CN101684110B - 一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的氮杂环丁酮衍生物的制备方法，该方法是在反应溶剂中，由式(II)所示的(2R，3R)-环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚酸剂存在下，再与式(III)所示的N-芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反应液经后处理得目标化合物(I)，所述的活性试剂为特戊酰氯，所述傅酸剂为下列一种或两种任意比例的混合：三乙胺、4-甲基吡啶、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在-25℃至60℃之间温度进行。本发明方法反应条件更温和，操作简便，成本降低，收率更高，适于工业化生产。

Description

一种氮杂环丁酮衍生物的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种氮杂环丁酮衍生物的化学制备方法，具体是指(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺的制备方法。
(二)背景技术
本发明涉及的化学物质(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺是合成培南类抗菌药的一个关键中间体，在化学及制药工业都有很大的应用价值，其结构式如式(I)所示：
该化合物的合成制备在专利WO9807691(CHOONGWAEPHARMACEUTICAL CO.，LTD，1998.2.26)中有所揭露，具体合成路线如下所示：
Figure G2008101212666D00021
但是该合成路线存在下列问题：收率不高；反应温度较低
(-30℃)，不利于反应的进行和工业化生产；分离困难，需用色谱柱进行分离；且缚酸剂的成本较高。
(三)发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件更温和，操作简便，成本降低和收率更高的(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：在反应溶剂中，由式(II)所示的(2R，3R)-环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚酸剂存在下，再与式(III)所示的N-芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反应液经后处理得如式(I)所示的(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺，所述的活性试剂为特戊酰氯，所述缚酸剂为下列一种或两种任意比例的混合：三乙胺、4-甲基吡啶、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在-25℃至60℃之间温度进行；
Figure G2008101212666D00031
式(I)、式(III)中，R1为C1-C4烷基，R2为芳香基，所述芳香基可以选自苯基或取代苯基。
进一步，所述芳香基优选为取代苯基，所述取代基的个数为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列之一：烷氧基、烷基、卤代基。更进一步，所述取代苯基更优选为4-甲氧基苯基或2，4-二甲氧基苯基。
本发明中所述缚酸剂最优选为碳酸钠。
所述的反应溶剂一般可使用二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。反应溶剂的用量以(2R，3R)-环氧丁酸的质量计推荐为2～50ml/g。
本发明投料物质的量比(2R，3R)-环氧丁酸：N-芳基乙酸烷基酯：活性试剂：缚酸剂推荐为1:0.4～1.2:1～3:1～5。
所述制备方法具体按照如下步骤进行：在反应容器中，加入(2R，3R)-环氧丁酸和反应溶剂，控制温度在-25℃～50℃加入缚酸剂和活性试剂，加毕保温反应0.5～3h，然后加入N-芳基乙酸烷基酯并保温反应0.5～3h，然后调整温度至15～60℃反应2～20h，用HPLC检测反应进程；反应完毕反应液经后处理得到目标化合物(I)。
所述后处理可以采用如下方法：反应液先后用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物，然后用重结晶试剂重结晶得目标化合物(I)。所述重结晶试剂可以是乙醚，石油醚，异丙醚、己烷等溶剂，优选乙醚。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明使用特戊酰氯作为活性试剂，并配合优选的缚酸剂(如极便宜的无机碳酸钠)，使得成本大大降低；反应温度提高，接近室温，反应条件更温和，使得反应更容易进行；用重结晶方法替代柱分离，简化了操作，提高了收率，对于工业化生产具有较大的意义。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的乙酸乙酯中。冷却到0℃～5℃，在此温度下滴加12.5g(0.134mol)4-甲基吡啶，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温2.5hr。然后投入N-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应1hr。然后升温至20℃～25℃，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物23.5g。(收率：90.7％)
实施例2.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的乙酸乙酯中。冷却到0℃～5℃，在此温度下滴加15g(0.148mol)三乙胺，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温1hr。然后投入N-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应1hr。然后升温至20℃～25℃，反应14hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物23g。(收率：88.8％)
实施例3.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的氯仿中。在20℃～25℃温度下滴加10.6g(0.134mol)吡啶，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温0.5hr。然后投入N-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应1.5hr。然后升温至30℃～35℃，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用己烷重结晶得标题化合物23.3g。(收率：90.0％)
实施例4.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的二氯甲烷中。在20℃～25℃温度下加入23g(0.167mol)碳酸钾，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温1hr。然后投入N-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应0.8hr。然后升温至30℃～35℃，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物16.0g。(收率：61.9％)
实施例5.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸10.2g(0.1mol)溶解在200ml的二氯甲烷中。在10℃～15℃温度下加入13.2g(0.12mol)碳酸钠，然后滴加12.5g(0.104mol)特戊酰氯，滴毕，保温1hr。然后投入N-(2，4-二甲氧基苯基)乙酸乙酯18.5g(0.089mol)并在此温度下反应1hr。然后升温至20℃～25℃，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用乙醚重结晶得标题化合物24.0g。(收率：92.7％)
实施例6.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲基苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸11.5g(0.112mol)溶解在200ml的乙酸乙酯中。在20℃～25℃温度下加入7.4g(0.07mol)碳酸钠，然后滴加14.1g(0.118mol)特戊酰氯，滴毕，保温1hr。然后投入N-(4-甲基苯基)乙酸乙酯19.3g(0.1mol)并在此温度下反应1hr。然后升温至20℃～25℃，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用100ml5％的稀盐酸，100ml饱和食盐水，100ml饱和碳酸氢钠，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用异丙醚重结晶得标题化合物14.2g。(收率：80％)
实施例7.(2R，3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-氯苯基-2，3-环氧丁酰胺
在500ml的四口烧瓶中，加入(2R，3S)-环氧丁酸11.5g(0.112mol)溶解在200ml的乙酸乙酯中。在20℃～25℃温度下加入7.4g(0.07mol)碳酸钠，然后滴加14.1g(0.118mol)特戊酰氯，滴毕，保温1hr。然后投入N-(4-氯苯基)乙酸乙酯21.4g(0.1mol)并在此温度下反应1hr。然后升温至20℃～25℃，反应16hr，用HPLC检测反应进程。反应毕，先后用100ml5％的稀盐酸，100ml饱和食盐水，100ml饱和碳酸氢钠，100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物。然后用石油醚重结晶得标题化合物22.9g。(收率：77％)

Claims (9)

1.如式(I)所示的(2R,3S)-N-(乙氧羰基)甲基-N-对-甲氧苯基-2,3-环氧丁酰胺的制备方法，是在反应溶剂中，由式(II)所示的(2R,3R)-环氧丁酸和活性试剂反应生成混合酸酐，在缚酸剂存在下，再与式(III)所示的N-芳基乙酸烷基酯反应，反应完毕反应液经后处理得目标化合物(I)，其特征在于所述的活性试剂为特戊酰氯，所述傅酸剂为下列一种或两种任意比例的混合：三乙胺、4-甲基吡啶、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾，所述反应在-25℃至60℃之间温度进行；
式(I)、式(III)中，R1为C1-C4烷基，R2为芳香基，所述芳香基为苯基或取代苯基，取代苯基中取代基的个数为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列之一：烷氧基、烷基、卤代基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述取代苯基为4-甲氧基苯基或2,4-二甲氧基苯基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸钠。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于投料物质的摩尔比(2R,3R)-环氧丁酸：N-芳基乙酸烷基酯：活性试剂：缚酸剂＝1：0.4～1.2：1～3：1～5。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂的用量以(2R,3R)-环氧丁酸的质量计为2～50ml/g。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述制备方法按照如下步骤进行：在反应容器中，加入(2R,3R)-环氧丁酸和反应溶剂，控制温度在-25～50℃加入缚酸剂和活性试剂，加毕保温反应0.5～3h，再加入N-芳基乙酸烷基酯并保温反应0.5～3h，然后调整温度至15～60℃反应2～20h，用HPLC检测反应进程；反应完毕反应液经后处理得到目标化合物(I)。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述后处理为：反应液先后用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得油状物，然后用重结晶试剂重结晶得目标化合物(I)，所述重结晶试剂为乙醚、石油醚、异丙醚或己烷。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的的重结晶试剂为乙醚。
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