剂存在下，用醇处理该次膦酸化合物，（b）在碱存在下，用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳烷基酯处理该次膦酸化合物。

9、权利要求8所述的方法，其中所说醇是苄醇，或者所说氯甲酸芳烷基酯是氯甲酸苄基酯。

10、权利要求8所述方法，其中所说醇是苄醇，该酯化反应在甲苯和催化量的对甲基苯磺酸存在下进行，或者其中所说氯甲酸芳烷基酯是氯甲酸苄基酯，该酯化反应是在三乙胺存在下进行。

11、制备式Ⅶ化合物的方法，式Ⅶ为：

该方法包括;在偶合剂，活化剂存在下，以及任意地在碱存在下，由式ⅠA′次膦酸与式Ⅷ或式Ⅷ′化合物反应，并从反应混合物中回收所期的化合物，式ⅠA^′ ₁为：

式Ⅷ和Ⅷ′为：

12、权利要求11所述方法，其中偶合剂是N，N-二环己基碳化亚胺，羰基二咪唑，巯基苯并三唑或新戊酰氯，所说活化剂是羟基苯并三唑，碱是二异丙基乙胺或三乙胺。