KR19980018088A - 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법 - Google Patents

4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19980018088A
KR19980018088A KR1019970016152A KR19970016152A KR19980018088A KR 19980018088 A KR19980018088 A KR 19980018088A KR 1019970016152 A KR1019970016152 A KR 1019970016152A KR 19970016152 A KR19970016152 A KR 19970016152A KR 19980018088 A KR19980018088 A KR 19980018088A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
reaction
protecting group
group
Prior art date
Application number
KR1019970016152A
Other languages
English (en)
Inventor
황태섭
권희안
이미정
이인희
윤택현
이수진
안찬용
Original Assignee
이병언
주식회사 중외제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이병언, 주식회사 중외제약 filed Critical 이병언
Publication of KR19980018088A publication Critical patent/KR19980018088A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 카바페넴 및 페넴계의 β-락탐항생제의 중요 중간체인 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-{[(1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-2-아제티디논을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적화합물은 우수한 경제성과 함께 높은 합성수율을 얻을 수 있는 특징과 장점들이 있는 것이다.

Description

4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법
본 발명은 카바페넴 및 페넴계의 β-락탐항생제의 중요 중간체인 하기 일반식(I)의 (3R,4R)-4-아세톡시-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-2-아제티디논(이하 4-아세톡시아제티디논으로 약칭)을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 저급알킬리이며, OAC는 아세톡시기를 나타낸다.)
상기 일반식(I)의 4-아세톡시아제티디논은 공지의 화합물로서 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체이며 이미 일본의 3개 화학회사(가네가후지, 산토리-일본소다 및 타카사고)를 통해 매년 많은 양이 생산되어 전세계에 공급되고 있는 중간체인데 그 합성 방법을 간략하게 도식화 하면 다음과 같다.
-가네가후지사 제법(일본특허 제92-112867호, EP-A1-167154)
-산토리-일본 소다 제법[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 662 (1991)]
-타카사고 제법[EP-A2-371875(1990)]
(식중, TBDMS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내며, 그리고 TMS는 트리메틸실릴기를 나타낸다.)
상기의 3가지 제조공정은 비록 산업화되어 대량생산에 성공하였지만 여러가지 문제점들을 공통적으로 내포하고 있는데, 고가의 출발물질을 사용하고 있다는 점과 첨단제조공법이 도입되었지만 전체적인 제조수율이 저조하다는 점 등이 그 문제점으로 지적되고 있다.
한편 L-트레오닌을 출발물질로 하여 아제티디논 유도체를 제조한 제법이 시오자키 등에 의해 공개되었다(Tetrahedron, 40권, 1795쪽). 그 내용을 간략하게 소개하면 다음과 같은데, 즉 공지의 기술에 의하면 L-트레오닌을 출발물질로 하여 합성된 하기 구조식(가)의 (2S,3R)-2-브로모-3-히드록시-부티릭산을 알킬-N-(아릴 혹은 치환된 벤질)글리시네이트와 커플링 시약(예, 1,3-디시클로헥실카보디이미드; DCC) 존재하에서 반응시켜 하기일반식(b)의 히드록시브로모아미드 화합물을 제조한 후 이를 당량의 알칼리금속류 강염기(예, 리튬헥사메틸디실라자이드; LiHMDS)와 반응시키면 하기일반식(V)의 에폭시아미드가 수득되고, 다시 동량의 알칼리금속류 강염기로 처리하면 C3-C4β-락탐환 형성반응이 일어나서 하기일반식(IV)의 트랜스아제티디논이 합성된다. 이를 반응식으로 나타내면 다음 도식 1과 같다.
도식 1
(식중, R2는 C1~4인 저급알킬기를 나타내고, R3는 β-락탐환 보호기 중 아릴기 혹은 치환된 벤진, 특히 4-메톡시페닐기, 2,4-디메톡시벤질을 나타낸다.)
또한 화합물[V]는 본 발명자 등이 개발한 방법으로도 제조될 수 있는데 먼저 L-트레오닌을 공지의 방법(황태섭외, 한국특허 공개번호 제96-41161호)으로 하기 구조식(VII)의 (2R, 3R)-에폭시부틸산을 얻고, 이것을 아릴아민 및 알킬 할로아세테이트로부터 합성된 하기일반식(VI)의 N-아릴알킬글리시네이트와 혼합무수물법(Mixed anhydride) 혹은 활성에스테르화(active ester) 반응을 거치면 하기 일반식(V)의 (2R, 3R)-N-(알킬옥시카보닐)메틸-N-아릴-2,3-에폭시부틸릭아미드(이하, 에폭시아미드로 약칭)가 얻어진다.
도식 2
(식중, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
본 발명자들은 천연에 풍부하게 존재하는 L-트레오닌으로부터 합성된 일반식(V)의 화합물이 아제티디논 유도체 합성에 유용하다는 것을 발견하여 이 화합물(V)을 출발물질로 하여 연구를 진행하여 개선된 공정으로 본 발명의 목적화합물인 일반식(I)의 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 일반식(I)의 화합물을 경제적이고 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 도식 3에 나타낸 바와 같이 일반식(V)의 화합물을 출발물질로 하여 5단계 공정으로 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 먼저 에폭시아미드(V)를 알칼리금속류의 강염기와 반응시킨 후 이를 분리하지 않고 t-부틸디메틸클로로실란으로 후처리하면 역시 실릴에스테르아제티디논(IV)이 일원화반응(one-pot reaction)으로 얻어진다. 이렇게 합성되어진 실릴에스테르아제티디논(IV)의 알킬에스테르기를 가수분해하고 산처리하면 유리산 형태(free aced form)의 하기 일반식(III)의 (3S, 4S)-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-4-카르복시-1-아릴-2-아제티디논 (이하, 4-카르복시아제티디논으로 약칭)이 얻어지는데, 이 4-카르복시아제티디논(III)의 유리산기를 입체선택적으로 아세톡시화(Acetoxylation)시키면 하기 일반식(II)의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-1-아릴-2-아제티디논(이하, 아릴-4-아세톡시아제티디논으로 약칭)이 합성되고, 이것을 β-락탐환의 보호기인 아릴기를 오존반응(ozonolysis)을 통해 선택적으로 제거(Deprotection)하면, 하기 일반식(I)의 4-아세톡시아제티디논이 제조된다.
도식 3
(식중, R1, R2, R3및 OAC는 전술한 바와 같다.)
상기 제조공정 각 단계를 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
일반식(V)의 에폭시아미드를 알칼리금속류의 강염기로 처리하면 C3-C4결합 형성(아제티디논 형성)반응이 입체선택적으로 일어나서 알칼리금속염 화합물이 생성되는데, 이 알칼리금속염 화합물을 분리하지 않고 in situ로 트리알킬할로실란 화합물을 첨가하면 일반식(IV)의 실릴에스테르 아제티디논이 직접 합성된다. 단계 1과 2는 본 발명에서 일원화반응으로 진행시키는 공정인데 이에 적용된 아제티디논 형성 반응 및 수산기 보호반응은 앞서 언급한 바와 같이 시오자키 등에 의해 보고된 바 있으나 본 발명에서는 공지의 제조방법을 더욱 경제적이고 간편화하였으며, 2단계로 분리하여 진행시킨 공지의 제조방법을 일원화반응으로 진행시킴으로써 전체 수득률을 크게 향상시켰다. 본 합성에 사용될 수 있는 알칼리금속류 강염기로는 메틸리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬 등과 같은 저급 알킬리튬류, 리튬메톡사이드, 리튬에톡사이드, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등과 같은 알칼리금속 알콕사이드류, 리튬아미드, 소디움아미드, 리튬헥사메틸디실라자이드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드 등과 같은 알칼리금속 아미드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물, 소디움딤실레이트(Dimsyl Na), 리튬딤실레이트(Dimsyl Li) 등과 같은 알칼리금속과 DMSO의 혼합물 등이 있으나 바람직하기로는 리튬헥사메틸디실라자이드를 1 내지 3 당량 사용하고, 반응온도는 입체이성질체(diastereomer)들의 생성을 최대한 억제시킬 수 있는 -30℃ 내지 실온에서 진행시키는 것이 좋으며 반응용매로는 디클로로메탄 혹은 테트라히드로퓨란을 사용함이 바람직하다. 또한 단계 2는 in situ로 진행된 상기 반응을 트리알킬할로실란 유도체를 첨가하여 일반식(IV)의 실릴에스테르 아제티디논을 최종적으로 수득하는 합성 단계로서, 트리알킬할로실란 유도체에 관해서는 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; John Wiley Sons 발행 : New York, USA(1991년))에 상세히 수록되어 있으며 이중에서 특히 t-부틸디메틸클로로실란을 사용하였을 때 부반응이 최소화되었고 수율 및 안정성이 우수하였다. 본 반응은 리튬아미드류와 같은 강염기로 에폭시아미드(V)를 처리하면 에스테르기에 인접한 α-탄소위치에 음이온이 생성되어 에폭사이드의 C2위치를 SN2 형태로 공격함으로써 아제티디논환이 형성되는 반응인데, 이때 일반적으로 입체이성질체(diastereomer)들이 생성되지만 본 반응에서는 발명자가 원하는 트랜스 배위의 입체이성질체만이 선택적으로 수득된다는 것이 300MHz1H-NMR 및 고분리능 액체크로마토그래피(HPLC)분석에 의해 확인되었다.
본 발명의 단계 3은 일반식(IV)의 실릴에스테르아제티디논을 알칼리금속 수산하물의 존재하에서 비누화(saponification)과정을 거쳐 산성화함으로써 유리산(free acid)형태의 일반식(III)의 4-카르복시아제티디논을 합성하는 단계로서 본 반응에 사용될 수 있는 알칼리금속 수산화물로는 가성소다 혹은 포타슘히드록사이드(KOH)가 좋으며 특히 가성소다를 1 내지 2 당량 사용하는 것이 경제적인 면에서 우수하다. 반응온도는 특별히 부반응이 일어나지 않는 한 실온 내지 환류온도 범위내에서 진행시킬 수 있고, 반응에 사용되는 극성 유기용매로는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등이 사용될 수 있으나 본 반응에서는 메탄올을 사용했을 때 가장 효과적이었다. 또한 알칼리금속 수산화물로 가수분해하면 금속염 형태로 얻어지는데 이것을 반응용액 중에서 분리하지 않고 염산 혹은 황산으로 산성화하면 목적하는 유리산 형태의 4-카르복시아제티디논(III)을 수득할 수 있다.
본 발명의 단계 4는 일반식(III)의 4-카르복시아제티디논을 입체선택적으로 아세톡시화함으로써 C4위치에 아세톡시기를 도입하는 방법으로서, C4위치의 유리산을 산화시키고 아세톡시기를 도입할 수 있는 산화제로는 초산 존재하에서 산화납(Pb3O4), 테트라아세트산납[Pb(OAc)4], 제2아세트산수은[Hg(OAc)2], 제2아세트산동[Cu(OAc)2] 혹은 탈륨아세테이트[T1(OAc)3] 등이 사용될 수 있으나, 초산 존재하에서 산화납을 1 내지 3당량 사용하거나, 테트라아세트산납을 1 내지 3 당량 사용하였을 때 좋은 결과가 얻어졌고, 반응용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 초산, 무수초산 등이 적용될 수 있으며 바람직하기로는 초산을 단독 사용하거나 초산과 디메틸포름아미드를 공동으로 사용하는 것이 좋다. 본 반응은 발열반응으로서 온도의 상승이 급격한데 이는 부반응을 초래하는 요인이 됨으로 산화납이나 테트라아세트산납을 적당히 분취하여 부가하는 것이 원칙인데 이때 특별히 부반응이 일어나지 않는 한 0℃ 내지 80℃ 범위내에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 단계 5는 일반식(I)의 4-아세톡시아제티디논을 합성하기 위해 도입된 보호기(protective group) 중 아릴기, 특히 p-메톡시페닐기를 효과적으로 제거하기 위한 단계로서 일반식(II)의 아릴-4-아세톡시아제티디논에 다양한 산화방법을 도입하여 아릴기를 제거함으로써 목적하는 4-아세톡시아제티디논(I)을 제조하는 합성단계인데 본 반응에 도입된 산화방법은 그린 등이 저술한 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 2판 ; John Wiley Sons 발행 : New York, USA(1991년))의 400쪽에 소개되어 있는 공지의 기술들로서 상기 문헌에 기재되어 있는 통상적인 제거방법들은 본 발명에 일반적으로 적용될 수 있다. 이러한 보호기들은 보편적으로 최종 반응단계에서 제거됨으로 전체 합성단계에서는 불필요한 존재일 수 있으나 부반응의 가능성을 배제하고 총 수득률을 증가시키는 결과를 나타내므로 매우 중요하게 취급되어야 한다. 따라서 사용되는 보호기의 특성은 그 화합물의 작용기 특성에 좌우되며 이러한 보호기에 대한 통상적인 지식은 유기화학자들에게 당연한 사실이므로 여기서는 보호기 전반에 대한 설명 및 제거방법에 대해 특별히 정의를 내릴 필요가 없을 것이다. 하지만 β-락탐환이 보호된 일반식(II)의 아릴-4-아세톡시아제티디논의 아릴기, 특히 p-메톡시페닐기를 제거하는 과정인 단계 5와 관련지어 보호기의제거방법에 대해 설명하면 다음과 같다. 본 단계 5의 β-락탐 보호기인 p-메톡시페닐기를 제거하는 방법은 주로 발생기 산소에 의한 산화반응을 통해 이루어지는데, 산화제로는 세릭암모늄나이트레이트, 과망간산칼륨, 중크롬산나트륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 및 오존 등이 사용될 수 있을 뿐 아니라, 본 발명자 등이 이미 개발된 방법(권희안 외, 한국특허 공개번호 제97-10779호)인 전기화학적 산화반응을 좀 더 개량하여 역시 좋은 결과를 얻었다. 본 합성단계 5에서 바람직한 산화제로는 세릭암모늄나이트레이트 혹은 오존이 적합하며 반응용매로는 디옥산, 테트라히드로퓨란, 헥산, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 초산, 메탄올, 에탄올 등이 사용될 수 있는데, 세릭암모늄나이트레이트를 사용하였을 경우에는 아세토니트릴과 물을 혼합용매로 하여 반응시킬 때 가장 좋은 결과가 얻어졌으며 오존을 사용하는 경우에는 메탄올을 단독으로 사용하여 비교적 저온, 즉 -40℃ 내지 10℃에서 반응시키는 것이 바람직하였다. 물론 전기화학적 산화반응을 이용한 p-메톡시페닐기의 제거는 아브람손 등 [참고, 미국특허 제4834846호(1989)]에 의해 보고된 공지의 기술이지만, 본 발명에서는 C4번 위치에 아세톡시기를 함유한 아제티디논화합물(II)에 저렴한 무정형탄소(amorphous carbon)를 전극으로 사용한 전기화학적 산화반응을 도입함으로써 공지의 기술을 향상시켰으며 높은 수율로 4-아세톡시아제티디논(I)을 수득하였다.
본 발명의 모든 합성단계 후처리는 통상의 방법을 거쳐 이루어지나 순수한 분석용 반응 수득물을 얻기 위하여 필요하다면 재결정법이나 칼럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제할 수도 있다. 또한 본 발명의 모든 반응의 진행정도는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 확인할 수 있었고, 좀더 명확한 이성질체의 분리 및 비율은 고분리능 액체크로마토그래피(HPLC)으로 측정하였으며, 각 단계별 수득물의 구조는 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및 질량분석 등을 통해 확인할 수 있었다. 또한 입체적인 구조를 가진 화합물에 대한 선광도(optical rotation)를 측정하였다.
상기에서 언급한 본 발명의 특징과 장점을 요약하면 다음과 같은데, 첫째 천연에 풍부하게 존재하고 저렴한 L-트레오닌으로부터 합성된 일반식(V)의 화합물을 출발물질로 하여 짧은 제조공정(5단계)을 거쳐 목적 화합물인 일반식(I)의 4-아세톡시아제티디논을 입체선택적으로 수득함으로써 경제성이 뛰어나며, 둘째 C3-C4아제티디논환 형성 반응을 입체선택적으로 다양한 반응조건 하에서 진행시켜 최상의 조건을 도출함으로써 전체적인 합성 수율을 높였으며, 셋째 아제티디논환의 보호기인 p-메톡시페닐기의 제거를 오존을 이용하여 수행함으로써, 기존의 산화제(세릭 암모늄나이트레이트 등)에 의한 환경오염을 방지하였고, 전기화학적 산화반응을 이용한 아세톡시화 역시 공해 발생을 최소화 할 수 있는 최첨단의 합성기술로서 우수한 경제성과 함께 높은 합성수율을 얻을 수 있는 특징과 장점들이 있는 것이다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 본 발명이 반드시 다음의 실시예에만 국한된 것은 아니다.
실시예 1 : (3S, 4S)-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-4-에톡시카르보닐-1-p-메톡시페닐-2-아제티디논의 제조
질소 존재하에서 리튬아미드 2.5g (0.1 몰)을 THF 40ml에 현탁시킨 다음 헥사메틸디실라잔 12.5ml (0.15몰)를 가해 3시간 동안 환류시킨 다음 반응용액을 -10℃까지 냉각시켰다. 에폭시아미드(V) 20.5g (0.07몰)을 THF 200ml에 용해시키고 -30℃로 냉각한 다음 질소기류하에서 상기에서 제조된 리튬헥사메틸디실라자이드 용액을 빠르게 적가하고 -30℃에서 30분간 교반하였다. 출발물질인 에폭시아미드(V)가 완전히 반응된 다음, 다시 반응온도를 -10℃로 유지하면서 t-부틸디메틸클로로실란 15g(0.1몰)을 서서히 부가하고 반응온도를 서서히 실온으로 올려 3시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 묽은 염산 적당량으로 반응을 종결시키고 디클로로메탄 500ml로 희석한 다음 유기층을 분리한 후 적당량의 망초로 건조하고 여과하여 감압 농축하면 불순한 표제화합물이 얻어졌는데 이 잔사를 짧은 관 크로마토그래피법(EA/Hex=1/7)으로 정제하여 미황색 오일상의 순수한 표제화합물 20.8g(73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 0.03(6H, d, J=16Hz), 0.74(9H, s),
1.24~1.28(6H, m), 3.27(1H, t, J=2.7Hz), 3.76(3H, s), 4.21(2H, m),
4.33(1H, m), 4.54(1H, d, J=2.4Hz), 6.83(2H, d, J=10Hz),
7.22(2H, d, J=10Hz)ppm.
실시예 2 : (3S, 4S)-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메칠실릴옥시]에틸}-4-카르복시-1-p-메톡시페닐-2-아제티디논의 제조
실릴에스테르아제티디논(IV) 20g (49 밀리몰)을 메탄올 150ml에 용해시키고 1N-NaOH 73.5ml (73.5밀리몰)을 적가한 후 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 비누화반응이 끝난 후 반응용매를 전체 용량의 70%정도 농축한 다음 물 200ml를 가해 희석하고 에틸아세테이트 500ml로 세척한 후 분리된 수층에 물 200ml 및 아세톤 50ml를 가해 다시 희석하고 1N-HC1로 산성화(pH 3.5)시키면 결정성 고체가 생성되는데, 이것을 감압여과한 후 건조하면 미황색 분말상의 표제화합물 17.8g(96%)이 얻어졌다. 이렇게 얻어진 비교적 순수한 표제화합물은 더 이상의 정제과정없이 사용할 수 있으며, 또한 분석용 시료를 얻기 위해 재결정(메탄올)하여 순수한 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 0.03(6H, d, J=18Hz), 0.73(9H, s),
1.28(3H, d, J=6.3Hz), 3.39(1H, t, J=2.5Hz), 3.78(3H, s), 4.38(1H, m), 4.63(1H, d, J=2.5Hz), 6.87(2H, d, J=10Hz), 7.26(2H, d, J=10Hz)ppm.
실시예 3 : (3R, 4R)-4-아세톡시-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메칠실릴옥시]에틸}-1-p-메톡시페닐-2-아제티디논의 제조
(방법 A)
4-카르복시아제티디논 (III) 15g(39.5밀리몰)을 디메틸포름아미드와 초산 혼합용액(3/1) 300ml에 4가의 초산납 24.5g(55.3밀리몰)을 가한 후 반응온도를 60℃로 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합용액(1/1) 800ml 및 소금물 500ml를 가하고 실온에서 30분간 교반한 다음 불용성 물질들을 여과하고 유기층을 분리한 후 소금물 400ml, 10% 중조액 400ml 및 소금물 400ml 순으로 세척하고 감압농축하여 남은 잔사를 짧은 관 크로마토그래피법(EA/Hex=1/6)으로 정제하여 갈색 오일상의 순수한 표제화합물 14.9g(96%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 0.03(6H, d, J=18Hz), 0.75(9H, s),
1.32(3H, t, J=6.37Hz), 2.13(3H, s), 3.20(1H, dd, J=0.7 and 2.8Hz), 3.79(3H, s), 4.29(1H, m), 6.64(1H, s), 6.87(2H, d, J=10Hz), 7.32(2H, d, J=10Hz)ppm.
(방법 B)
4-카르복시아제티디논(III) 15g(39.5밀리몰)을 빙초산 100ml에 용해시키고 Pb3O429.4g(43밀리몰)을 반응온도 60℃에서 소량씩 부가하면 자체 발열에 의해 반응온도가 상승하며 Pb3O4의 부가가 끝난 후 30분간 강하게 교반하였다. 반응이 완결된 후 에틸렌글리콜 소량을 가하고 용매를 감압농축한 후 상기 방법 A와 동일하게 후처리하여 목적하는 표제화합물 14.4g(94%)을 얻었다.
실시예 4 : (3R, 4R)-4-아세톡시-3-{[1'R)-1'-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-2-아제티디논의 제조
(방법 A)
아릴-4-아세톡시아제티디논(II) 26g(66밀리몰)을 메탄올 500ml에 용해시키고 반응내부온도를 -20℃로 냉각시킨 후 오존을 서서히 투입하면서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후 10% Na2S2O3및 티오우레아를 차례대로 가하고 실온에서 30분간 강하게 교반한 후 전체 반응용액의 부피가 1/3이 될 때가지 감압농축하고, 농축액을 -10℃까지 냉각하면 백색 결정성 분말이 생성되는데 이것을 여과하고 건조한 후 n-헥산으로 재결정하여 순수한 백색 결정성의 4-아세톡시아제티디논(I) 18.11g(85%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ; 0.01(6H, s), 0.80(9H, s), 1.19(3H, d, J=6.4Hz), 2.04(3H, s), 3.12(1H, dd, J=3.4 and 1.3Hz), 4.16(1H, m), 5.77(1H, s), 6.63(amide-H, brs)ppm.
[α]D=+51.80(c=1.0, CHCl3)
(방법 B)
0.1몰 리튬퍼클로레이트 용액(용매는 아세토니트릴과 증류수의 혼합액으로서 10 : 1) 45ml에 아릴-4-아세톡시아제티디논(II) 349mg(1 밀리몰)을 가하여 용해시킨 후 무정형탄소 양극 및 음극판, 그리고 Ag/Ag+비교전걱을 표텐시오스타트(Potentiostat : EG G 273)에 연결하여 비분할성 전기분해 전해조에 담근 다음 1.8V의 정전압 상태에서 출발물질이 사라질 때까지 전기분해하고 유기용매를 감압증류 제거한 후 잔류물을 에틸아세테이트에 녹여서 10% 소디움설파이트 수용액과 포화소금물로 세척하고 감압증류하였다. 남은 잔사를 짧은 관 크로마토그래피법(EA/Hex=1/4)으로 정제하여 순수한 백색 결정성의 4-아세톡시아제티디논(I) 220mg(76%)을 얻었다.
(방법 C)
아릴-4-아세톡시아제티디논 (II) 5g(12.7밀리몰)을 아세토니트릴 100ml에 용해시켜 -15℃로 냉각시킨 후 물 150ml에 용해시킨 세릭암모늄나이트레이트 34.8g(63.5밀리몰)을 적가한 후 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 에틸아세테이트 300ml로 추출하고 유기층을 물, 10% Na2SO3, 10% NaHCO3및 포화소금물 각 200ml씩 차례대로 세척하여 감압농축하여 얻어진 갈색의 잔사를 n-헥산으로 재결정하여 백색 결정성 분말의 4-아세톡시 아제티디논(I) 3.1g(89%)을 얻었다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물에서 N-보호기를 선택적으로 제거하여 얻는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    (식중, R1은 저급알킬기이며, R3는 β-락탐환 보호기중 아릴기 혹은 치환된 벤질을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, N-보호기 제거반응이 세릭암모늄나이트레이트, 과망간산칼륨, 중크롬산나트륨, 2,β-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 및 오존 중에서 선택된 산화제로 사용하여 산화반응을 시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, N-보호기 제거반응이 리튬퍼클로레이트를 전해질로 사용하고 무정형탄소(amophous carbon)를 전극으로 하는 전기화학적 산화반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 하기 일반식(III)의 화합물을 입체선택적으로 아세톡시화시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 제조방법.
    (식중, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
  5. 제4항에 있어서, 초산존재하에서 산화납, 테트라아세트산납, 제2 아세트산수은, 제2 아세트산동 또는 탈륨아세테이트에서 선택된 산화제를 사용하여 아세톡시화가 일어남을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 하기 일반식(IV)의 화합물을 탈에스테르를 시킴으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    (식중, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같으며, R2는 C1~4인 저급알킬기를 나타낸다.)
  7. 제6항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(V)의 화합물을 알칼리금속아미드류의 강염기와 반응시킨 후 트리알킬실란 화합물로 처리하는 일원화반응(one-pot reaction)에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    (식중, R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.)
KR1019970016152A 1996-08-24 1997-04-29 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법 KR19980018088A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960035355A KR100205768B1 (en) 1996-08-24 1996-08-24 Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
KR?96-35355? 1996-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980018088A true KR19980018088A (ko) 1998-06-05

Family

ID=19470687

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960035355A KR100205768B1 (en) 1996-08-24 1996-08-24 Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
KR1019970016153A KR100205769B1 (ko) 1996-08-24 1997-04-29 트랜스아제티디논의 입체선택적 제조방법
KR1019970016152A KR19980018088A (ko) 1996-08-24 1997-04-29 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960035355A KR100205768B1 (en) 1996-08-24 1996-08-24 Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
KR1019970016153A KR100205769B1 (ko) 1996-08-24 1997-04-29 트랜스아제티디논의 입체선택적 제조방법

Country Status (4)

Country Link
JP (2) JP2000516628A (ko)
KR (3) KR100205768B1 (ko)
AU (2) AU2713297A (ko)
WO (2) WO1998007690A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020087500A (ko) * 2000-12-23 2002-11-23 주식회사대웅제약 3-치환 아제티디논의 제조방법

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2441874T3 (es) * 2001-06-12 2014-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos
KR100654963B1 (ko) * 2004-08-24 2006-12-06 임광민 아미드 화합물의 제조방법
WO2007004028A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
CN101177416B (zh) * 2006-11-06 2011-06-08 上海医药工业研究院 (2’s,3’r,4s)-3-[2’-(n-取代氨甲基)-3’-羟基丁酰基]-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物及其制备方法
CN101684110B (zh) * 2008-09-22 2014-02-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法
EP2376619A4 (en) 2008-12-15 2012-07-04 Greenlight Biosciences Inc METHODS FOR CONTROLLING FLOWS IN METABOLIC PATHWAYS
JP2013526277A (ja) 2010-05-07 2013-06-24 グリーンライト バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 酵素リロケーションにより代謝経路のフラックスを制御する方法
EP3219796B1 (en) 2010-08-31 2020-10-07 GreenLight Biosciences, Inc. Methods for control of flux in metabolic pathways through protease manipulation
CN102002066B (zh) * 2010-11-01 2013-10-02 山东鑫泉医药中间体有限公司 一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法
KR101314955B1 (ko) 2011-02-21 2013-10-04 강원대학교산학협력단 페넴계 항생제 중간체의 제조방법
CN102336696A (zh) * 2011-07-15 2012-02-01 浙江海翔川南药业有限公司 合成4-aa的中间体及其制备方法和用途
CA2846893A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Greenlight Biosciences, Inc. Cell-free preparation of carbapenems
CN102432632A (zh) * 2011-09-16 2012-05-02 上海悦昂化学有限公司 一种（3r，4r）-3-[（1r）叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的制备方法
US9688977B2 (en) 2013-08-05 2017-06-27 Greenlight Biosciences, Inc. Engineered phosphoglucose isomerase proteins with a protease cleavage site
MY193444A (en) 2015-03-30 2022-10-13 Greenlight Biosciences Inc Cell-free production of ribonucleic acid
CN105153075A (zh) * 2015-08-31 2015-12-16 江苏瑞克医药科技有限公司 一种提高亚胺培南关键中间体2，3-环氧丁酸纯度的后处理方法
CR20180525A (es) 2016-04-06 2019-02-14 Greenlight Biosciences Inc Producción de ácido ribonucleico libre de células
CN106008585B (zh) * 2016-05-20 2018-07-17 上海应用技术学院 一种(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮的合成工艺和装置
KR102571743B1 (ko) 2017-10-11 2023-08-29 그린라이트 바이오사이언시스, 아이엔씨. 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 리보핵산 생산을 위한 방법 및 조성물
CN113549102B (zh) * 2021-09-22 2021-12-17 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 脱除酰胺基团上的对甲氧基苯基保护基的方法
CN115385950B (zh) * 2022-10-27 2023-04-28 天津凯莱英医药科技发展有限公司 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8321004D0 (en) * 1983-08-04 1983-09-07 Erba Farmitalia Azetidinones
CA1256443A (en) * 1984-07-05 1989-06-27 Takehisa Ohashi Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
SG45180A1 (en) * 1987-02-17 1998-01-16 Ciba Geigy Ag A process for the manufacture of 4-acetoxy-3- hydroxy-ethyl-azetidinone
JPH01211560A (ja) * 1988-02-18 1989-08-24 Sagami Chem Res Center β−ラクタム誘導体の製造方法
EP0371875B1 (en) * 1988-11-29 1994-12-28 Takasago International Corporation Process for preparing 4-acetoxyazetidinones
JPH02306973A (ja) * 1989-05-19 1990-12-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボニル化合物の製造方法
US4952288A (en) * 1989-06-21 1990-08-28 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 4-acyloxyazetidin-2-one by electrochemical methods
EP0404586A3 (en) * 1989-06-21 1991-12-11 Merck & Co. Inc. Nitrogen deprotected 4-acyloxyazetidin-2-ones
JP3052580B2 (ja) * 1992-06-23 2000-06-12 住友化学工業株式会社 光学活性な４─アシロキシ─２─アゼチジノンの製造法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020087500A (ko) * 2000-12-23 2002-11-23 주식회사대웅제약 3-치환 아제티디논의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR100205768B1 (en) 1999-07-01
KR100205769B1 (ko) 1999-07-01
AU2713297A (en) 1998-03-06
JP2000516628A (ja) 2000-12-12
AU2713197A (en) 1998-03-06
WO1998007691A1 (en) 1998-02-26
JP4108130B2 (ja) 2008-06-25
WO1998007690A1 (en) 1998-02-26
KR19980018089A (ko) 1998-06-05
JP2000516934A (ja) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19980018088A (ko) 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조방법
US5292921A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
US5808113A (en) Preparation of Taxol and docetaxel through primary amines
MXPA06013258A (es) Metodo para producir derivados de difenil-azetidinona.
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
US4882429A (en) Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine
CN111777538A (zh) 贝美前列素的制备方法
CS253724B2 (en) Process for the stereospecific controlled preparation of derivates of penicillanic acid
US5760242A (en) Method of producing a cis-oxazoline
JP2010513472A (ja) タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体
JP3731913B2 (ja) シス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法
US5654441A (en) Synthesis of 1,3-oxathiolane sulfoxide compounds
KR100424393B1 (ko) 옥시라세탐의 제조방법
KR100466797B1 (ko) 벤조아제핀 유도체 및 인듐을 이용하는 그의 제조방법
KR0141881B1 (ko) (e)-엔올티오에테르 유도체의 입체 선택적 제조방법
KR0182192B1 (ko) 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법
JPH04327580A (ja) ３−置換オキサゾリジノン誘導体及びその製法
KR0144378B1 (ko) 이중 아제티디논 고리형성 반응을 통한 4-아세톡시아제티디논의 입체선택적 제조 방법
KR20050056252A (ko) 스피로락톤 화합물의 제조방법
JP3403761B2 (ja) ３，５―ジヒドロキシ―１―オクテン―７―イン類及びその製造方法
JP3669726B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法
US4588825A (en) Intermediates for the synthesis of 4-amino-4,5-dihydro-2-furancarboxylic acid
JP3828197B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法
KR100518933B1 (ko) 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법
JP2604794B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100112

Year of fee payment: 12

LAPS Lapse due to unpaid annual fee