KR101314955B1 - 페넴계 항생제 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카바페넴 및 페넴계 항생제의 핵심 중간체인 (3R,4S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-옥소아제티딘-2-일 아세테이트(이하, 4-아세톡시아제티디논)을 최소 3단계의 제조과정을 거쳐 합성할 수 있는 효율적 합성방법으로서, 더욱 상세하게는 케텐-이민 또는 에스테르 에놀레이트-이민의 입체선택적 고리화 부가반응으로 아제티디논환을 형성하고 산화반응을 통하여 아세톡시기로 전환하고 아제티디논환의 보호기를 제거하여 목적의 4-아세톡시아제티티논을 합성하는 제조방법이다. 본 발명에 따른 제조방법은 입수가 용이한 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트 및 이로부터 제조 가능한 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 옥소아세테이트에서 쉽게 제조되는 이미노아세테이트를 출발물질로 하여 케텐-이민 또는 에스테르 에놀레이트-이민의 입체선택적 고리화 부가반응을 이용하여 아제티디논환을 형성하므로 제조방법이 간단하고, 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있으며, 수율 및 순도가 높고, 대량생산이 가능한 이점이 있어 4-아세톡시아제티디논의 제조시 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 페넴 또는 카바페넴계 항생제의 합성에 유용한 중간체인 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
전세계 항생제 시장규모는 약 20조원으로 10%를 페넴계 또는 카바페넴계 항생제가 차지하고 있으며 카바페넴계 항생제의 국내 시장규모는 600억 내외다.
최근 연 10% 이상의 매출신장을 보여온 카바페넴계 항생제는 항균력이 우수해 향후 페니실린계와 세팔로스포린계를 대체하며 시장을 확대할 것이라는 예상이 나오고 있어 차세대 항생제로 불린다.
상기 카바페넴 계열 항생제는 물질의 구조, 약효 등에 따라 베타락탐계, 퀴놀론, 아미노글리코사이드 등으로 분류되며 병원성 폐렴, 복막염 환자에서 의심되는 감염이나 패혈증 및 세균성 수막염 등에 효과가 있다. 이때, 하기 화학식 1의 (3R,4S)-3-((R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-옥소아제티딘-2-일 아세테이트(이하, 4-아세톡시아제티디논; 4-AOSA)는 광범위한 항균력을 가지는 대표적인 카바페넴계 항생제의 제조시 사용되는 핵심적인 중간체 화합물이다.
<화학식 1>
따라서 카바페넴 항생제의 제조시 중간체로 사용되는 4-아세톡시아제티디논의 제조는 상기 카바페넴 항생제의 순도 및 수율에 영향을 미치기 때문에, 높은 안정성을 나타내고, 취급이 용이하며 고순도, 고수율로 상기 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 것은 매우 중요한 일이다.
상기 4-아세톡시아제티디논의 제조방법은 다양한 문헌에 기술되어 있으며, 종래 개시된 방법으로는 다음과 같다.
대표적인 예로는 4-아세틸-2-아제티디논 유도체로부터 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화반응에 의해 4-아세톡시아제티디논 유도체를 제조하는 방법(Tetrahedron Lett., 5205(1981); 5631(1989), 4-하이드록시카보닐-2-아제티디논 유도체로부터 Pb(OAc)4 를 사용하여 4-아세톡시아제티디논 유도체를 합성하는 방법(Tetrahedron Lett., 2923(1982)), 4-트리알킬실릴옥시-2-아제티디논 유도체로부터 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 방법(일본국 특허공개 제84057/87호; 유럽 특허 제167155호), C-4 위치가 비치환된 2-아제티디논 유도체로부터 4-아세톡시아제티디논 유도체를 제조하는 방법(유럽 특허 제488611호; J.Am.Chem.Soc., 7820(1990)) 등이 있다.
또한 이외에도, 미국등록특허 제5,081,239호에는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 아세토아세트산으로부터 유도된 화합물(Ⅳ)로부터 4-아세톡시아제티디논 유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 대한민국 특허등록 제144378호에서는 4-아세톡시아제티디논을 이중 아제티디논 고리형성 반응(Double azetidinone ring formation)을 통하여 입체선택적으로 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 구체적으로, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 먼저 천연에 풍부하게 존재하는 a-아미노산인 L-트레오닌(L-threonine)을 출발물질로 하여 직접 하기 구조식(Ⅱ)의 (2R,3R)-에폭시부틸산을 얻고, 이것을 1,4-페닐렌디아민 및 알킬할로아세테이트로부터 얻어진 구조식(Ⅲ)의 1,4-비스[(알콕시카보닐메틸)아미노]벤젠 유도체와 반응시켜, 벤젠고리를 중심으로 두분자가 대칭적으로 아미드결합을 이루고 있는 구조식(Ⅴ)의 (2R,3R)-1,4-비스[(N-알콕시카보닐메틸-N-2,3-에폭시부티릴)아미노]벤젠(이하, 비스-에폭시아미드로 약칭)을 수득하거나, 상기 수득된 구조식(Ⅱ)의 (2R,3R)-에폭시부틸산과 1,4-페닐렌디아민으로부터 직접 얻어진 구조식(Ⅳ)의 (2R,3R)-1,4-비스[(N-2,3-에폭시부티릴)아미노]벤젠을 강염기로 처리한 후 알킬할로아세테이트와 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고; 이렇게 합성된 구조식(Ⅴ)의 비스-에폭시아미드 화합물을 알칼리금속 아미드류와 같은 강염기로 처리하여 입체선택적인 이중 아제티디논 고리형성반응을 수행하여 유리2차히드록시기의 수소가 알칼리금속류로 치환된 하기 구조식(Ⅵ)의 (3S,4S)-1,4-비스[3-(1'R-알칼리메탈로옥시에틸)-4-알콕시카보닐-2-아제티디논-1-일]벤젠을 수득하며, 이 구조식(Ⅵ)의 알칼리금속치환 화합물을 분리하지 않고 트리알킬할로실란으로 처리하여 유리 2차 히드록시기가 트리알킬실릴기로 보호된 하기 구조식(Ⅶ)의 (+)-(3S,4S)-1,4-비스[3-{(1'R)-트리알킬실릴옥시에틸}-4-알콕시카보닐-2-아제티디논-1-일]벤젠을 일원반응(one-pot reaction)으로 합성하고; 수득된 구조식(Ⅶ)의 화합물을 다시 강염기로 반응시키고 산처리하여 에스테르기의 저급 알킬기가 가수분해되어 유리산(free acid)형태인 구조식(Ⅷ)의 (+)-(3S,4S)-1,4-비스[3-{(1'R)-1'-트리알킬실릴옥시에틸}-4-카르복실-2-아제티디논-1-일]벤젠을 수득한 다음, 이 구조식(Ⅷ)의 화합물을 초산 존재하에서 4가의 초산납(Pb(OAc)4)과 산화반응시켜 유리 카르복실산기를 아세톡시기로 변환시켜 하기식(Ⅸ)의 (+)-(3S,4R)-1,4-비스[3-{(1'R)-1'-트리알킬실릴옥시에틸}-4-아세톡시-2-아제티디논-1-일]벤젠(이하, 비스-아세톡시아제티디논을 수득하고, 이 구조식(Ⅸ)의 비스-아세톡시아제티디논 화합물을 마지막 단계로서 세릭 암모늄나이트레이트와 같은 강력한 산화제를 이용하여 비스벤젠기를 탈보호(deprotection)하는 단계를 포함하는 하기 구조식(Ⅰ)의 4-아세톡시아제티디논의 입체 선택적 제조 방법을 개시하고 있다.
그러나 이와 같은 종래 4-아세톡시아제티디논의 제조방법은 6단계 이상의 많은 공정이 필요하므로, 재현성 및 전체 수율이 낮고, 반응이 복잡하여 대량생산하는 데 어려움이 있다.
이에 본 발명자들은 이와 같은 문제점을 해결하여 재현성과 현장성이 있으며, 수율 및 순도가 높고, 대량생산이 가능한 4-아세톡시아제티디논의 효율적 제조방법을 연구하던 중, 케텐-이민 또는 에스테르 에놀레이트-이민의 입체선택적 고리화 부가반응을 이용하여 아제티디논환을 형성한 최소 3단계의 제조과정을 거쳐 합성할 수 있는 효율적 합성방법을 찾아내어, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있으며, 수율 및 순도가 높고, 대량생산이 가능한 4-아세톡시아제티디논의 효율적 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환이 형성된 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화합물의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환시키는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하여 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
(3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트와 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환이 형성된 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화합물의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환시키는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하여 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은 입수가 용이한 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트 및 이로부터 제조 가능한 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 옥소아세테이트에서 쉽게 제조되는 이미노아세테이트를 출발물질로 하여 케텐-이민 또는 에스테르 에놀레이트-이민의 입체선택적 고리화 부가반응을 이용하여 아제티디논환을 형성하므로 제조방법이 간단하고, 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있으며, 수율 및 순도가 높고, 대량생산이 가능한 이점이 있어 4-아세톡시아제티디논의 제조시 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 화학식 3의 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환이 형성된 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하여 화학식 1의 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 X는 할로겐 원소이고, R1은 H 또는 C1-5의 알킬이고, R2는 보호기이다.
먼저, 단계 1은 화학식 2의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 화학식 3의 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환을 형성시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 출발물질로 사용되는 화학식 2의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드는 시판되는 것으로부터 사용하거나, (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트로부터 통상적인 유기화학 방법에 의하여 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 반응물질로 사용되는 화학식 3의 이미노아세테이트는 시판되는 것으로부터 사용하거나, 옥소아세테이트로부터 통상적인 유기화학 방법에 의하여 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 아제티디논환 형성은 케텐-이민 입체선택성 고리화 방법에 의해 수행될 수 있다.
구체적으로, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 각각 반응용매에 용해시킨 후 염기를 첨가한 용액을 혼합하여 교반함으로써 화학식 4의 시스(cis) 입체이성질체 형태의 아제티디논환이 형성된 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 반응용매로는 무수 디클로로메탄, 무수 테트라히드로퓨란, 무수 에틸 에테르를 사용하는 것이 바람직하고, 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아민 등의 3급 아민류 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 상온에서 용매의 비등점의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
다음으로, 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 산화반응은 당업계에서 통상적으로 사용하는 에스테르기를 아세톡시기로 전환하는 방법으로 사용될 수 있다.
일례로, 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 베타락탐 화합물을 알코올 및 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 강염기로서 NaOH를 가하여 가수분해시켜 카르복실산 중간체를 얻은 후, 이를 무수 아세토니트릴에 용해한 후, Cu(OAc)2과 Pb(OAc)4를 넣고 환류조건에서 반응시켜 카르복실산기를 아세톡시기로 전환할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 산화반응으로 인하여 아세톡시기는 트랜스(trans) 입체이성질체 형태로 전환된다.
다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 보호기의 제거방법은 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있으며, 일례로 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 -15 ~ -5 ℃로 냉각한 다음, 세륨암모니움나이트레이트 용액을 가하여 반응시킴으로써 아제티디논환의 N-보호기를 제거할 수 있다.
만일, 보호기로서 트리메틸실릴기를 사용하면, 아제티디논환 형성 시, 자동으로 탈보호되기 때문에 상기 보호기 제거 단계를 생략할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2'의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트와 화학식 3의 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환이 형성된 화학식 4'의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하여 화학식 1의 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
상기 화학식 2에서, R 및 R1은 H 또는 C1-5의 알킬이고, R2는 보호기이다.
먼저, 단계 1은 화학식 2'의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트와 화학식 3의 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환을 형성시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 출발물질로 사용되는 화학식 2'의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트는 시판되는 것으로부터 사용하거나, 통상적인 유기화학 방법에 의하여 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 반응물질로 사용되는 화학식 3의 이미노아세테이트는 시판되는 것으로부터 사용하거나, 옥소아세테이트로부터 통상적인 유기화학 방법에 의하여 합성하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 아제티디논환 형성은 에스테르 에놀레이트-이민의 입체선택적 고리화 부가반응에 의해 수행될 수 있다.
구체적으로, 불활성 기체 분위기에서 화학식 2'의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 각각 반응용매에 용해시킨 후 염기를 첨가한 용액을 혼합하여 교반함으로써 화학식 4'의 트랜스(trans) 입체이성질체 형태의 아제티디논환이 형성된 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 반응용매로는 무수 테트라하이드로퓨란, 무수 디클로로메탄, 무수 에틸 에테르를 사용하는 것이 바람직하고, 염기로는 리튬 디이소프로필아마이드, n-부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라자이드를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 반응은 -78 ℃ ~ 상온의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다.
다음으로, 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 산화반응은 당업계에서 통상적으로 사용하는 에스테르기를 아세톡시기로 전환하는 방법으로 사용될 수 있다.
일례로, 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 베타락탐 화합물을 알코올 및 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 강염기로서 NaOH를 가하여 가수분해시켜 카르복실산 중간체를 얻은 후, 이를 무수 아세토니트릴에 용해한 후, Cu(OAc)2과 Pb(OAc)4를 넣고 환류조건에서 반응시켜 카르복실산기를 아세톡시기로 전환할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 산화반응으로 인하여 아세톡시기는 트랜스(trans) 입체이성질체 형태로 전환된다.
다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 보호기의 제거방법은 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있으며, 일례로 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 -15 ~ -5 ℃로 냉각한 다음, 세륨암모니움나이트레이트 용액을 가하여 반응시킴으로써 아제티디논환의 N-보호기를 제거할 수 있다.
만일, 보호기로서 트리메틸실릴기를 사용하면, 아제티디논환 형성 시, 자동으로 탈보호되기 때문에 상기 보호기 제거 단계를 생략할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 입수가 용이한 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트 및 이로부터 제조 가능한 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 옥소아세테이트에서 쉽게 제조되는 이미노아세테이트를 출발물질로 하여 케텐-이민 또는 에스테르 에놀레이트-이민의 입체선택적 고리화 부가반응을 이용하여 아제티디논환을 형성하므로 제조방법이 간단하고, 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있으며, 수율 및 순도가 높고, 대량생산이 가능한 이점이 있어 4-아세톡시아제티디논의 제조시 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
제조예
1>
에틸 3-(
tert
-
부틸디메틸실옥시
)
부타노일
클로라이드(2)의 제조
단계 1: 에틸 3-(
tert
-부틸디메틸실옥시)부타논산의 제조
시약으로 구매가 가능한 에틸 3-(tert-부틸디메틸실옥시)부타노에이트(17.7 g, 72.16 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹이고 LiOH(1M soln) 108 ml을 넣어 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 THF를 감압하여 제거한 후, 생성된 에틸 3-(tert-부틸디메틸실옥시)부타논산의 조화합물을 디크로로메탄으로 추출한 후 물층을 진한 염산수용액을 서서히 가해 산도가 4 정도가 되도록 중화한 후 디클로로메탄으로 추출하고 MgSO4로 건조 감압하여 목적화합물(97% 수율, 14.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28(m, 1H), 3.67(s, 1H), 2.50(d, 2H, J=5.9Hz), 1.24(d, 3H, J=6.1Hz), 0.86(s,9H), 0.10(s,3H), 0.09(s,3H).
단계 2: 에틸 3-(
tert
-부틸디메틸실옥시)부타노일 클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 에틸 3-(tert-부틸디메틸실옥시)부타논산에 옥사릴 클로라이드를 천천히 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후 여분의 옥사릴 클로라이드를 질소로 날려준 후 조화합물 상태의 목적화합물을 얻었다. 얻은 조생성물을 별도의 정제를 거치지 않고 다음 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35(m, 1H), 2.95(m, 2H, J=15.3Hz, 7.8Hz, 4.8Hz), 1.23(d, 3H, J=6.2Hz), 0.88(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H).
<제조예 2>
(
Z
)-에틸-2-(4-
메톡시페닐이미노
)아세테이트(3)의 제조
에틸 글리옥살레이트 204 mg(50% in toluene, 1 mmol)을 1 ml 무수 디클로로메탄에 녹인 후, MgSO4 1 g과 4-메톡시벤젠아민 123 mg(1 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 반응하였다. 반응종결을 TLC로 확인한 후 여과, 감압 건조한 다음 분별 증류하여 정량적으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 1H), 7.34-7.40(td, 2H, J=9.0,Hz, 3.3Hz), 6.91-6.96(td, 2H, J=9.0Hz, 3.3Hz), 4.38-4.45(m, 2H, J=7.1Hz), 3.84(s, 3H), 1.38-1.43(t, 3H, J=7.1Hz).
<
실시예
1>
4-
아세톡시아제티디논의
제조 1
단계 1: (3
R
,4
R
)-에틸-3-((
R
)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)에틸)-1-(4-
메톡시페닐
)-4-
옥소아제티딘
-2-
카르복실레이트(4)의
제조
화학식 2의 화합물(200 mg, 0.92 mmol)을 1 ml 무수 디클로로메탄에 용해한 후, 옥사릴 클로라이드 0.12 ml(1.37 mmol)을 천천히 적가하였다. 실온에서 2시간 교반하여 1 ml 디클로로메탄에 용해되어 있는 반응혼합물을 얻었다. 이후 화학식 3의 화합물(86 mg, 0.46 mmol)을 8 ml 무수 디클로로메탄에 용해한 후 0.2 ml (2.75 mmol)의 트리에틸아민(TEA)을 가하였다. 1 ml 디클로로메탄에 용해되어 있는 반응혼합물 용액을 실온에서 상기 혼합용액에 20분간 천천히 적가하면서 교반하였으며, 이후 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 씻어준 후 박층 크로마토그라피를 시행하여 분리 정제하여 84% 수율로 화학식 4의 시스(cis) 입체이성질체의 베타락탐 화합물(160 mg, 무색 오일)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.29(ddd, 2H, J=9.0Hz, 3.3Hz, 2.3Hz), 6.83-6.88(ddd, 2H, J=9.0Hz, 3.3Hz, 2.3Hz), 4.49-4.51(d, 1H, J=6.2Hz), 4.21-4.35(m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.59(t, 1H, J=6.4Hz), 1.26-1.31(t, 6H), 0.89(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.09(s, 3H).
단계 2: (3
R
,4
S
)-3-((
R
)-1-(
tert
-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-2-일 아세테이트(5)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 베타락탐 화합물(4)(500 mg, 1.23 mmol)을 메탄올 8 ml과 물 2 ml에 용해한 후 NaOH(100 mg, 2.50 mmol)을 가하였다. 실온에서 2~3시간 교반한 후 반응을 종결하였다. 메탄올을 감압하여 제거한 후 에테르와 물로 추출하고 물 층을 진한 염산 수용액으로 약산성(pH=4)으로 조정한 후, 에테르로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조 감압하여 86% 수율로 조생성물 상태의 화합물을 얻었다.
이후, 상기 조생성물 상태의 화합물(400 mg, 1.05 mmol), Cu(OAc)2(10 mg, 0.05 mmol)과 Pb(OAc)4(1.08 g, 2.32 mmol)을 40 ml 무수 CH3CN에 용해한 후 환류 조건에서 6~7시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여 얻은 용액을 감압농축하고 박층 크로마토그라피를 이용하여 분리-정제하여 78% 수율로 화학식 5의 화합물(303 mg, 무색 오일)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.36(ddd, 2H, J=9.0Hz, 3.3Hz, 2.3Hz), 6.85-6.88(ddd, 2H, J=9.0Hz, 3.3Hz, 2.3Hz), 6.25 (s, 1H, J=0.9Hz), 4.37-4.42(m, 1H, J=6.4Hz, 2.8Hz), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.19-3.21(dd, 1H, J=2.8Hz, 0.9Hz), 2.13 (s, 3H), 1.37-1.38 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.77(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.07(s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.94 (C-2), 163.48 (C=O in Ac), 156.94 (C-4 in Ph), 130.28 (C-1 in Ph), 119.00 (C-2 in Ph, C-6 in Ph), 114.78 (C-3 in Ph, C-5 in Ph), 79.21 (C-4), 65.39 (C-1', C-3),55.86 (OMe), 30.11 (C-Me3), 25.97 (3×Me), 21.65 (Me), 21.39 (Me), 18.15 (Me in Ac), -3.64 (Me), -4.62 (Me).
단계 3: (3
R
,4
S
)-3-((
R
)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)에틸)-4-
옥소아제티딘
-2-일 아세테이트(이하, 4-
아세톡시아제티디논
; 4-
AOSA
)의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물(130 mg, 0.33 mmol)을 8.3 ml 아세토니트릴에 용해한 후 -10℃로 냉각하였다. 이후, 세륨암모니움나이트레이트 0.72 g (1.32 mmol)을 1.7 ml 물에 용해한 후 상기 용액에 3분 동안 점적하였다. 반응 혼합액을 -10 ℃에서 15분간 교반 후 20 ml의 에테르, 10 ml의 중탄산나트륨 포화수용액, 10 ml의 10% NaHSO3 혼합용액에 가하였다. 추출하여 얻은 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액으로 씻어 준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 얻은 용액을 감압 농축하여 얻은 조생성물을 박층 크로마토그라피를 이용하여 분리 정제하여 84% 수율로 목적의 4-AOSA(95 mg, 백색 고체)를 얻었다.
mp 105-107 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47(s, 1H), 5.68(d, 1H, 1.2Hz), 4.23-4.29(m, 1H, J=6.4Hz, 3.2Hz), 3.22-3.23(dd, 1H, J=3.0Hz, 0.9Hz), 2.10(s, 3H), 1.32-1.34(d, 3H, J=6.3Hz), 0.88(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.09(s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.57 (C-2), 166.47 (C=O in Ac), 76.44 (C-4), 65.05 (C-1'), 64.74 (C-3), 26.10 (3xMe), 21.28 (Me), 21.24 (Me), 18.37 (Me in Ac), -3.72 (Me), -4.62 (Me).
<
실시예
2>
4-
아세톡시아제티디논의
제조 2
단계 1: (3
R
,4
S
)-에틸-3-((
R
)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)에틸-1-(4-
메톡시페닐
)-4-옥
소아제티
딘-2-
카르복실레이트(4')의
제조
디이소프로필아민 0.3 ml(2.1 mmol)을 0.9 ml의 무수 THF에 용해한 후 -78 ℃로 냉각하였다. 질소가스 조건하에서 n-BuLi 0.92 ml(2.3 mmol, 2.5M in 헥산)을 천천히 점적한 후 -78 ℃에서 15분 반응하고 0 ℃에서 15분 반응시켰다. 화학식 3의 화합물(246 mg, 1.0 mmol)을 0.5 ml 무수 THF에 용해한 후 -78 ℃로 냉각하고 상기 반응에서 얻은 혼합물을 5분간 천천히 점적한 후 -78 ℃에서 20분 동안 반응하고 -20 ℃에서 20분 동안 반응시켰다. 화학식 2'의 화합물(207 mg, 1.0 mmol)을 2 ml의 무수 THF에 용해한 용액을 -78 ℃에서 상기 반응 혼합용액에 5분간 천천히 점적한 후 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 NH4Cl 포화수용액으로 씻어준 후, 감압 농축하고 박층 크로마토그라피를 시행하여 분리 정제하여 화학식 4'의 트란스(trans) 입체이성질체의 베타락탐 화합물을 60% 수율로(240 mg, 무색 오일) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.28(d, 2H, J=9.0Hz), 6.84-6.87(d, 2H, J=9.0Hz), 4.57-4.58(d, 1H, J=2.6Hz), 4.21-4.35(m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.27(t, 1H, J=2.6Hz), 1.26-1.31(t, 6H), 0.89(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.09(s, 3H).
단계 2: (3
R
,4
S
)-3-((
R
)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)에틸)-1-(4-
메톡시페닐
)-4-
옥소아제티딘
-2-일 아세테이트(5)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 트란스(trans) 입체이성질체의 베타락탐 화합물(4')(400 mg, 0.99 mmol)을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 조생성물 상태의 카르복실산 중간체를 얻은 후, 조생성물의 트란스(trans) 입체이성질체의 베타락탐 화합물(5)을 56% 수율로 얻었다.
단계 3: (3
R
,4
S
)-3-((
R
)-1-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)에틸)-4-
옥소아제티딘
-2-일 아세테이트(이하, 4-
아세톡시아제티디논
; 4-
AOSA
)의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물(130 mg, 0.33 mmol)을 출발물질로 하여 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 84% 수율로 목적의 4-AOSA(95mg, 백색 고체)를 얻었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (14)
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티릴 할라이드와 화학식 3의 이미노아세테이트를 각각 반응용매에 용해시킨 후, 염기를 첨가한 용액을 혼합하고 교반하여 화학식 4의 시스(cis) 입체이성질체 형태의 아제티디논환이 형성된 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하여 화학식 1의 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 X는 할로겐 원소이고, R1은 H 또는 C1-5의 알킬이고, R2는 보호기이다. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 반응용매는 무수 디클로로메탄, 무수 테트라히드로퓨란 및 무수 에틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 염기는 옥사릴 클로라이드 또는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 베타락탐 화합물을 알코올 및 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 가수 분해시켜 카르복실산 중간체를 얻은 후, 무수 아세토니트릴에 용해한 다음, Cu(OAc)2과 Pb(OAc)4를 첨가하여 반응시켜 카르복실산기를 아세톡시기로 전환하는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 -15 ~ -5 ℃로 냉각한 다음, 세륨암모니움나이트레이트 용액을 가하여 반응시켜 아제티디논환의 N-보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 보호기가 트리메틸실릴기인 경우 아제티디논환 형성 시 자동으로 탈보호되기 때문에 상기 단계 3의 보호기 제거 단계가 생략되는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2'의 (3R)-O-tert-부틸디메틸실릴옥시부티레이트와 화학식 3의 이미노아세테이트를 반응시켜 아제티디논환이 형성된 화학식 4'의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 에스테르기를 산화반응시켜 아세톡시기로 전환된 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물에서 아제티디논환의 보호기를 제거하여 화학식 1의 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법:
[반응식 2]
상기 화학식 2에서, R 및 R1은 H 또는 C1-5의 알킬이고, R2는 보호기이다. - 제8항에 있어서,
상기 단계 1은 불활성 기체 분위기에서 화학식 2'의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 각각 반응용매에 용해시킨 후 염기를 첨가한 용액을 혼합하여 교반함으로써 화학식 4'의 트랜스(trans) 입체이성질체 형태의 아제티디논환이 형성된 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 반응용매는 무수 테트라하이드로 퓨란, 무수 테트라히드로퓨란 및 무수 에틸 에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제9항에 있어서,
상기 염기는 디이소프로필아민, 헥사메틸디실란의 금속염 또는 n-뷰틸리튬인것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제8항에 있어서,
상기 반응은 -78 ℃ ~ 상온의 온도 범위 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제8항에 있어서,
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 베타락탐 화합물을 알코올 및 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 강염기로서 NaOH를 가하여 가수분해시켜 카르복실산 중간체를 얻은 후, 이를 무수 아세토니트릴에 용해한 후, Cu(OAc)2과 Pb(OAc)4를 넣고 환류조건에서 반응시켜 카르복실산기를 아세톡시기로 전환하는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법. - 제8항에 있어서,
상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물을 아세토니트릴에 용해시킨 후 -15 ~ -5 ℃로 냉각한 다음, 세륨암모니움나이트레이트 용액을 가하여 반응시킴으로써 아제티디논환의 N-보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 4-아세톡시아제티디논의 제조방법.
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| KR1020110014963A KR101314955B1 (ko) | 2011-02-21 | 2011-02-21 | 페넴계 항생제 중간체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
| KR20120095567A KR20120095567A (ko) | 2012-08-29 |
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| Country | Link |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100205768B1 (en) | 1996-08-24 | 1999-07-01 | Choongwae Pharm Co | Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone |
-
2011
- 2011-02-21 KR KR1020110014963A patent/KR101314955B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100205768B1 (en) | 1996-08-24 | 1999-07-01 | Choongwae Pharm Co | Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone |
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