CN1132203A - 由N-保护的氨基酸酯制备N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的方法 - Google Patents

由N-保护的氨基酸酯制备N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1132203A
CN1132203A CN95121316A CN95121316A CN1132203A CN 1132203 A CN1132203 A CN 1132203A CN 95121316 A CN95121316 A CN 95121316A CN 95121316 A CN95121316 A CN 95121316A CN 1132203 A CN1132203 A CN 1132203A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
xiii
solution
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95121316A
Other languages
English (en)
Inventor
P·陈
P·T·W·郑
S·H·斯佩戈尔
J·C·巴里施
J·K·托斯塔蒂尔
R·扎哈尔厄
R·P·波尼亚泽克
X·-B·王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN1132203A publication Critical patent/CN1132203A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及可用于将氨基酸转化成卤代甲基酮然后又转化成氨基酸环氧化物的新方法。这样的环氧化物是合成肾素和HIV蛋白酶的抑制剂的重要的中间体。所述肾素和HIV蛋白酶的抑制剂尤其可用于治疗和/或预防HIV感染(AIDS)。

Description

由N-保护的氨基酸酯制备N-保护 的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的方法
本发明涉及可用于将氨基酸转化成卤代甲基酮然后又转化成氨基酸环氧化物的新方法。这样的环氧化物是合成肾素和HIV蛋白酶的抑制剂的重要的中间体。所述肾素和HIV蛋白酶的抑制剂尤其可用于治疗和/或预防HIV感染(AIDS)。
氨基酸α-卤代甲基酮除可用作某些含半胱氨酸和丝氨酸的蛋白酶的不可逆的活性部位的抑制剂(综述：Demuth，J.Enzyme Inhibition，1990，3，249)外，还可被转化成N-保护的氨基酸环氧化物，它们是合成酶例如肾素的抑制剂(Evans等人，J.Org.Chem.1985，50，4615；Luly等人，J.Org.Chem.1987，52，1487)和HIV蛋白酶的抑制剂(Handa等人，EP346847；Gordon等人，公开的欧洲专利申请EP580402)的重要中间体。制备N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的标准工艺(例如参见Gordon等人，EP 580402)包括首先将N-保护的氨基酸I(反应图解1)用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁酯和叔胺例如N-甲基吗啉处理，随后加入重氮甲烷/乙醚溶液，得到N-保护的氨基酸α-重氮酮II。
                   反应图解1
Figure A9512131600061
然后用无机酸例如HCl或HBr处理II得到期望的α-卤代酮III。中间体III可通过用氢化物还原剂例如NaBH4还原并将所得到的卤代醇用碱例如氢氧化钾处理而转化成环氧化物IV。由于重氮甲烷是有害试剂，避免使用重氮甲烷的制备化合物III的方法将会是有益的。Kowalski等人(J.Org.Chem.1985，50，5140)已制得了α-溴代酮VII(反应图解2)，他们是由酯(V)(其中R2＝芳基、杂芳基、低级链烯基、低级炔基和低级烷基(不包括氨基取代的烷基))通过将该酯用2当量衍生自二溴甲烷的阴离子处理随后向中间体VI中加入1.5当量正丁基锂并水解而实现的。
当将此方法用于将氨基酯(XI)转化成卤代甲基酮(XIII)(见本文第7页)时，所得到的收率仅仅是一般的。
由于令人惊讶地并且是出乎意料地发现用过量的二卤代甲烷阴离子尤其是氯碘甲烷替代正丁基锂，可使收率大大增加，达到不低于80％。
                          反应图解2
Figure A9512131600081
Barluenga等人(JCS Chem.Commun.1994，969)已由α-氨基酯VIII按下述制得了α-氯代酮X(反应图解3)：用2当量阴离子IX(由氯碘甲烷用甲基锂在乙醚中进行金属取代制得)处理，随后进行水解。注意阴离子IX与本发明中所述的阴离子(XII)(反应图解4)不同，所述阴离子(XII)由将氯碘甲烷用二烷基氨化物(dialkylamide)碱例如LDA(即二异丙基氨基化锂)脱质子制得。此外，Barluenga法仅说明了N，N-二苄基保护的氨基酯(化合物VIII)。还不清楚该方法是否适用于如本文所用的N-氨甲酸酯保护的氨基酯(化合物(XI))。化合物(XI)更易于制备且易于去保护(若必要的话)，并允许在氮原子上存在活性氢。而且，与按照Barluenga的ICH2Cl的金属转移(transmetallation)形成阴离子LiCH2Cl(即化合物IX)相比，X1CH2X2脱质子形成阴离子X1CH(Li)X2(我们的化合物(XII))更容易大规模、高效率地进行。
             反应图解3
本发明涉及下式(XV)氨基环氧化物化合物的制备方法：式中R4和R5独立地选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、取代的低级烷基，或者R4和R5和与之键合的碳原子一起形成取代的或未取代的碳环基团，所述方法包括：(a)使式(XI)化合物与至少2摩尔当量式(XII)化合物反应形成式(XIII)化合物，所述式(XI)、(XII)和(XIII)如下：
Figure A9512131600112
式中Z是具有式R7O2C-的氨甲酸酯基团，其中R7选自低级烷基或芳基烷基；和R6选自低级烷基或苄基，
         Li-CHX1X2          (XII)式中X1和X2独立地选自-Cl、-Br、-I或-F，但条件是：X1和X2中至少一个是Br-或I-，
Figure A9512131600113
式中X选自X1或X2；和(b)将化合物(XIII)转化成氨基环氧化物。
优选的实施方案包括(c)将式(XIII)化合物(经或不经从步骤(b)的反应混合物中分离)还原形成式(XIV)卤代醇化合物：
Figure A9512131600121
和(d)使该卤代醇化合物与碱金属或胺碱反应生成式(XV)氨基环氧化物化合物。
式(XIV)卤代醇能形成非对映体的混合物，本申请要求保护该混合物和各异构体的制备、纯化和分离方法。
Figure A9512131600122
另一个优选的实施方案是在该方法中使用2-5摩尔当量式(XII)化合物。
另一个优选的实施方案是在该方法中的步骤(a)在四氢呋喃的存在下进行。
另一个优选的实施方案是在该方法中的X1是Cl-和X2是I-。
另一个优选的实施方案是在该方法中的步骤(a)在-30℃--100℃范围内的温度进行。
另一个优选的实施方案是在该方法中的Z选自苄氧羰基或叔丁氧羰基。
另一个优选的实施方案是在该方法中的步骤(c)的还原包括用氢化物还原剂或硅烷还原剂在路易斯酸存在下处理式(XIII)化合物。
另一个优选的实施方案是在该方法中的所述的氢化物还原剂是硼氢化钠。
另一个优选的实施方案是在该方法中的硅烷还原剂是(C2H5)3SiH和路易斯酸是BF3O(C2H5)2。
另一个优选的实施方案是通过将混合物用溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、水、乙腈及其混合物结晶分离XIVA和XIVB。
另一个优选的实施方案是在该方法中的R6选自甲基、乙基或苄基。
本发明提供这样一个方法：使反应图解4中的化合物XI(或者商购或者用本领域公知的方法由I制备)(其中R6是低级烷基或芳基烷基，优选甲基和乙基)直接与过量(≥2当量)的试剂XII(衍生自二卤代甲烷、最好是氯碘甲烷和二烷基氨化物碱、最好是二异丙基氨基化锂)反应，水解后生成N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮XIII，其中Z是氨基甲酸酯基团，优选苄氧羰基(Cbz)或叔丁氧羰基(Boc)，和R4和R5独立地为氢、低级烷基、芳基、取代的低级烷基包括芳基烷基；R4和R5也可以和与之键合的碳原子联在一起形成碳环基团。中间体XIII通过用氢化物还原剂如硼氢化钠还原并用氢氧化钾处理卤代醇中间体XIV而被转化成环氧化物XV。
或者，将制得的α-卤代甲基酮XIII就地(即不经分离)用氢化物还原剂例如NaBH4还原成卤代醇衍生物XIV。此方法的优点在于：不需要分离和纯化卤代酮XIII，并能避免人与有毒的产物/副产物例如二卤代甲烷、三卤代甲烷(副产物)和卤代酮接触。
或者，将制得的卤代甲基酮XIII用硅烷还原剂例如(C2H5)3SiH在路易斯酸如BF3O(C2H5)2存在下立体选择性地还原成卤代醇衍生物XIV。此方法的优点在于：与其它还原条件例如用硼氢化钠还原相比，生成的非对映体XIVA的量大于非对映体XIVB的量。
如反应图解4所示。
                  反应图解4
将N-保护的氨基酸XI和相对于XI为2-5摩尔当量、优选4当量的二卤代甲烷例如氯碘甲烷、溴碘甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷、优选氯碘甲烷在惰性气氛例如氩或氮、优选氩气氛下于约-30℃--100℃、优选-70℃--80℃范围内的温度溶于有机溶剂如THF、二氧六环或乙醚、优选THF中的混合物用相对于XI为3-6摩尔当量、优选5当量的二烷基氨基化锂碱例如二异丙基氨基化锂、四甲基哌啶化锂(lithium tetramethylpiperidide)等、优选二异丙基氨基化锂在有机溶剂如THF、二氧六环或乙醚、优选THF中处理。
将分离的α-卤代酮XIII不经纯化溶于有机溶剂中，所述有机溶剂有例如甲苯，THF，异丙醇，乙醇或甲醇，或这些溶剂的混合物，优选含1∶2∶1-1∶1∶1、优选1∶1∶1的甲苯∶THF∶乙醇的混合物；用氢化物还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化二异丁基铝等、优选硼氢化钠处理，得到卤代醇XIV。
或者，还原剂是硅烷还原剂，在路易斯酸存在下。所述硅烷还原剂具有化学式(W)nSi(H)m，式中W是芳基或低级烷基，n和m是整数1-3，但条件是n和m之和为4，例如(CH3)3SiH，(C2H5)3SiH或(Ph)2SiH2。所述路易斯酸在文献中为人们所熟知，可以是例如BF3O(C2H5)2，ZnCl2，ZnBr2，CF3COOH，MgBr2等。
然后将生成的卤代醇(XIVA和XIVB的混合物或单一化合物)通过用适宜的溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、丙酮、乙腈、水及其混合物结晶纯化分离。然后将得到的卤代醇用本领域公知的方法转化成环氧化物XV。
在第一步的最后，将制得的α-卤代甲基酮经或不经分离纯化还原。于是，接着用10当量乙酸中止氯代酮反应混合物的反应。加入甲苯，并温热至-15℃。然后将混合物依次用1％ HCl和0.5MNaHCO3洗涤。将溶液用乙醇稀释，冷却至0℃-78℃，并用4当量金属氢化物在乙醇中按上述处理。
优选的N-保护的氨基酯起始物XI是取代基如下定义的化合物：Z是构成氨基甲酸酯基团的取代基，R7O2C-，其中R7是低级烷基或芳基烷基，最优选叔丁基和苄基，例如具有化学式 的叔丁氧羰基(即Boc)或具有化学式 的苄氧羰基(即Cbz)；R6是低级烷基或芳基烷基，最好是甲基，乙基和苄基；及R4和R5独立地为氢，低级烷基，芳基，取代的低级烷基包括芳基烷基；R4和R5还可以和与之键合的碳原子连接在一起形成碳环基团。
本文中所用的术语的定义如下：
术语“低级烷基”指具有1至16个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，1-甲基丁基，2，2-二甲基丁基，正己基等。
术语“取代的低级烷基”指被1、2或3个下列基团取代的上述的低级烷基：(1)羟基(2)烷氧基(3)卤素(4)芳氧基(5)-N(R8)(R9)，其中(R8)和(R9)独立地为氢，烷基，C(O)R7，C(O)OR7(6)芳基(7)巯基(8)烷硫基(9)芳硫基。
术语“低级链烯基”指具有至少一个双键的2至6个碳原子的直链或支链烃基。低级链烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
术语“低级炔基”指具有至少一个叁键的2至6个碳原子的直链或支链烃基。低级炔基的实例包括乙炔基，甲基乙炔基等。
术语“芳基”指可选地被取代的碳环芳基，最好是在环部分含有6至12个碳原子的单环或双环基团，例如苯基，萘基，四氢化萘基，2，3-二氢化茚基，联苯基等。取代基的实例包括1、2或3个下列基团：(1)烷氧基(2)卤素(3)烷基(4)烷硫基(5)芳氧基(6)芳硫基(7)链烯基(8)炔基(9)苯基(10)-N(R8)(R9)
术语“环烷基”指3至8个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。术语“碳环”指3至8个碳原子的环状烃基，可以是饱和的或部分不饱和的，例如环戊烯基等。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
术语“烷氧基”指通过氧桥(-O-)键合的烷基基团；“烷硫基”指通过硫桥(-S-)键合的烷基基团；“芳氧基”指通过氧桥(-O-)键合的芳基基团，“芳硫基”指通过硫桥(-S-)键合的芳基基团。
术语“杂芳基”表示在环部分含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的芳基基团。
术语“取代的碳环”指被下列的基团之一取代的如上定义的碳环基团：(1)羟基(2)苄氧基
Figure A9512131600191
(4)-Si(R)3，其中R是低级烷基。
术语“Ph”表示苯基；“Bn”表示苄基；“Et”代表乙基；“Tyr”代表酪氨酸。
为更充分地说明本发明，我们给出下列实施例，但不应认为是对本发明范围的限制。
实施例1
(A)氯代酮化合物1a的制备
Figure A9512131600192
将二异丙基氨基化锂(通过将2.5M正丁基锂的己烷液(8mL，20mmol)用10分钟滴加至0℃的二异丙基胺(3.1mL，20mmol)的THF(34mL)溶液中并搅拌10分钟制得)用30分钟时间通过均压加料漏斗(pressure equalizing addition funnel)滴加至-78℃的Boc-L-苯丙氨酸乙酯(1.17g，4mmol)和氯碘甲烷(1.16mL，4mmol)的THF(22mL)溶液中。在滴加过程中，将反应混合物的内部温度保持在-70℃以下。加完后，将反应混合物在～-75℃搅拌10分钟。然后用10分钟时间滴加乙酸(6mL)的THF(14mL)溶液，同时将内温保持在-65℃以下。在-75℃再搅拌10分钟后，将反应混合物分配于乙酸乙酯(150mL)和盐水(150mL)中。将有机层用饱和NaHCO3溶液(2×150mL)、5％ NaHSO3溶液(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到暗黄色固体氯代酮1a。
(B)氯代醇化合物1b的制备
Figure A9512131600201
向按上述制得的粗品1a于-15℃溶于12mL甲醇和12mL THF中的溶液中用30分钟时间分批加入212mg(5.6mmol)硼氢化钠。在-15℃搅拌30分钟后，使反应混合物在70mL饱和KHSO4和200mL乙酸乙酯间分配。将有机层用150mL饱和KHSO4、饱和NaHCO3(2×150mL)和100mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体。将其用热乙酸乙酯重结晶，得到612mg(51％)白色固体氯代醇1b。
实施例2
(A)氯代酮化合物2a的制备
Figure A9512131600211
将二异丙基氨基化锂(通过将2.5M正丁基锂的己烷液(8mL，20mmol)用10分钟滴加至0℃的二异丙基胺(3.1mL，20mmol)的THF(34mL)溶液中并搅拌10分钟制得)用30分钟时间通过均压加料漏斗滴加至-78℃的Boc-L-O-苄基酪氨酸乙酯(1.60g，4mmol)和氯碘甲烷(1.16mL，4mmol)的THF(22mL)溶液中。在滴加过程中，将反应混合物的内部温度保持在-70℃以下。加完后，将反应混合物在～-75℃搅拌10分钟。然后用10分钟时间滴加乙酸(6mL)的THF(14mL)溶液，同时将内温保持在-65℃以下。在-75℃再搅拌10分钟后，将反应混合物分配于乙酸乙酯(250mL)和盐水(150mL)中。将有机层用饱和NaHCO3溶液(2×150mL)、5％ NaHSO3溶液(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到暗黄色固体氯代酮2a。
(B)氯代醇化合物2b的制备
向按上述制得的粗品2a于-15℃溶于12mL甲醇和12mL THF中的溶液中用30分钟时间分批加入228mg(6.0mmol)硼氢化钠。在-15℃搅拌20分钟后，再加入85mg硼氢化钠。在-15℃搅拌25分钟后，再加入50mg硼氢化钠。10分钟后，使反应混合物在70mL饱和KHSO4和70mL乙酸乙酯间分配。将有机层用70mL饱和NaHCO3和70mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体。将其用3∶2乙酸乙酯∶己烷重结晶，得到1.03g(64％)白色固体氯代醇2b。
实施例3用“就地”法制备氯代醇(酪氨酸系)2b
在一个12L的三颈烧瓶中装上悬式香焦形机械搅拌棒、轴和电动机。将烧瓶用隔膜密封，通过隔膜之一插入数字温度计探针，将烧瓶加热至80℃(内部空气温度)并用氮气换气15分钟。向烧瓶中加入N-BOC-L-O-Bn-酪氨酸乙酯(185.5g，0.4643mol)。将一个500mL的加料漏斗(Ace，针阀栓(meedle ValVe stopcock))连到该烧瓶的一个颈上(注1)。将四氢呋喃(2.53L，Aldrich，无水，确实密封)直接倾倒入反应容器中，立即加入碘氯甲烷(328g，4当量)(注2)。将烧瓶浸入干冰-丙酮浴中(注3)。内温为-77℃。然后向加料漏斗中加入LDA溶液(1.11L，2.10M，5当量，注4)。然后以保持内部反应温度不高于-75℃的速度在搅拌下(注5)缓慢加入LDA溶液。此添加过程需要2.5小时(注6)。在添加过程中溶液的颜色由明亮清彻变为黄色至深棕色(deep burgundy)。加完后将溶液于-77℃再搅拌2小时。以足能保持反应容器的内温在-72℃以下的速度滴加乙酸溶液(325mL THF和325mL冰乙酸)。此加入过程需要1小时。加完后将混合物在干冰-丙酮浴中再搅拌15分钟。此时，在25分钟内(内温＜-71℃)加入甲苯(2.0L，Mallinkrodt分析试剂级)。
当内温达到-35℃时(注7)，加入冰冷的0.4％ HCl/NaCl水溶液(2.5L，注8)，并将混合物剧烈搅拌以使全部盐溶解。这需要10-15分钟。
在此期间，向一个干燥的2L Erlenmeyer烧瓶中加入无水乙醇(1.26L)，加入固体NaBH4(49g，Aldrich)，并将混合物在RT搅拌30分钟。使用前将其在氮中冷却至0℃。
当所有附着在12L反应容器的侧壁上的盐均溶解时停止搅拌，分层。10分钟后，将下面的水层经真空抽吸去除(注9)。在RT再用HCl/NaCl(2.0L)洗涤一次。然后加入饱和NaHCO3(2.0L)并将混合物剧烈搅拌10分钟，分层。将下面的水层按上述分离。用饱和NaHCO3(2.0L)再洗涤一次。加入无水乙醇(1.26L，注10)，开始搅拌，并将烧瓶浸入干冰-丙酮冷却浴中。当温度达到-75℃时，将预先制备的NaBH4的乙醇溶液在氮正压下引入反应混合物中，反应容器的内温不高于-68℃。此添加需要1小时。将反应容器于-78℃搅拌13小时(注11)。温热至0℃并搅拌2小时(注12)。在温热时，溶液的颜色变浅。在0℃ 2小时后，加入0.7L饱和KHSO4溶液中止反应。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后倒入20L一颈烧瓶中，用0.7L水稀释，真空浓缩至原体积的一半左右。再加入水(0.7L)以溶解KHSO4沉淀，并继续浓缩3小时(浴温＜30℃)至体积约为2L。将所得到的混合物用悬式机械搅拌器搅拌30分钟。通过将混合物倒在烧结玻璃漏斗上吸滤收集固体。借助300mL×3水将固体定量转移并漂洗。然后将黄色固体用300mL×3己烷漂洗(注13)，并用吸滤干燥过夜。得到黄色固体205g，非对映体比率为3∶5∶1(注14)。
将固体溶于热的95％ EtOH(3.0L，74℃)中，短暂冷却，加入活性炭(10g，Norit，Fisher，中性)。将混合物回荡加热5分钟，最后用硅藻土过滤。将烧瓶再用热乙醇(4×125mL)洗涤。然后用这些洗涤液冲洗该硅藻土垫。将烧瓶在74℃的水溶中加热以将所有固体溶解。使该浴自然缓慢冷至室温过夜。将烧瓶置于冷室(约5℃)中，20小时后加入水(0.4L)，并将混合物在RT搅拌3小时。然后过滤并用100mL×3己烷洗涤。收集得到细的带黄色的固体95g(50％)。HPLC分析表明非对映体比率为96.8∶3.2(2b∶2c)。注：1.加料漏斗的安置应使得加入的LDA溶液尽可能地靠近反应容器的中  心。这可使溅在反应容器壁的可能性降至最小。加料漏斗上的针阀能为LDA溶液的添加速率提供最佳控制。2.ClCH2I装在密封的瓶中，每瓶25g，总共使用了13.5瓶。3.在将LDA加至-78℃的BOC-OBnTyr-OEt和ClCH2I溶液的过程中，产生氯甲基化锂阴离子(lithiochloromethide anion)，它非常不稳定，必须保持尽可能低的温度。若该溶液溅到烧瓶壁上，会出现两种情况：(a)固体本身沉积在烧瓶壁上，和(b)氯甲基化锂升温。根据经验，这两种现象看来都对收率和产物的纯度不利。应将反应烧瓶尽可能多地浸入冷却浴中以使飞溅物冷却。4.LDA批号#3033得自FMC Lithium Division并按照Lipton，M.F等人J.Organomet.Chem.1980，186，155之法用二苯基丙酮甲苯磺酰腙滴定。5.若搅拌太慢，加完LDA同时将内温保持在-75℃以下需要很长时间。6.加完第一份500mL LDA后，再向加料漏斗中加入LDA并使添加继续，直至加入所有的LDA。7.为加快升温过程，用丙酮-水浴代替丙酮-干冰浴。8.该溶液通过将1mL浓盐酸溶解于50mL水和50mL盐水中制得。9.当剩下的水溶液不多时，不容易在圆底烧瓶中见到相分离。最好是，当有机层达到底部时，将750mL溶液收集到分液漏斗中。在分液漏斗中会形成新的相分离，并可将顶部的有机相放回反应烧瓶中。洗掉所有的HOAc、Li盐和二异丙基胺是重要的，由于其存在会降低还原的选择性。若有必要，洗涤应在分相器中进行而不在反应烧瓶中进行。10.为节省时间，该乙醇被在氮中预冷却至-78℃。11.该还原也可以较小的规模(1-10g)进行，不搅拌过夜，能获得相似的结果。在这种情况下，更宜使该还原反应于-78℃反应过夜。12.这是为破坏碘相关杂质(若有的话)并确保完全还原。13.如此获得的固体非常难溶于己烷。用己烷洗涤后重量损失不大。14.低比率的原因可能有两个：(a)在反应烧瓶中的水性洗涤不是非常有效的。(b)形成了相当数量的形为类似于氯代醇的次要异构体的合格的碘代醇，在这种情况下，碘代醇可被转化成期望的环氧化物。
实施例4用“就地”法制备氯代醇(苯丙氨酸系)1b
Figure A9512131600261
将碘氯甲烷(180mL，4当量)加至N-BOC-L-苯丙氨酸乙酯(175.8g，0.6mol)的无水四氢呋喃(1500mL)溶液中。将烧瓶冷却至-78℃，然后在非常温和的搅拌下缓慢加入LDA溶液(1333mL，5当量，2.25M)。加完后，将溶液于-78℃再搅拌15分钟。
以足以能使反应容器的内温保持在-68℃以下的速度滴加乙酸溶液(330mL THF和330mL冰乙酸)。加完后将混合物在干冰-丙酮浴中再搅拌15分钟。然后移去冷却浴，烧瓶缓慢升温。此时加入甲苯(1500mL)。
当内温达到-20℃时，将混合物依次用冰冷的1％ HCl水溶液(1500mL)和冰冷的0.5M NaHCO3(1500mL)洗涤。加入无水乙醇(1500mL)。开始搅拌，并将烧瓶冷却至-74℃，加入NaBH4(60g)的无水乙醇(2000mL)溶液。
将反应容器于-78℃搅拌12小时，温热至0℃，并搅拌2小时。在0℃ 2小时后，加入溶液〔750mL饱和KHSO4+750mL水〕中止反应。将混合物在0℃搅拌30分钟，真空蒸发。向黄色固体残余物中加入水(3000mL)，并将得到的混合物搅拌30分钟。收集固体，并再用1000mL水漂洗。然后将该黄色固体用己烷漂洗3次(400mL，接着600mL，然后400mL)，吸滤干燥过夜。得到黄色固体136.1g(76％)，HPLC分析，为非对映体(1b∶1c)的9∶1混合物。
将该固体溶于热乙酸乙酯(2700mL)中，短暂冷却，加入活性炭(8.1g，Norit，Fisher，中性)，并将混合物回荡加热5分钟，最后用硅藻土过滤。将烧瓶再用热乙酸乙酯(200mL，然后50mL)洗涤。然后用洗涤液冲洗硅藻土垫。然后将乙酸乙酯滤液真空浓缩至1700mL，将混合物短时加热使氯代醇再溶解，并将烧瓶密封，置于预热至40℃的水浴中。将水浴在40℃保持2小时，然后自然缓慢冷却至室温，然后使温度达到～5℃。收集到棕色海绵状晶体81.7g(45.5％)。HPLC分析表明非对映体比率氯代醇化合物1b∶不合格的氯代醇1c∶合格的碘代醇为95.6∶2.0∶1.0。
实施例5环氧化物(苯丙氨酸系)的制备
Figure A9512131600271
将氢氧化钾的乙醇溶液(328mL，1M)加至N-BOC-L-苯丙氨酸氯代醇1b(81.7g，0.27mol)的无水乙醇(2800mL)溶液中。将悬浮液在环境温度搅拌2小时。加入NaH2PO4·H2O(18.8g)的水(320mL)溶液，并将混合物置于旋转蒸发器上。当将大部分乙醇蒸除时，将浆液分配于乙酸乙酯(1500mL)和水(500mL)之间。水层用乙酸乙酯(500mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(MgSO4)过滤并浓缩。将棕色固体溶于热己烷(5.4L)中，并用玻璃棉塞过滤。将滤液再加热以使环氧化物再溶解。将溶液放冷至室温，然后置于冷室中，最后置于-5℃的冰箱中，收集到针状的环氧化物62.1g，85％。
实施例6环氧化物(酪氨酸系)的制备
Figure A9512131600281
无水乙醇得自Quantum Chemical Company。氢氧化钾(粒状，87.8％)得自Mallinckrodt，使用时未进一步纯化。
向一个干燥的Erlenmeyer烧瓶中加入N-BOC-L-O-苄基酪氨酸氯代醇2b(82g，202mmol，注1)，加入无水乙醇(1.6L)。在搅拌及氮气下在10分钟之内将氢氧化钾的乙醇溶液(31.1mg/1mL，520mL，1.25当量)加至所得到的悬浮液中。将悬浮液在环境温度搅拌3小时。当反应完毕时(注2)，加入KH2PO4水溶液(10.5mg/1mL，130mL，0.5当量，注3)中和过量的KOH。将混合物转移至一个2L圆底烧瓶中，并浓缩至体积为1L(注4)。将此醇性溶液用盐水(1L)稀释，立即出现沉淀。将得到的混合物在RT搅拌30分钟，然后过滤。将固体滤饼用水(500mL×3)洗涤。将洗涤时又生成的沉淀与原来的滤液合并。收集生成的固体，作为第二批，用水(100mL×3)洗涤，并与第一一批合并。将合并的固体用己烷(300mL×3)洗涤。吸滤干燥过夜(13小时)，得到77g黄色固体(注5)。可选的结晶纯化如下：
将该固体与另一批(注6)合并，总计112g，将合并的固体在RT溶于甲苯(1L)中(注7)，加入活性炭(15g)。将混合物搅拌30分钟，然后用硅藻土垫过滤。将烧瓶再用热甲苯(50℃，100mL×2)洗涤，然后用此洗涤液冲洗硅藻土垫。将庚烷(2.5L)在搅拌下加至该甲苯溶液中。将晶种放入所得到的清彻溶液中并于RT放置过夜(13小时)。将晶体在溶剂中搅拌3小时，这期间加入庚烷(0.5L)。然后将混合物过滤，用己烷(150mL×2)洗涤，得到79g灰白色固体(略黄)，总收率为71％(注8)。注：1.该氯代醇的非对映体比率为96.8∶3.2(2b∶2c)。2.反应应由HPLC.S.M.监控，产物保留时间差1分钟。若反应在3小时内未完全，再加入EtOH和/或KOH溶液(0.1-0.5当量)会促进反应完成。3.过量的KOH(或KOEt)将通过在浓缩过程中使环氧化物开环而产生杂质。4.将浴温保持在30-35℃，在结束时，沉淀出一些固体。5.收率是定量的，非对映体比率为96.5∶3.5。6.此批物料的非对映体比率为97∶3，得自41g氯代醇(95.4∶4.6)，该氯代醇又通过合并的母液的3批氯代醇的第二批的重结晶获得。7.尚有一些油状残余物未完全溶于甲苯。将其在活性炭处理后滤除。当在EtOAc和己烷中进行重结晶时未观察到此现象。8.最终产物的HPLC分析的非对映体比率为98.5∶1.5。为增加收率，可减小甲苯的体积，在这种情况下，可能有必要将溶液加热至较高温度以使全部物质溶解。
实施例7
(A)氯代酮化合物1a的制备
Figure A9512131600301
将LDA的THF溶液(100mL，2.04M，5当量)滴加至-78℃的N-BOC-Phe-OEt(11.72g，40mmol)和ClCH2I(12mL，4当量)的四氢呋喃(625mL)溶液中。加毕后将混合物搅拌20分钟，并通过滴加HOAc(25mL)的THF(50mL)溶液中止反应。10分钟后，使混合物缓慢升温至RT，加入水(400mL)，真空除去有机物。使残余物分配于本身和80∶20乙酸乙酯∶己烷之间。将有机层依次用5％ NaHCO3(300mL)和5％NaHSO3(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用乙醚(250mL)研制。在2.4g活性炭存在下使乙醚温和回流5分钟，滤过0.75”×2.5”的硅藻土，并浓缩，得到黄色固体，用热乙酸乙酯(16mL)和己烷(200mL)重结晶，冷却至RT，然后冷却至5℃，得到氯代醇1a，为淡黄色海绵状针状物：6.82g，57.4％。
(B)氯代醇化合物1b的制备金属氢化物还原通法：
将固体KBH4(59.7mg)于-20℃加至氯代酮(297mg，1mmol)在甲醇(2mL)和THF(2mL)中的溶液中。5分钟后加入THF(1mL)，并将悬浮液温热至0℃。1小时后，加入KHSO4饱和溶液(11.75mL)，随后加入乙酸乙酯(15mL)。将混合物用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)转移至分液漏斗中，振摇，分相。将有机层用5％NaHCO3和5％NaHSO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到284.3mg(95％)灰白色固体。将固体用热50∶50乙酸乙脂∶己烷重结晶，得到159.2mg针状氯代醇1b(53％)。用硼氢化钠能得到相似的结果。
实施例8BOCN(H)-O-Bn-Tyr-氯代酮，化合物2a的制备
在一个1L的经烘箱干燥氩气换气的三颈烧瓶中加入N-BOC-L-O-Bn-酪氨酸乙酯(10.0g，25.03mmol)。给烧瓶装配上悬式机械搅拌器。将一个100mL的加料漏斗连接在烧瓶的一个颈上。将烧瓶用隔膜密封。用注射器向反应容器中加入无水四氢呋喃(375mL，新蒸馏的)。立即在氩气下加入碘氯甲烷(17.66g，4当量)。将烧瓶浸入干冰-丙酮浴中。内温为-77℃。然后将LDA溶液(62.5mL，2.0M，5当量，用前滴定的)加至加料漏斗中。然后在搅拌下以保持内部反应温度不高于-73℃的速度缓慢加入LDA溶液。此过程需要1小时。在该加入过程中，溶液的颜色由明亮清彻变为黄色至深棕色。加完后，将溶液于-77℃再搅拌0.5小时。
以足能保持反应容器的内部温度在-71℃以下的速度滴加乙酸溶液(89mL THF和19mL冰乙酸)。此过程需要0.5小时。加完后，将混合物在干冰-丙酮浴中再搅拌15分钟。将其转移至一个2L圆底烧瓶中，加入水(400mL)。将混合物蒸发成明显的两层体系。用EtOAc(500mL)稀释，并将其转移至2L分液漏斗中，用盐水(400mL×2)洗涤。
将有机层浓缩成暗色固体，然后将其溶于乙腈(100mL)中，并用己烷(100mL×3)洗涤。将乙腈层用甲苯(400mL)稀释，用Na2SO3(5％在盐水中，400mL×2)洗涤。将水层用甲苯(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL×2)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩成暗色固体(13.5g)，将其溶于甲苯(40mL)中，加入己烷(70mL)，加热。将晶种放入得到的澄清溶液中，并在室温放置过夜。出现结晶。滤集生成的固体并用己烷(8mL×2)洗涤，得到黄色粉末(6.5g，收率为65％)。
实施例9BOCN(H)-O-Bn-Tyr-氯代醇，化合物2b的制备
Figure A9512131600331
在一个50mL圆底烧瓶中加入硼氢化钠(235mg，6.31mmol)。在氩气下加入无水乙醇。将得到的悬浮液在室温搅拌15分钟。然后冷却至-78℃。用注射器在30分钟内滴加N-BOC-L-O-Bn-酪氨酸氯代酮在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液。在此滴加过程中，内温未升至-70℃以上。将反应混合物在-78℃搅拌2小时。滴加EtOAc(200mL)将其稀释。使混合物升温至0℃，并加入KHSO4(半饱和，100mL)，搅拌15分钟后将混合物转移至500mL分液漏斗中，并用KHSO4(半饱和，100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤。将有机层用MgSO4(10g)干燥，过滤并浓缩成白色固体(1.2g，非对映体比率5∶1)。将其溶于热EtOAc(16mL)中，将形成的澄清溶液于室温放置16小时，然后于0℃放置16小时，出现结晶。滤集期望的产物，为白色固体(0.65g，非对映体比率95∶5)。
实施例10BOCN(H)-O-Bn-Tyr-氯代醇，化合物2b的制备
将N-BOC-L-O-Bn酪氨酸氯代酮(1.0g，2.48mmol)加至一个烃烘箱干燥、氩气换气的50mL圆底烧瓶中。加入CH2Cl2(15mL)。将得到的溶液在氩气下冷却至-78℃。加入Et3SiH，随后在5分钟内于-78℃滴加三氟化硼合乙醚。将反应混合物于-78℃搅拌2小时，缓慢温热至室温，并在室温再搅拌2小时。将其再冷却至-78℃，用注射器在15分钟内(T＜-60℃)滴加NaOAc(5g)的MeOH(10mL)溶液。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后转移至一个250mL的圆底烧瓶中。依次加入NaHCO3(饱和，50mL)和(BOC)2O(0.54g，1当量)，将混合物于室温搅拌2小时。将其用EtOAc(80mL)稀释，转移至250mL分液漏斗中，并用KHSO4(半饱和，30mL×2)、NaHCO3(饱和，30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，将有机层用MgSO4(5g)干燥，过滤并浓缩，得到1.5g湿固体，将其溶于热EtOAc(15mL)中，并在室温放置10小时，然后于4℃放置3天。出现结晶，滤集固体并用己烷洗涤。得到期望的产物，收率为60％，为第一批(HPLC分析显示99+％的de)。
将母液浓缩，将残余物溶于热EtOAc(2mL)中。将晶种放入得到的澄清溶液中，将此溶液在室温放置16小时，并于4℃放置2天。得到期望的产物，为第二批，收率为20％(HI：95％，de：99+％)。

Claims (16)

1.下式(XV)氨基环氧化物化合物的制备方法：
Figure A9512131600021
式中R4和R5独立地选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、取代的低级烷基，或者R4和R5和与之键合的碳原子一起形成取代的或未取代的碳环基团所述方法包括：(a)使式(XI)化合物与至少2摩尔当量式(XII)化合物反应形成式(XIII)化合物，所述式(XI)、(XII)和(XIII)如下：式中Z是具有式R7O2C-的氨甲酸酯基团，其中R7选自低级烷基或芳基烷基；和R6选自低级烷基或苄基，
       Li-CHX1X2          (XII)式中X1和X2独立地选自-Cl、-Br、-I或-F，但条件是：X1和X2中至少一个是Br-或I-，
Figure A9512131600023
式中X选自X1或X2；和(b)将化合物(XIII)转化成氨基环氧化物。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)在四氢呋喃存在下进行。
3.权利要求2的方法，其中步骤(b)包括：(c)将式(XIII)化合物还原形成式(XIV)卤代醇化合物：
Figure A9512131600031
和(d)使该卤代醇化合物与碱金属或胺碱反应生成式(XV)氨基环氧化物化合物。
4.权利要求3的方法，其中使用2-5摩尔当量的式(XII)化合物。
5.权利要求3的方法，其中X1是Cl-和X2是I-。
6.权利要求3的方法，其中步骤(a)在-30℃--100℃范围内的温度进行。
7.权利要求3的方法，其中Z选自苄氧羰基或叔丁氧羰基。
8.权利要求3的方法，其中步骤(c)还原包括用氢化物还原剂处理式(XIII)化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述的氢化物还原剂是硼氢化钠。
10.权利要求3的方法，其中R6选自甲基、乙基或苄基。
11.权利要求3的方法，其中步骤(c)就地进行。
12.权利要求3的方法，其中步骤(c)还包括回收卤代醇异构体(XIVA)和步骤(d)包括使化合物(XIVA)与碱金属碱反应生成式(XV)氨基环氧化物化合物。
13.权利要求3的方法，其中步骤(c)包括将式(XIII)化合物选择性还原生成式(XIVA)卤代醇化合物
14.权利要求3的方法，其中步骤(c)的还原包括用硅烷还原剂在路易斯酸存在下处理式(XIII)化合物。
15.权利要求14的方法，其中硅烷还原剂具有下面的化学式：
                 (W)nSi(H)m式中W是芳基或低级烷基；及n和m是整数1至3，但条件是n和m之和为4。
16.权利要求15的方法，其中硅烷还原剂是(C2H5)3SiH和路易斯酸是BF3O(C2H5)2。
CN95121316A 1994-12-13 1995-12-12 由N-保护的氨基酸酯制备N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的方法 Pending CN1132203A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US355,373 1994-12-13
US08/355,373 US5481011A (en) 1994-12-13 1994-12-13 Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1132203A true CN1132203A (zh) 1996-10-02

Family

ID=23397213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95121316A Pending CN1132203A (zh) 1994-12-13 1995-12-12 由N-保护的氨基酸酯制备N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5481011A (zh)
EP (1) EP0719769A2 (zh)
JP (1) JPH08225557A (zh)
KR (1) KR960022492A (zh)
CN (1) CN1132203A (zh)
AU (1) AU690768B2 (zh)
CA (1) CA2163062C (zh)
FI (1) FI955955A (zh)
HU (1) HU215249B (zh)
IL (1) IL116319A0 (zh)
TW (1) TW365605B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2186483A1 (en) * 1995-02-03 1996-08-08 Akira Nishiyama Processes for producing .alpha.-halo ketones, .alpha.-halohydrins and epoxides
USH1893H (en) * 1996-07-23 2000-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic reduction method for the preparation of halohydrins
HUP0101263A3 (en) 1998-01-28 2002-04-29 Nippon Kayaku Kk Process for producing optically active threo-3-amino-1,2-epoxy compounds
AU3075400A (en) * 1999-01-21 2000-08-07 Kaneka Corporation Method for purifying and isolating (2s,3s)- or (2r,3s)-halohydrin derivatives
JP4482783B2 (ja) 1999-01-28 2010-06-16 味の素株式会社 α−アミノケトン類の製造方法
EP1661893A3 (en) * 1999-01-29 2006-06-07 Kaneka Corporation Process for the preparation of threo-1,2-epoxy-3-amino-4-phenylbutane derivatives
US6605732B1 (en) * 1999-05-03 2003-08-12 Aerojet Fine Chemicals Llc Clean, high-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres
KR100339831B1 (ko) * 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
KR100708221B1 (ko) 1999-08-31 2007-04-17 아지노모토 가부시키가이샤 에폭사이드 결정의 제조방법
ATE343562T1 (de) * 2000-03-23 2006-11-15 Elan Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
DE60112942T2 (de) * 2000-06-30 2006-06-22 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
CA2417127A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
JPWO2002044136A1 (ja) * 2000-11-30 2004-04-02 味の素株式会社 Ｎ保護−β−アミノアルコールの製造法およびＮ保護−β−アミノエポキシドの製造法
KR20020046948A (ko) 2000-12-12 2002-06-21 에가시라 구니오 에폭사이드 결정의 제조방법
AR035960A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-28 Elan Pharm Inc Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos
MXPA04000140A (es) * 2001-06-27 2004-06-03 Elan Pharm Inc Derivados de beta-hidroxiamina utiles en el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
DE10143742A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alpha-Halogenketonen
GB0417824D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Phoenix Chemicals Ltd Process for asymmetric catalytic hydrogenation
KR101299972B1 (ko) * 2011-03-30 2013-08-26 순천향대학교 산학협력단 수소화붕소나트륨을 이용한 (3Ｓ)-3-(ｔｅｒｔ-부톡시카르보닐)아미노-1-클로로-4-페닐-(2Ｓ)-부탄올의 제조방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1290787A (zh) * 1970-03-12 1972-09-27
GB1335317A (en) * 1971-06-23 1973-10-24 Leo Pharm Prod Ltd Cephalosporin esters salts thereof and methods for their pre paration
JPS53124226A (en) * 1977-04-07 1978-10-30 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Preparation of polyglycidyl compounds
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DD295369A5 (de) * 1988-10-06 1991-10-31 Tech Hochschule C Schorlemmer Verfahren zur herstellung von substituierten glycidylanilinen
AU676479B2 (en) * 1992-05-20 1997-03-13 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2163062A1 (en) 1996-06-14
HU9503544D0 (en) 1996-02-28
AU690768B2 (en) 1998-04-30
CA2163062C (en) 1999-02-09
FI955955A (fi) 1996-06-14
EP0719769A2 (en) 1996-07-03
AU4036095A (en) 1996-06-20
IL116319A0 (en) 1996-03-31
EP0719769A3 (zh) 1996-07-31
JPH08225557A (ja) 1996-09-03
US5481011A (en) 1996-01-02
FI955955A0 (fi) 1995-12-12
KR960022492A (ko) 1996-07-18
TW365605B (en) 1999-08-01
HUT73644A (en) 1996-09-30
HU215249B (hu) 1998-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1132203A (zh) 由N-保护的氨基酸酯制备N-保护的氨基酸α-卤代甲基酮和醇的方法
CN101346349B (zh) 依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体
CN1867542A (zh) 在活性胺基存在下制备o－氨基甲酰基化合物的方法
KR19980018088A (ko) 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법
JP2581740B2 (ja) 光学的に活性なα−アミノアルデヒド
CN1264372A (zh) 制备手性3,4－环氧丁酸及其盐的方法
Yokomatsu et al. Enzymatic desymmetrization of prochiral 2-benzyl-1, 3-propanediol derivatives: A practical chemoenzymatic synthesis of novel phosphorylated tyrosine analogues
CN1130330C (zh) 制备琥珀酰基琥珀酸二烷基酯类化合物的方法
Sommer et al. Stereochemistry of asymmetric silicon. XVII. Synthesis, resolution, and stereochemistry of the 1, 2, 2, 2-tetraphenyl-1-methyldisilane system
CN114516866B (zh) 一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法
CN1032443A (zh) 用于制备ace抑制剂的次膦酸和中间体的制备方法
CN1026791C (zh) 膦酸酯的非对映选择制备
CN1149218C (zh) [2-((8,9)-二氧代-2,6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1（7）-烯-2-基]乙基膦酸的制备方法
CN1159185A (zh) 生产β-氨基醇的方法
CN102093260B (zh) 哌啶衍生物的立体有择合成
CN1128806C (zh) 一种皂素的回收方法
CN1036066C (zh) 红霉素-2′-酯的制备方法
JPH0751090A (ja) 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体
JP4209022B2 (ja) イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法
KR100228736B1 (ko) 말론산에스터 폐액으로부터 말론산디알킬에스터의 제조방법
JP3003387B2 (ja) 高品質ホスフィン酸類の製造方法
JP2585631B2 (ja) 光学活性エピハロヒドリンの製造方法
CN1092763A (zh) β-甲基碳代青霉烯中间体的制备
JP3780703B2 (ja) ２−ブチルオクタン二酸の製造法
KR100228737B1 (ko) 말론산에스터 폐액으로부터 말론산디알킬에스터의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication