CZ283290B6

CZ283290B6 - Způsob stereoselektivní přípravy derivátu beta-fenylisoserinu a jeho použití pro přípravu derivátů taxanu

Info

Publication number: CZ283290B6
Application number: CZ95840A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Noël Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 1998-02-18
Also published as: PL173791B1; EP0663901B1; CA2146374A1; DK0663901T3; SK43795A3; PL308240A1; FR2696454B1; HU9500966D0; GR3022872T3; US6114550A; RU2109010C1; CZ84095A3; NZ256444A; DE69309086T2; DE69309086D1; MX9305765A; ES2099479T3; US5726346A; WO1994007847A1; KR100290664B1

Abstract

Způsob stereoselektivní přípravy derivátu beta-fenyl-isoserrinu vzorce I spočívá v reakci N-karbonylbenzyl-iminu vzorce II s opticky aktivním amidem chráněné kyseliny hydroxyoctové vzorce III a následné hydrolýze takto získaného produktu. Ve vzorcích I, II a III R znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována, nebo R.sub.1.n.-O, Ar znamená arylovou skupinu, která je případně substituována, a G.sub.1.n. znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce. Produkt vzorce I je zejména použitelný pro přípravu taxolu a Taxoteru, které mají pozoruhodné protinádorové vlastnosti. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu stereoselektivní přípravy derivátu beta—fenylisoserinu obecného vzorce I

(I) případně ve formě soli, přičemž v uvedeném obecném vzorci

Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a trifluormethylovou skupinu,

R znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-nafiylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a skupinu R|-O, ve které Ri znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- 1 CZ 283290 B6

- 4- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom aje případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a

Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, 2,2,2trichlorethoxymethylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, beta-(trimethylsilyl)ethoxymethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo skupinu -Ch₂Ph, ve které Ph znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

Mimořádně zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu a R znamená fenylovou skupinu nebo terc.butoxy-skupinu a G| znamená benzylovou skupinu nebo p-methoxybenzylovou skupinu.

Dosavadní stav techniky

Příprava analogů sloučeniny obecného vzorce I z kyseliny beta-fenylglycidové za podmínek popsaných například v evropském patentu EP0414610je známa.

Nyní bylo nově zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány při velmi dobré enantio- a dia-stereoselektivitě přímo za použití způsobu, který vyžaduje mnohem méně reakčních stupňů než dosud známé způsoby.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I získány reakcí N-karbonylaryliminu obecného vzorce II

Ar-CH=N-CO-R (II) ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, s aniontem opticky aktivního aminu chráněné kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce III

R₂*/ g₁-o-ch₂co-n \

r₃ (III)

Ra */ ve kterém G₁ má výše uvedený význam a -N znamená zbytek opticky aktivní organické báze, \

^R3 a následnou hydrolýzou takto získané sloučeniny obecného vzorce IV

(IV)

Ra */ ve kterem R, Ar. G₁ a -N mají výše uvedené významy.

\

R₃

Obzvláště výhodně se použije amid obecného vzorce III, ve kterém

Ra /

-N znamená zbytek L(+)-2-kafrsultamu vzorce V \ r₃

(V)

Způsob podle vynálezu se obecně provádí tak, že se uvede v reakci N-karbonylarylimin obecného vzorce II, který se případně připraví in šitu, s chráněným předběžně anionizovaným amidem kyseliny hydroxyoctové. Uvedená anionizace se obecně provádí pomocí amidu alkalického kovu. Jako příklady vhodných amidů lze uvést bis(trimethylsilyl)amid sodný (NHMDS), lithný (LHMDS) nebo draselný (KHMDS), diisopropyl amid lithný (LDA), diethylamid lithný (LDEA), dicyklohexylamid lithný (LDCHA), (CH₃)₃SiN(R')Li (R' znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu) a terc.butyllithium (tBuLi). Obzvláště zajímavý je v tomto ohledu bis(trimethylsilyl)amid lithný, který umožňuje dosáhnout vysoký výtěžek a znamenitou stereoselektivitu.

Uvedená anionizace se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě -78 °C až 0 °C, výhodně při teplotě -78 °C.

-3 CZ 283290 B6

Reakce sloučeniny obecného vzorce II s předběžně anionizovanou sloučeninou obecného vzorce

III se obecně provádí ve stejném rozpouštědle a při stejné teplotě.

Sloučenina obecného vzorce IV se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce I pomocí minerální báze, jakou je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, ve vodném nebo vodně-organickém prostředí. Výhodně se reakce provádí ve směsi tetrahydrofuranu a vody v přítomnosti peroxidu vodíku. Reakční teplota se obecně pohybuje mezi -10 a 20 °C. Výhodně se reakce provádí při teplotě blízké 0 °C.

N-Karbonylarylimin obecného vzorce II, ve kterém Ar má výše uvedený význam a R znamená terc.butoxy-skupinu, je novou sloučeninou, která tvoří další předmět vynálezu.

N-Karbonylarylimin obecného vzorce II může být získán reakcí benzoylhalogenidu, který je případně substituován, nebo reaktivního derivátu obecného vzorce VI

R,-O-CO-X (VI) ve kterém R1 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek-O-Ri nebo -O-CO-ORi, se sloučeninou obecného vzorce VII

Ar-CH=N-Z (VII) ve kterém Ar má výše uvedený význam a Z znamená reaktivní skupinu, jakou je trialkylsilylová skupina, jako trimethylsilylová skupina.

Reakce případně substituovaného benzoylhalogenidu nebo produktu obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII se obecně provádí zahříváním v organickém rozpouštědle, jakým je ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan nebo chloroform, nebo aromatický uhlovodík, jako toluen nebo benzen.

Imin obecného vzorce VII může být získán z aldehydu obecného vzorce VIII

Ar-CHO (VIII) ve kterém Ar má výše uvedený význam, známými způsoby. Tak například sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém Z znamená trimethylsilylovou skupinu, může být získána postupem popsaným D. J. Hart-em a kol. vJ. Org. Chem., 48, 289 (1983) spočívajícím v reakci bis(trimethyldisilyl)amidu lithného (LHMDS), který se případně připraví in sítu reakcí butyllithia s bis(trimethylsilylamin)em, s odpovídajícím aldehydem obecného vzorce VIII.

N-Karbonylarylimin obecného vzorce II může být také připraven in sítu reakcí silné báze, jakou je amid, jako bis(trimethylsilyl)amid lithný, s thioetherem obecného vzorce IX s-c₆h₅

Ar^NH-CO-R (IX) ve kterém Ar a R maj í výše uvedené významy.

Opticky aktivní amid obecného vzorce III může být získán reakcí aktivovaného derivátu chráněné kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce X

-4CZ 283290 B6

G_l-O-CH₂-COOH (X) ve kterém Gi má výše uvedený význam, jakým je halogenid nebo anhydrid, s případně anionizovanou odpovídající chirální bází.

Předmětem vynálezu je rovněž nový derivát beta-fenylisoserinu obecného vzorce I

(I) ve formě soli, kde R a Ar mají výše uvedené významy a Gi znamená skupinu -CH₂-Ph, ve které Ph znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

Předmětem vynálezu je také meziprodukt pro výše uvedený způsob stereoselektivní přípravy derivátu beta-fenyl obecného vzorce I, mající obecný vzorec II

Ar-CH=N-CO-R (Π) ve kterém Ar má výše uvedený význam a R znamená terc.butoxy-skupinu.

Sloučenina obecného vzorce I může být použita pro přípravu terapeuticky účinných derivátů taxanu obecného vzorce XI

(xi) ve kterém Ar aR mají výše uvedené významy aR4 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, způsobem spočívajícím v reakci sloučeniny obecného vzorce I s derivátem baccatinu III nebo 10-desacetylbaccatinu III obecného vzorce XII

(XII)

-5CZ 283290 B6 ve kterém G₂ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina nebo trialkylsilylová skupina a R’₄ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jakou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

(XIII) ve kterém R, Ar, G_b G₂ a R'₄ mají výše uvedené významy, jejíž ochranné skupiny G_t, G₂a případně R'₄ jsou současně nebo postupně nahrazeny atomy vodíku.

Esterifikace sloučeniny obecného vzorce XII sloučeninou obecného vzorce I se obecně provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, jako dicyklohexylkarbodiimid, nebo reaktivní karbonát, jako 2-pyridylkarbonát, a aktivačního činidla, jakým je aminopyridin, jako 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, isopropylbenzen, chlorbenzen), ether (tetrahydrofuran), nitril (acetonitril) nebo ester (ethylacetát), a při teplotě 0 až 90 °C.

Jestliže Gi znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxymethylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potom se nahrazení ochranných skupin Gj, G₂ a případně R'₄ sloučeniny obecného vzorce XIII provádí buď za použití zinku případně v kombinaci s mědí v přítomnosti kyseliny octové, nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, případně v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy, v přítomnosti zinku případně v kombinaci s mědí v případě, že jednou z ochranných skupin je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, anebo působením minerální nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, případně v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy v případě, že jednou z ochranných skupin je silylovaná skupina.

Jestliže Gi znamená skupinu -CH₂Ph nebo případně benzyloxymethylovou skupinu, potom se nejdříve provádí nahrazení ochranných skupin G₂ a případně R'₄ atomy vodíku za podmínek, které byly popsány výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV

(xiv) ve kterém R, Ar a R4 mají výše uvedené významy, jejíž skupina Ph-CH₂- nebo případně benzyloxymethylová skupina se nahradí atomem vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce

XI.

Uvedené nahrazení skupiny Ph-CH₂- nebo případně benzyloxymethylové skupiny sloučeniny obecného vzorce XIV atomem vodíku se obecně provádí hydrogenolýzou za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladiová čerň, v organickém rozpouštědle, jakým je kyselina octová, při teplotě mezi 0 a 60 °C, výhodně při teplotě blízké 40 °C. Výhodně se pracuje za tlaku a případně v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina chloristá.

Téhož nahrazení se rovněž dosáhne působením dichlordikyanobenzochinonu (DDQ) v organickém rozpouštědle, jakým je dichlormethan nebo acetonitril.

Takto získané deriváty taxanu obecného vzorce XI mohou být případně čištěny použitím obvyklých postupů.

V následující části bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod argonovou atmosférou zavede 287 mg (0,79 mmolu) L-N~(benzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultamu a 3 cm³bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -78 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá 0,8 cm³ (0,8 mmolu) 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného 30 v tetrahydrofuranu. Směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C, načež se přidá 248 mg (1,21 mmolu) N-terc.butoxykarbonylbenzyliminu v roztoku v 1,7 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách při teplotě -78 °C se reakční směs hydrolyzuje přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se potom dvakrát extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a potom jednou nasyceným 35 vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získá zbytek (578 mg), který se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Ve výtěžku 66 % se takto získá 294 mg (0,52 mmolu) L(+)N-/2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl/-2, 10-kafrsultamu konfigu40 race syn, majícího následující charakteristiky:

teplota tání: 79 °C a potom 130 °C (dichlormethan-hexan), optická otáčivost: /alfa/²⁵ _D=+53° (c=0,98, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 a 700 cm’¹, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm a kopulační konstanty v Hz)

0,99 (s, 3H),

1,28 (s,3H),

1,83-2,25 (m, 5H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,86 (s šir., 1H),

1,1-1,6 (m, 2H),

1,39 (s, 9H),

3,51 (AB_q, Jab=13,7, delta_A-delta_B=21,4, 2H),

4,36 (AB_q, Jab=1 1,4, delta_A-delta_B=120, 2H) ,

5,33 (d, J=9,8, 1H),

5,60 (d, J=9,8, 1H),

6,9-7,05 (m, 2H), 7,14-7,4 (m, 8H), ¹³C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (75,47 MHz, CDC1₃)

19,97 (CH₃),

26,59 (CH₂),

32,81 (CH₂),

44,49 (CH),

48,89 (C),

55,70 (CH),

72,47 (CH₂),

81,29(CH),

127,17 (CH),

127,84 (CH),

136,72 (C),

154,95 (C),

20,64 (CH₃),

28,24 (CH₃),

37,53 (CH₂),

47,92 (C),

53,11 (CH₂), 65,07 (CH) 79,32 (C), 126,78 (CH), 127,65 (CH), 128,09 (CH), 139,54 (C), 169,90 (C).

Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod argonovou atmosférou zavede 66 mg (0,116 mmolu) výše uvedeným způsobem získané sloučeniny a 1 cm³směsi tetrahydrofuranu a vody v objemovém poměru 4:1. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 95 μΐ (0,93 mmolu) 30% (obj.) peroxidu vodíku a 20 mg (0,48 mmolu) hydratovaného hydroxidu lithného (LiOH . H₂O). Směs se ponechá reagovat při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se míchá při teplotě 20 °C po dobu 15 hodin. Potom se přidá roztok 117 mg (0,93 mmolu) siřičitanu sodného v 0,7 cm³ vody. Po odpaření tetrahydrofuranu se přidá voda a roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Alkalická vodná fáze se okyselí na pH 1 až 2 přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje šestkrát ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se v 70% výtěžku získá 30 mg (0,081 mmolu) kyseliny 2R,3S2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové, mající následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

charakteristické absorpční pásy při 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 2925, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390, 1370, 1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740 a 695 cm'¹, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,42 (s, 9H),

4,20 (s, šiř., 1H),

4,52 (AB_q, Jab=1 1,6, delta_A-delta_B=65,2H),

5,30 (d deform., J=9,9,1H),

5,78 (d, deform., J=9,4,1H),

6,2 (s šir.,lH),

7,0-7,06 (m,2H),

7,06-7,44 (m,8H), ¹³C-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(50,3 MHz, CDC1₃)

28,24 (CH₃),

55,67 (CH),

72,90 (CH₂),

-8CZ 283290 B6

79,84 (CH),

80,49 (C),

126,60 (CH),

127,50 (CH),

127,95 (CH),

128,30 (CH),

130,40 (C),

139,36 (C),

155,66 (C),

173,08 (C), elementární analýza: (C₂₁H₂₅O₅N)

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	67,91	6,78	3,77
nalezeno	67,67	6,68	3,87.

N-(terc.butoxykarbonyl)benzylimin může být připraven následujícím způsobem.

Do jednohrdlé baňky o obsahu 100 cm³, vybavené magnetickým míchadlem se pod atmosférou argonu zavede 20 cm³ (95 mmolů) čerstvě destilovaného bis(trimethylsilyl)aminu a takto získaná směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá po kapkách 34 cm³ (85 mmolů) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Teplota se ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a směs se ponechá reagovat po dobu 10 minut. Potom se ochladí na teplotu 0 °C, načež se kní přidá 8,63 cm³(85 mmolů) čerstvě destilovaného benzaldehydu. Směs se potom udržuje při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a 30 minut. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek destiluje za sníženého tlaku. Takto se ve výtěžku 92% získá 13,8 g (78 mmolů) N-(trimethylsilyl)benzyliminu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

základní charakteristické absorpční pásy při 3050, 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 1650, 1600, 1580, 1450, 1300, 1250, 1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860, 840, 750 a 690 cm¹, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃)

0,3 (s, 9H),

7,42-7,56 (m, 3H),

7,77-7,90 (m, 2H),

9,02 (s, IH).

Do jednohrdlé baňky o obsahu 100 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu přidá 2,92 g (16,5 mmolů) iminu získaného výše uvedeným způsobem a potom ještě 50 cm³ bezvodého chloroformu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazené směsi po kapkách přidá 6,93 g (31,8 mmolů) čistého di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin.

Po odstranění chloroformu za sníženého tlaku se zbytek destiluje za sníženého tlaku (1,3 Pa) při teplotě 103 až 105 °C. Takto se ve výtěžku 56% získá 1,91 g (9,3 mmolů) N-(terc.butoxykarbonyl)benzyliminu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm'¹,

-9CZ 283290 B6 ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDClj)

1,61 (s, 9H),

7,44-7,60 (m, 3H),

7,9-8,0 (m, 2H),

8,9 (s, 1H).

L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultam může být připraven následujícím způsobem.

Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod argonovou atmosférou zavede 181 mg (0,84 mmolu) L(+)-10,2-bomansultamu v roztoku ve 2 cm³bezvodého toluenu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá 50 mg (1,25 mmolu) 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Směs se ponechá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, načež se k ní přidá 0,17 cm³ (1,08 mmolu) benzyloxyacetylchloridu. Teplota se ponechá vystoupit na 20 °C a při této teplotě se směs ponechá po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom zředí přidáním dichlormethanu, načež se kní pozvolna přidá voda. Organická fáze oddělená dekantací se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získá 511 mg olejovitého zbytku, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80 : 20. Takto se ve výtěžku 97% získá 294 mg (0,81 mmolu) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultamu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115, 1065, 1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750 a 700 cm'¹, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDClj)

0,96 (s, 3H),

1,13 (s,3H),

1.2- 1,6 (m, 2H), 1,6-2,3 (m, 5H),

3.3- 3,6 (m, 2H),

3,8-4,0 (m, 1H),

4.4- 4,75 (m, 4H), 7,1-7,5 (m, 5H).

Příklad 2

Do jednohrdlé baňky o obsahu 5 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 42 mg (0,115 mmolu) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-kafrsultamu a 0,4 cm³bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na teplotu -78 °C, načež se přidá 115 μΐ (0,115 mmolu) 1M roztoku bis(trimethylsilyl) amidu lithného v tetrahydrofuranu. Směs se ponechá reagovat při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 72 mg (0,23 mmolu) N-terc.butoxykarbonyl-alfa-fenylthiobenzylaminu a230 pl (0,23 mmolu) 1M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu lithného v tetrahydrofuranu. Směs se ponechá reagovat při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se hydrolyzuje přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 20 °C a směs se potom extrahuje třikrát etherem. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí vodou a potom jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získaný zbytek (114 mg)

- 10CZ 283290 B6 chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85 : 15.

Takto se ve výtěžku 54 % získá 35 mg (0,062 mmolů) L(+)-N-(2-benzyloxy-3-terc.butoxy5 karbonylamino-3-fenylpropionyl)-2,10-kafrsultamu konfigurace syn, majícího charakteristiky, které jsou identické s charakteristikami produktu získaného v příkladu 1.

Příklad 3

Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 94 mg (0,253 mmolů) kyseliny 2R,3S-2-benzyloxy-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionové v roztoku v 3,5 cm³ bezvodého toluenu. Potom se přidá 52,3 mg (0,253 mmolů) čerstvě destilovaného dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se ponechá reagovat po 15 dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se najednou přidá směs 7,7 mg (0,063 mmolů)

Ν,Ν-4-dimethylaminopyridinu a 56,3 mg (0,063 mmolů) 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l 1taxenu. Směs se ponechá reagovat po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zředí přidáním 40 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje jednou 5 cm³ destilované 20 vody, dvakrát 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom jednou cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a následně vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získá zbytek (166 mg), který se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a dichlormethanu v objemovém poměru 1:99. Takto se získá ve výtěžku 93% 73 mg 25 (0,0585 mmolů) (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-benzyloxypropionátu, majícího následující charakteristiky:

otáčivost (přečištěného produktu) :/alfa/²⁵ _D=-32°(c=0,86, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490, 1450, 1375, 1242, 1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975, 960, 820, 770, 720 a 700 cm'¹, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm a kopulační konstanty v Hz)

1,21 (s,3H),

1,35 (s, 9H),

1,30 (s,3H),

1,8-2 (m, 1H),

1,86 (s, 3H),

2,01 (s, 3H),

2-2, 2 (m, 2H), 2,26 (s, 3H),

2,57-2,68 (m, 1H), 3,09 (d, J=7, 1H),

4,24 (s, 1H), 4,25 (ΑΒ_ψΚαβ=8,7, delta_A-delta_B=43,8, 2H),

4,50 (ABq, Jab⁼12, delta_A-delta_B=109,2H),

4,76 (AB_q, Jab=I1, 8, delta_A-delta_B=91,2H),

4,78 (ABq, 1^=12, delta_A-delta_B=7,6,2H),

4,95 (d deform., J=10, 5, 1H) 5,14-5, 36 (m, 1H),

5,57 (q, J=7,2 a 10,7, 1H),

5,71 (d, J=7,l, 1H)

6,26 (s,lH)

7,22-7,86 (m,l 1H aromat.) 8,06-8,11 (m,2H aromat.),

5,4-5,6 (m, 1H),

6,2-6,33 (m,lH),

7,7,1 (m,2H aromat.),

- 11 CZ 283290 B6

elementární analýza:
(C₅₆H₆₁O₁₈NC₁₆)	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	53,86	4,92	1,12
nalezeno	53,75	5,15	1,32.

Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 58 mg (0,0465 mmolu) esteru získaného výše uvedeným způsobem v roztoku ve 3 cm³ ledové kyseliny octové. Potom se přidají 3 cm³ methanolu a potom ještě 260 mg systému zinek-měď (připraveného z 20 g zinku a 3 g monohydrátu síranu mědnatého). Černá heterogenní směs se potom zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zředí ve 40 cm³ ethylacetátu. Směs se potom zfiltruje přes celit a potom se pevný podíl promyje třikrát 20 cm³ ethylacetátu. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5 : 95. Takto se ve výtěžku 91% získá 38 mg (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l,7beta, lObetatr ihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lamino-3-feny 1-2-benzy loxypropionátu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film) :

charakteristické absorpční pásy při 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495, 1460, 1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105, 1065 a 980 cm'¹,

Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm a kopulační konstanty v Hz)

1,14 (s,3H),

1,33 (s,9H),

1,75 (s,3H),

1,8-2,3 (m,3H),

2,46-2,73 (m,lH),

3,91 (d, J=7, 1H),

5,21 (s,lH),

5,44-5,6 (m,lH),

6,27 (t deform., J=7,3 a 8,8, 1H),

7-7,1 (m,2H aromat.),

8,08-8,12 (m,2H aromat.),

1,26 (s,3H),

1,75 (s,3H),

1.91 (s,3H),

2,24 (s,3H),

3.91 (m,lH),

4,94 (d, J=7,5,1H),

5,13-5,29 (m,lH),

5,69 (d, J=7,1H),

7,19-7,66 (m, 11H aromat.), elementární analýza:

(C50H59O14N)

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	66,87	6,62	1,56
nalezeno	66,65	6,72	1,73.

Do jednohrdlé baňky o obsahu 5 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod argonovou atmosférou zavede 14 mg (0,0156 mmolu) produktu získaného výše uvedeným způsobem v roztoku v 1,6 cm³ ledové kyseliny octové. Potom se přidá 5 mg palladiové černi a získaná směs se umístí pod atmosféru vodíku. Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C, při které se ponechá reagovat po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí (asi 20 °C) se reakční směs zředí 5 cm³ethylacetátu. Po filtraci přes celit se pevný podíl pětkrát promyje 5 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí třikrát 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 cm³ vody a jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se získaný zbytek (14 mg) přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5 : 95. Takto se získá

- 12 CZ 283290 B6 ve výtěžku 67% 8,5 mg (0,0105 mmolu) (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20epoxy-1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3fenyl-2-hydroxypropionátu (neboli Taxoteru), majícího charakteristiky, které jsou identické s charakteristikami popsanými v literatuře.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob stereoselektivní přípravy derivátu beta-fenylisoserinu obecného vzorce (I) případně ve formě soli, přičemž v uvedeném obecném vzorci

Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a trifluormethylovou skupinu,

R znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a skupinu R_rO, ve které Ri znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- 13 CZ 283290 B6

- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- 4- nebo 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden heteroatom aje případně substituována jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a

Gi znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, 2,2,2trichlorethoxymethylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, beta-(trimethylsilyl)ethoxymethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo skupinu -Ch₂Ph, ve které Ph znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, vyznačený tím, že se N-karbonylarylimin obecného vzorce

Ar-CH=N-CO-R (Π) ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, uvede v reakci s předběžně anionizovaným opticky aktivním amidem chráněné kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce r₂ * / \

r₃ (III) r₂ */ ve kterém Gi má výše uvedený význam a -N znamená zbytek \

r₃ opticky aktivní organické báze, načež se takto získaný produkt obecného vzorce

R-CO-NH

Ar· (IV)

- 14 CZ 283290 B6

R²*/ ve kterém R, Ar. G] a -N mají výše uvedené významy, hydrolyzuje a získaný produkt \

r₃ se izoluje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se použije předběžně anionizovaný opticky aktivní amid chráněné kyseliny hydroxyoctové obecného vzorce III, ve kterém zbytek

R₂ */

-N \

R₃ znamená L(+)-2, 10-kafrsultamový zbytek vzorce
3. Způsob podle některého z nároků la2, vyznačený tím, že se anionizace opticky aktivního amidu chráněné kyseliny hydroxyoctové provádí za použití amidu alkalického kovu zvoleného z množiny zahrnující bis-(trimethylsilyl)amid sodný, bis-ýtrimethylsilyl)amid lithný, bis-(trimethylsilyl)amid draselný, diisopropylamid lithný, diethylamid lithný, dicyklohexylamid lithný, (CH₃)₃SiN(R')Li, ve kterém R' znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a terc.butyllithium.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se jako amid alkalického kovu použije bis-(trimethylsilyl)amid lithný.
5. Způsob podle nároků 3 nebo 4, vyznačený tím, že se anionizace provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě -78 °C až 0 °C.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije ether, jakým je tetrahydrofuran.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačený tím, že se pracuje při teplotě -78 °C.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se reakce N-karbonylaryliminu s aniontem opticky aktivního amidu chráněné kyseliny hydroxyoctové provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě -78 °C až 0 °C.

- 15 CZ 283290 B6
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije ether, jakým je tetrahydrofuran.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se pracuje při teplotě -78 °C.
11. Způsob podle některého z nároků 1 a 2, kondenzačního produktu obecného vzorce vyznačený tím, že se hydrolýza (IV)

R₂ */ ve kterém R, Ar, Gj a -N mají významy uvedené v nárocích \

r₃

1 až 4, provádí za použití minerální báze ve vodném nebo vodně-organickém prostředí.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se navíc pracuje v přítomnosti peroxidu vodíku.
13. Způsob podle některého z nároků 11 nebo 12, vyznačený tím, že se pracuje při teplotě mezi -10 a 20 °C.
14. Způsob podle některého z nároků 11 až 13, vyznačený tím, že bází je hydroxid lithný.
15. Derivát beta-fenylisoserinu obecného vzorce ve formě soli, přičemž v uvedeném obecném vzorci R a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1 a 2 a G] znamená skupinu -CH₂-Ph, ve které Ph znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

- 16CZ 283290 B6
16. Meziprodukt pro způsob stereoselektivní přípravy derivátu beta-fenylisoserinu podle nároku 1, mající obecný vzorec II

Ar-CH=N-CO-R (Π) ve kterém Ar má význam uvedený v některém z nároků 1 nebo 2 a R znamená terc.butoxy— skupinu.