HUT73171A - Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta-phenylisoserine and its use in the preparation of taxane derivatives - Google Patents

Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta-phenylisoserine and its use in the preparation of taxane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT73171A
HUT73171A HU9500966A HU9500966A HUT73171A HU T73171 A HUT73171 A HU T73171A HU 9500966 A HU9500966 A HU 9500966A HU 9500966 A HU9500966 A HU 9500966A HU T73171 A HUT73171 A HU T73171A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
groups
group
alkyl
process according
Prior art date
Application number
HU9500966A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500966D0 (en
Inventor
Jean-Noel Denis
Andrew Greene
Alice Kanazawa
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9500966D0 publication Critical patent/HU9500966D0/hu
Publication of HUT73171A publication Critical patent/HUT73171A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C27/00—Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds
    • C07C27/20—Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds by oxo-reaction
    • C07C27/22—Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds by oxo-reaction with the use of catalysts which are specific for this process
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű β-fenil-izoszerin-származékok — a képletben
Ar jelentése arilcsoport;
R jelentése fenilcsoport, vagy adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált a- vagy β-naftilcsoport: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy RXO- általános képletű csoport, amelyben
Rí jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 7-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek az alábbiak közül választott egy vagy több csoporttal: halogénatomok, hidroxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, dialkil-amino-csoport, amelynek minden egyes alkilrészre 1-4 szénatomos, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoport (amely adott esetben a 4-helyzetben szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy olyan fenil-alkilcsoporttal, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenil-, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos; vagy adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcso • · port: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok; nitrogéntartalmú, telített vagy telítetlen, 4- vagy 6tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; megjegyezve, hogy a cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; és
Gl jelentése a hidroxi-funkciónak a következő csportok közül választott védőcsoportja: metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi) -metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-csoport, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-csoport, β-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, trialkil-szilil-csoport, amely csoportok alkilrésze 1-4 szénatomot vagy -CH2Ph általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Ph jelentése adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport; halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok és 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok -sztereoszelektív előállítására.
Ar jelentése előnyösen fenilcsoport vagy adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált a.- vagy β-naftil-csoport: halogénatomok (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok) és alkil-tio-, aril-οχί-, aril—tio—, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil~, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karba • · moil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, és az arilcsoportok jelentése fenilcsoport vagy a- vagy β-naftil-csoport.
Közelebbről meghatározva, Ar jelentése adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatomok, alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- és trifluor-metil-csoportok.
Még közelebbről meghatározva, Ar jelentése egy klór- vagy fluoratommal, vagy egy alkil- (metil-), alkoxi- (metoxi-), dialkil-amino- (dimetil-amino-), acil-amino- (acetil-amino-), vagy (alkoxi-karbonil)-amino- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino-] csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
Különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport, R jelentése fenil- vagy terc-butoxi-csoport, és Gx jelentése benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek, és különösen azok, amelyek képletében G2 jelentése benzilcsoport, amelyek a találmány egy másik tárgyát képező új vegyületek, különösen hasznosak a taxol vagy a taxoter és analógjaiknak a baccatin III egy származékával, vagy a megfelelően védett dihidroxi-funkciójú 10-dezacetil-baccatin Ill-mal az EP 0 336 840 vagy az EP 0 336 841 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények • · • · · között végrehajtott kondenzációjával való előállításában.
Ismeretes az (I) általános képletü termékanalógoknak egy β-fenil-glicinből kiinduló, például az EP 0 414 610 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között végzett előállítása .
Most az találtuk, hogy az (I) általános képletú vegyületek nagyon jó enantio- és diasztereoszelektivitással közvetlenül előállíthatok egy olyan eljárás felhasználásával, amely számos, a korábban ismerteknél sokkal enyhébb lépés végrehajtását igényli.
A találmány szerint az (I) általános képletú vegyületek előállíthatok egy (II) általános képletú N-karbonil-aril-iminnek — amelynek képletében Ar és R jelentése azonos a fentiekben amegadottakkal — védett hidroxi-ecetsav (III) általános képletú optikailag aktív amidjának anionjával — amelyben G3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és -*NR2R3 egy optikailag aktív szerves bázis maradékát jelenti — végzett reakciójával, majd az így kapott (IV) általános képletú terméknek — amelyben R, Ar, G; és -*NR2R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — hidrolízisével .
Különösen előnyös olyan (III) általános képletú amidot alkalmazni, amelyben -*NR2R3 jelentése az (V) általános képletú L-(+)-2,10-kámforszultám.
A találmány szerinti eljárást általában úgy valósítjuk meg, hogy az adott esetben in situ előállított (II) általános képletú N-karbonil-aril-imint reagáltatjuk a védett hidroxi-ecetsav amidjából előzetesen képezett anionnal. Az anionképzést ál• · · • · • · · • ·· • · ·« « · · · ·· • ♦ · tálában valamilyen alkálifém-amiddal végezzük. Az alkalmas amidok közül megemlíthetjük a nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (NHMDS-t), a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (LHMDS-t) vagy a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (KHMDS-t), a lítium-diizopropil-amidot (LDA-t), lítium-dietil-amidot (LDEA-t), lítium-díciklohexil-amidot (LDCHA-t) , a (CH3) 3SiN (R') Li általános képletű (trimetil-szilil)-lítium-amid-származékokat, amelyekben R' alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoportot jelent, és a terc-butil-litiumot. Különös jelentőségű a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, amely jó kitermelést és kitűnő sztereoszelektivitást tesz lehetővé.
Az anionképzést általában valamilyen inért szerves oldószerben, így egy éterben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre, 0°C alatti, előnyösen -78°C-hoz közeli hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyületből előzetesen képezett anionnal végzett reakcióját általában ugyanabban az oldószerben és ugyanazon a hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű vegyületnek az (I) általános képletű vegyülethez vezető hidrolízisét valamilyen szervetlen bázissal, így nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal vagy lítium-hidroxiddal, vizes vagy vizes-szerves közegben végezzük. Különösen előnyös hidrogén-peroxid jelenlétében tetrahidrofurán és víz elegyében dolgozni. A reakció-hőmérséklet általában -10°C és 20°C között, előnyösen 0°C közelében van.
Az olyan (II) általános képletű N-karbonil-aril-imin, amelyben Ar jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, és R • · • · · · * · ··· · · ♦ · ··« • · · ·«♦·· · • · · · · · · jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, és R jelentése terc-butoxi-csoport, új vegyület, amely szintén tárgyát képezi a találmánynak.
A (II) általános képletű N-karbonil-aril-imint előállíthatjuk egy adott esetben szubsztituált benzoil-halogenidnek vagy egy (VI) általános képletű reakcióképes származéknak — amelyben R1 jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, és X jelentése halogénatom (fluor- vagy klóratom) vagy -0-R-. vagy -O-CO-ORi általános képletű csoport — egy (VII) általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében Ar jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és Z egy reakcióképes csoportot, így trialkil-szilil-csoportot, például trimetil-szilil-csoportot jelent — való reakciójával.
Az adott esetben szubsztituált benzoil-halogenidnek vagy a (VI) általános képletű vegyületnek a (VII) általános képletű vegyűlettel való reakcióját általában melegítés közben, valamilyen szerves oldószerben, így valamilyen észterben, például etil-acetátban, vagy valamilyen halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, vagy
egy aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy benzolban
hajtjuk végre.
A (VII) általános képletű iminszármazékot ismert
módszerekkel előállíthatjuk a (VIII) általános képletű alde-
hidből, amelyben Ar jelentése azonos az előzőekben megadottakkal. Például, az olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben Z trimetil-szilil-csoportot jelent előállíthatjuk a D.J.Hart és munkatársai által leírt [ J.Org.Chem.;
• 9 · · · · · • · · ♦ · « ··· · ··· · ·· • «· ··*·· · • · ·· · « ·
48, 289 (1983)] módon az adott esetben a butil-litiumnak bisz(trimetil-szilil)-aminnal való in situ reakciójával előállított lítium-bisz(trimetil-diszilil)-amidnak (LHMDS-nek) a (VIII) általános képletű aldehiddel való reakciójával.
A (II) általános képletű N-karbonil-aril-imint in situ úgy is előállíthatjuk, hogy valamilyen erős bázist, így egy amidot, például a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot reagáltatjuk egy (IX) általános képletű tioéterrel, amelynek képletében Ar és R jelentése azonos az előzőekben megadottakkal.
A (III) általános képletű optikailag aktív amidszármazékot előállíthatjuk a (X) általános képletű védett hidroxi-eceetsav egy aktivált származékának — így halogenidjének vagy anhidridjének — amelyben Gx jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, a megfelelő királis bázisból adott esetben képezett anionnal való reakciójával.
Az (I) általános képletű vegyület felhasználható a terápiásán hatásos (XI) általános képletű taxánszármazékoknak — amelyek képletében Ar és R jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — egy olyan eljárás segítségével történő előállításában, amely egy (I) általános képletű vegyületnek egy baccatin Ill-származékkal vagy egy (XII) általános képletű 10-dezacetil-baccatin III-mal — amelyben G2 a hidroxi-funkció egy védőcsoportját, így (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoportot vagy trialkil-szilil-csoportot, és R'4 acetilcsoportot vagy a hidroxi-funkció egy védőcsoportját, így (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoportot jelent — való reakciójából áll; így egy (XIII) általános képletű terméket •« · · ♦ · · • · · · · · • · · · ··· «·· • · * ····· · • · · fr · · · kapunk, amelyben R, Ar, G2 és R'4 jelentése azonos a korábbiakban megadottakkal, és amelynek GL, G2 és adott esetben R' 4 védőcsoportjait egyidejűleg vagy egymás után hidrogénatomokkal cseréljük ki.
A (XII) általános képletű vegyületnek egy (I) általános képletű vegyülettel való észterezését általában valamilyen kondenzáló ágens, így egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, vagy egy reakcióképes karbonát, így 2-piridil-karbonát és valamilyen aktiváló ágens, így egy amino-piridin-származék, például 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében hajtjuk végre, valamilyen szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben (benzolban, toluolban, xilolban, etil-benzolban, izopropil-benzolban, klór-benzolban), egy éterben (tetrahidrofuránban) , egy nitrilben (acetonitrilben) vagy egy észterben (etil-acetátban), 0°C és 90°C közötti hőmérsékleten .
Ha G2 jelentése metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi)metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil·-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, β-(trimetil-szilil)etoxi-metil- vagy trialkil-szilil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, akkor a (XIII) általános képletű vegyület Glz G2 és adott esetben R'4 védőcsoportjainak kicserélését vagy cinkkel, adott esetben rézzel együtt, ecetsav jelenlétében, vagy valamilyen szervetlen vagy szerves savval, így sósavval vagy ecetsavval, adott esetben valamilyen 1-3 szénatomos alifás alkoholos oldatban, cink, adott esetben rézzel együtt, jelenlétében hajtjuk végre; ha a védőcsoportok egyikének jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil10 • · · · · · · • · · · · · ··· · · · · ··· • · * ····· · ·· ·· · ·· csoport, akkor valamilyen ásványi vagy szerves savval, így sósavval vagy ecetsavval való kezeléssel; adott esetben valamilyen 1-3 szénatomos alifás alkoholos oldatban, ha a védőcsoportok egyikének jelentése egy szililezett csoport.
Ha Gj_ jelentése benzilcsoport vagy adott esetben (benziloxi) -metil-csoport, akkor először a G2 és adott esetben az R'4 védőcsoportoknak hidrogénatomokra való kicserélését hajtjuk végre a fent leirt körülmények között, hogy így a (XIV) általános képletű terméket kapjuk, amelyben R, Ar és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és ezen vegyület benzilcsoportjának egy adott esetben (benzil-oxi)-metil-csoportjának hidrogénatomra való kicserélésével kapjuk a (XI) általános képletű vegyületet.
A (XIV) általános képletű vegyület benzilcsoportjának vagy (benzil-oxi)-metil-csoportjának hidrogénatomra való kicserélését általában hidrogéngázzal végzett hidrogenolízissel hajtjuk végre, valamilyen katalizátor, így palládiumfekete jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, így ecetsavban, 0°C és 60°C közötti, előnyösen 40°C-hoz közeli hőmérsékleten. Előnyös lehet nyomás alatt dolgozni és esetleg valamilyen sav, így perklórsav katalitikus mennyiségének jelenlétében. Ugyanezt a kicserélést elvégezhetjük diklór-diciano-benzokinonnal is, valamilyen szerves oldószerben, így metilén-dikloridban vagy acetonitrilben.
Az így kapott (XI) általános képletű taxánszármazékokat adott esetben a szokásos technikái alkalmazásával tisztíthatjuk meg.
Az alábbi példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
Mágneses keverővei ellátott, 10 ml-es, egynyakú lombikba argonatmoszférában 287 mg (0,79 mmol) L-N-[ (benzil-oxi) -acetil] -2,10-kámforszultámot és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránt mérünk be. Az oldatot -78°C-ra lehűtjük, majd 0,8 ml (0,8 mmol) 1 M tetrahidrofurános litium-bisz(trimetil-szilil)-amid oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet -78°C-on 1 órán át reagáltatjuk, és azután 248 mg (1,21 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-imin 1,7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -78 °C-on 15 percig reagáltatjuk, majd azt telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával hidrolizáljuk. Ezután metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk a reakcióelegyet. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk vízzel, majd egyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal, és végül vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és az oldószerek vákuumban végzett eltávolítása után 578 mg maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon hexán : etil-acetát 85 : 15 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiával tisztítunk.
így 294 mg (0,52 mmol) szin-L-( + )-N-{ 2-(benzil-oxi)-3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-propionil} -2,10-kámforszultámot kapunk.
Kitermelés: 66 %
Olvadáspont: 79 °C, majd 130 °C (metilén-diklorid : hexán elegyből).
5
Fajlagos optikai forgatóképesség: [a] D = + 53° (c =0,98;
kloroform).
··· •« «· » • · * · · ··· · · ♦ » • · · ··«* · * · <· * · ·
Az infravörös spektrum (film) főbb jellegzetes elnyelési sávjai 3450, 3050, 3020,2975, 1720, 1500, 1460, 1420,1395,
1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1070, 1020, 860,810,
760, 750 és 700 cm -nél.
Az lH-NMR spektrum adatai (300 MHz; deuterokloroform; a kémiai eltolódások ppm-ban; a J csatolási állandó Hz-ben):0,99 (s,3H); 1,1-1,6 (m, 2H) ; 1,28 (s,3H); 1,39 (s, 9H) ; 1,83-2,25(m,
5H); 3,51 (Abq, JAB = 13,7, δΑ-δΒ = 21,4, 2H) ; 3, 94-4,03 (m, 1H) ; 4,36 (ABq, JA0 = 11,4, δΑ-δΒ =120,2H) ; 4,86 (széles s, 1H) ; 5,33 (d,J = 9,8, 1H) ; 5,60 (d,J = 9,8, 1H) ; 6,9-7,05 (m, 2H) ;7,147,4 (m, 8H) .
A 13c- NMR spektrum adatai (75,45 MHz; deuterokloroform):
19, 97 (CH3) ; 20,64 (CH3) ; 26, 59 (CH2) ; 28,24 (CH3) ; 32,81 ( :CH2) ;
37, 53 (CH2) ; 44,49 (CH) ; 47,92 (C) ; 53, 11 (CH2) ; 55,70 (CH) ;
65, 07 (CH) . ; 72,47 (CH2) ; 79,32 (C) ; 81,29 (CH) ; 126,78 (CH)
127 ,17 (CH) ; 127,61 5 (CH) ; 127,84 (CH) ; 128,OS » (CH) ; 136, 72 (C) ;
139 ,54 (C) ; 154,95 (C); 169, 90 (C)
Mágneses keverővei ellátott 10 ml-es, egynyakú lombikba, argonatmoszférában mérünk a fent kapott termékből 66 mg-ot (0,116 mmol) és tetrahidrofurán : víz (4 : 1) térfogatarányú elegyéből 1 ml-t. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra, majd hozzáadunk 95μ1 (0,93 mmol) 30 térfogat %-os hidrogén-peroxid oldatot és 20 mg (0,48 mmol) hidratált litium-hidroxidot (LiOH.H2O). A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán keresztül reagáltatjuk, majd 20°C-on 15 órán át keverjük. Ekkor hozzáadjuk 117 mg (0,93 mmol) nátrium-szulfit 0,7 ml vízzel készített oldatát. A tetrahidrofurán lepárlása után vizet adunk a maradékhoz, és az így kapott lúgos ·· · • · « · · « · * ··« · · · · ’«· · · ’· · t * ·· ·· · «« vizes oldatot metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. A lúgos vizes oldatot 2 M vizes sósavoldat hozzáadásával 1 és 2 közötti pH-ra savanyítjuk, és etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban való eltávolítása után 30 mg (0,081 mmol) ( (2R, 3S)-2-(benzil-oxi)-3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-propionsavat kapunk.
Kitermelés: 70 %.
Az infravörös spektrum (film) jellegzetes elnyelési sávjai 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 2925, 1720, 1660,
1510, 1500, 1450, 1390, 1370, 1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740, és 695 cm x-nél.
Az XH-NMR spektrum adatai kémiai eltolódások ppm-ben; a J (s,9H) ; 4,20 (széles s , 1H) ;4,
5,30 (torzult d, J = 9,9, 1H) ; 5,1 (széles s, 1H); 7,0-7,06 (m, 2H;
A 13C-NMR spektrum adatai 28,24 (CH3) ; 55,67 (CH) ;72,90
126, 60 (CH) ; 127,50 (CH) ; 127,95
139,36 (C); 155,66 (C); 173,08 (C (200 MHz; deuterokloroform; a csatolási állandó Hz-ben):1,42
AB„, JAB = 11,6 δΑ-δΒ = 65,2H); 1Q (torzult d, J = 9,4, 1H) ; 6,2
7,06-7,44 (m, 8H).
(50,3 MHz; deuterokloroform):
(CH2) ; 79, 84 (CH) ; 80,49 (C) ;
(CH) ; 128,30 (CH) ; 136, 40 (C) ;
Az N-(terc-butoxi-karbonil)-benzil-imint a következő módon állíthatjuk elő:
Egy mágneses keverővei ellátott 100 ml-es, egynyakú lombikba, argonatmoszférában 20 ml (95 mmol) frissen desztillált bisz (trimetil-szilil)-amint viszünk be, és azz 0°C-ra lenűnjük.
Ezután 2,5 M hexános butil-litium oldatból 34 ml-t (95 mmol) csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C közelébe felmelegedni, és azután 10 percig reagáltatjuk a komponenseket. Ezután 0°C-ra lehűtjük a reakcióelegyet, és hozzáadunk 8, 63 ml (85 mmol) frissen desztillált benzaldehidet. A reakcióelegyet 0 °C-on három és fél órán át reagáltatjuk. Az oldószernek vákuumban való eltávolítása után a maradékot vákuumdesztilláljuk. így 13,8 g (78 mmol) N-(trimetil-szilil)-benzil-imint kapunk.
Kitermelés; 92 %.
Az infravörös spektrum (film) főbb jellegzetes abszorpciósávjai: 3050, 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 1650,1600,
1580, 1450, 1300, 1250, 1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860,840,
750 és 690 cm 1-nél.
Az 1H-NMR spektrum adatai (200 MHz; deuterokloroform):0,3 (s,9H); 7,42-7,56 (m, 3H) ; 7,77-7, 90 (m, 2H) ; 9,02 (s, 1H) .
Egy mágneses keverővei ellátott 100 ml-es, egynyakú lombikba, argonatmoszférában 2,92 g (16,5 mmol) az előbbiekben kapott imint és 50 ml vízmentes kloroformot mérünk. Az elegyet lehűtjük 0°C-ra, majd cseppenként 6,93 g (31,8 mmol) tiszta di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán keresztül forraljuk.
A kloroformnak vákuumban való eltávolítása után a maradékot vákuumban 1,3 Pa), 103 °C és 105°C közötti hőmérsékleten átdesztilláljuk. így 1,91 g (9,3 mmol) N- (terc-butoxi-karbonil) -benzil-imint kapunk.
Kitermelés: 56 %.
Az infravörös spektrum (film) adatai: abszorpciósávok 3050,
2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275,
1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm^-nél.
Az *H-NMR spektrum adatai (200 MHz; deuterokloroform): 1,61 (s,9H); 7,44-7, 60 (m, 3H) ; 7,9-8,0 (m, 2H) ; 8,9 (s,lH).
Az L-N-[ (benzil-oxi) -acetil] -2,10-kámforszultámot a következő módon állíthatjuk elő:
Egy mágneses keverővei ellátott 10 ml-es egynyakú lombikba, argonatmoszférában 181 mg (0,84 mmol) L-(+)-2,10-bornánszultám 2 ml vízmentes toluollal készített oldatát öntjük. Az oldatot 0°Cra hűtjük, majd 50 mg (1,25 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperzióját adjuk hozzá. Az elegyet 0°C-on 30 percig reagáltatjuk, és azután 0,17 ml (1,08 mmol) (benzil-oxi)-acetil-kloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten az elegyet 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet metilén-diklorid hozzáadásával meghigítjuk, és azután lassan vizet adunk hozzá. A dekantálással elválasztott szerves fázist mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal, és végül vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk..· Szűrés és az oldószerek vákuumban való eltávolítása után 511 mg olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon, hexán : etil-acetát (80 : 20 térfogatarányú) elegyből álló eluenssel végzett kromatográfiával tisztítunk. így 294 mg (0,81 mmol) L-N-[ (benzil-oxi)-acetil] -2,10-kámforszultámot kapunk .
Kitermelés: 97 %.
Az infravörös spektrum (film) főbb jellegzetes abszoprciósávjai: 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270,
1245, 1225, 1170, 1140, 1115,
800, 780, 750 és 700 cm X-nél.
Az XH-NMR spektrum adatai (s,3H); 1,13 (s,3H); 1,2-1,6 (m,2H); 3,8-4,0 (m,1H); 4,4-4,7
1065, 1040, 1030, 985, 950, 870, (200 MHz; deuterokloroform): 0,96 (m, 2H) ; 1,6-2,3 (m, 5H) ; 3,3-3,6 (m, 4H) ; 7,1-7,5 (m,5H) .
ellátott, 5 ml-es,
2. példa
Mágneses keverővei argonatmoszférában mérünk 42 -acetil] -2,10-kámforszultámot ránt. Az elegyet lehűtjük (trimetil-szilil)-amid ból 115 μΐ-t (0,115 reagáltatjuk, majd a zes oldatának hozzáadásával hagyjuk 20 °C-ra felmelegedn extraháljuk. Az egyesített vízzel és egyszer telített vízmentes magnézium-szulfáton szerek vákuumban végzett szilikagél oszlopon, hexán : nyú) elegyből álló eluenssel juk.
így 35 mg (0,062 mmol) mg (0,115 mmo1) és 0,4 ml vízmentes
-78°C-ra és hozzáadunk egynyakú lombikba L-N-[ (benzil-oxi) tetrahidrofulítium-biszoldatápercig t viekkor ms zor kétszer ; végül és az oldómg maradékot térfogazarávégzett kromatográfiával tisztittetrahidrofuránnal készített 1 M mmol) . Az elegyet -78°C-on 1 óra 30 reakcióelegyet ammónium-klorid telítet hidrolizáljuk. A hőmérsékletet majd dietil-éterrel szerves háro fázisokat mossuk vizes nátrium-klorid oldattal megszárítjuk. Szűrés eltávolítása után a 114 etil-acetát 85 : 15 szin-L- ( + ) -N-{ 2- (benzil-oxi) -3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-propionil] -2, 10-kámforszultámot kapunk, amelynek jellemzői azonosak az 1. példában kapott termékével.
• · ·
Kitermelés: 54 %
3. példa
Egy mágneses keverővei ellátott 10 ml-es, egynyakú lombikba, argonatmoszférában mérünk (2R, 3S)-2-benzil-oxi)-3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-propionsav 3,5 ml vízmentes toluollal készített oldatából 94 mg-ot (0,253 mmol). Ezután hozzáadunk 52,3 mg (0,253 mmol) desztillált diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 20 °C körüli hőmérsékleten 5 percig reagáltatjuk, majd egyszerre hozzáadjuk 7,7 mg (0,063 mmol) 4-(N, N-dimetil-amino)-piridin és 56,3 (0,063 mmol) 4-acetoxi-2a~(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1,13α-dihidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-biszt (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi] -11-taxén keverékét. Az elegyet 20 °C-hoz közeli hőmérsékleten 20 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután
0 ml etil-acetát hozzáadásával meghigítjuk
A szerves fázist mossuk egyszer 5 ml desztillált vízzel kétszer 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 5 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és az oldószerek vákuumban való eltávolítása után 166 mg maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon, dietil-éter : metilén-diklorid (1 : 99 térfogaoarányú) elegyből álló eluenssel végzett kromatográfiával tisztítunk. így 73 mg (0, 0585 mmol) (2R,3S)-4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-βροχί-1-ΰίάηοχί-9-οχο-11-ίβχέη-13α-ί1-7β,ΙΟβ-biszf (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi] -3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3
-fenil-2-(benzil-oxi)-propionátot kapunk.
Kitermelés: 93 %
A tisztított termék fajlagos optikai forgatóképessége:
[ a] 25 d = -32 ° (c=0,86; kloroform) .
Az infravörös spektrum (film) főbb jellemző elnyelési sávjai: 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600,
1580, 1490, 1450, 1375, 1242, 1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975,
960, 820, 770, 720 és 700 cnT-nél.
Az 1H-NMR spektrum adatai (200 Mhz; deutoerokloroform; a kémiai eltolódások ppm-ben a J csatolási állandó Hz-ben)
1,21 (s,3H) ;
1,30 (s,3H);
1,35 (s,9H); 1,8-2 (m, 1H) ; 1,86 (s,3H);
2,01 (s,3H); 2-2,2 (m, 2H) ; 2,26 (s,3H); 2,57-2,68 (m, 1H) ; 3,91 (d, J = 7,1H); 4,24 (s,lH); 4,25(ABq,JAB = 8,7, δΑ-δ3 = 43,8,2H);
4,5 (ABq, JA3 = 12, δΑ-δΒ = 109,2H) ; 4,76 (ABq, JAa = 11,8,δΑ-δ3 = 91,2H) ; 4,78 (ABq, JAB = 12, δΑ-δΒ = 7,6,2H); 4,95 (deformált d, J =
1O,5,1H); 5,14-5,36 (m, 1H) ; 5,4-5,6 < (m, 1H) ; 5,57 (q, J = 7,2 Is
10,7, 1H); 5,71 (d, J = 7, 1H) ; 6, 2-6, 33 (m, 1H); 6,26 (s, 1H) ; 7-7,1
(m, 2H aromás); 7,22-7,86 (m, UH aromás); 8, 06-8,11 (m, 2H
aromás).
Mágneses keverővei ellátott 10 ml-es, egynyakú lombikba, argonatmoszférában mérjük az előzőekben kapott észter 58 mgjának (0,0465 mmol) 3 ml ecetsavval készített oldatát. Ezután hozzáadunk 3 ml metanolt és 20 g cinkből és 3 g réz-szulfát—víz (1/1)-bői készült 260 mg rezezett cinket. A fekete heterogén közeget 30 percig 65°C-on tartjuk, majd 20°C körüli hőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyet 40 ml etil-acetáttal hígítjuk. Celit-rétegen át történő szűrés után a szilárd anyagot mossuk 3 x 20 ml etil-acetáttal. Az oldószereket vákuumban le desztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagél vékony rété19 gén, metanol : metilén-diklorid ( 5 : 95 térfogatarányú) elegyből álló eluenssel végzett preparativ kromatográfiával tisztítjuk. így 38 mg (2R,3S)-4-acetoxi)-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1,7β, lC^-trihidroxi-9-oxo-ll-taxén-13a-il-{ 3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-2-(benzil-oxi)-propionát} -ot-kapunk.
Az infravörös spektrum (film) jellegzetes elnyelési sávjai: 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495,1450,
1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105, 1065 és 980 cm^-nél.
Az ^-NMR spektrum adatai (200 Mhz; deutoerokloroform; a kémiai eltolódások ppm-ben; a J csatolási állandó Hz-ben):1,14 (s,3H); 1,26 (s,3H); 1,33 (s, 9H) ; 1,91 (s,3H); 1,8-2,3 (m, 3H) ;
2,24 (s,3H); 2,46-2,73 (m, 1H) ; 3,91 (d,J = 7,1H); 4,12-4,38 (m, 3H) ; 4,20 (s,lH); 4,51 (ABq, JAB = 12 δΑ-δΒ = 71,2H) ; 4,94 (d,J = 7,5,1H); 5,21 (s,lH); 5,13-5,29 (m, 1H) ; 5,44-5,6 (m, 1H) ;5,69 d, J = 7,1H); 6,27 (deformált t, J = 7,3 és 8,8, 1H) ; 7-7,1 (m, 2H aromás); 7,19-7,66 (m, 11H aromás); 8,08-8,12 (m,2H aromás).
Egy mágneses keverővei ellátott 5 ml-es, egynyakú lombikba, argonatmoszférában bemérjük az előzőekben kapott termék 14 mgjának (0,0156 mmol) 1,6 ml ecetsavval készített oldatát. Ezután hozzáadunk 5 mg palládiumfeketét, és a keveréket hidrogénatmoszférába helyezzük. Az elegyet 40°C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverve, 6 órán át reagáltatjuk. 20°C körüli hőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet 5 ml etilacetáttal hígítjuk. Celit-rétegen végzett szűrés után a szilárd anyagot 5 x 5 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat mossuk 3 x 5 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 3 x 5 ml vízzel és 1 x 5 ml telített vizes • · · · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· • · >. ····· · • · · · · · · nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés és az oldószerek vákuumban való eltávolítása után az így kapott 14 mg maradékot szilikagél vékonyrétegen, metanol : metilén-diklorid (5 : 95 térfogatarányú) elegyből álló eluenssel végzett preparatív kromatográfiával tisztítjuk. így 8,5 mg (0,0105 mmol) (2R, 3S)-4-acetoxi)-2a-(benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-l, 7β, 10β-^ίΗίάζοχί-9-οχο-11-ί3χέη-13α-ί1-{ 3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-fenil-2-hidroxi-propionát] -ot (vagyis taxotert) kapunk, amelynek jellemzői azonosak a szakirodalomban leírtakkal.

Claims (24)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű β-fenil-izoszerin-származékok — a képletben
    Ar jelentése arilcsoport;
    R jelentése fenilcsoport, vagy adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált a- vagy β-naftilcsoport: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy R:0- általános képletű csoport, amelyben
    RT jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos ciklo-alkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 7-11 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek az alábbiak közül választott egy vagy több csoporttal: halogénatomok, hidroxi-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, dialkil-amino-csoport, amelynek minden egyes alkilrészre 1-4 szénatomos, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoport (amely adott esetben a 4-helyzetben szubsztituálva lehet egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy olyan fenil-alkil-csoporttal, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos), 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenil-, ciano-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos; vagy adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok; nitrogéntartalmú, telített vagy telítetlen, 4- vagy β-tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; megjegyezve, hogy a cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkil-csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; és
    G]_ jelentése a hidroxi-funkciónak a következő csoportok közül választott védőcsoportja: metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi)-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-csoport, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-csoport, P~(trimetil-szilil) -etoxi-met.il-, trialkil-szilil-csoport, amely csoportok alkilrésze 1-4 szénatomot vagy -CH2Ph általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Ph je-lentése adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok és 1-4 szénatomos alkoxicsoportok -sztereoszelektív előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű N-karbonil-aril-imint — amelynek képletében Ar és R jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatunk egy védett hidroxi ecetsav (III) általános képletű optikailag aktív amidjával, amelyből előzetesen aniont képeztünk, és amelyben Gx jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és -*NR2R3 egy optikailag aktív szerves bázis maradékát jelenti, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet — amelyben R, Ar, G3 és -*NR2R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal • ·· — hidrolizáljuk, és a kapott terméket izoláljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R és Gr jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és Ar jelentése fenilcsoport, vagy adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált cl- vagy β-naf tilcsoport: halogénatomok (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok) és alkil-, alkenil- alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi- aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, karboxi-, alkoxi-kar-bonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok
  3. 3-8 szénatomosak, és az arilcsoportok fenilcsoportok vagy avagy β-naftil-csoportok.
    Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy
    R és Gr jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal, és
    Ar jelentése adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport:
    halogénatomok, alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- és trifluor-metil-cso-portok.
    Az 1-3. igénypontok bármelyike jellemezve, hogy -*NR2R3 jelentése az
    L-(+)-2,10-kámforszultám (V) általános képletű maradéka.
  4. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védett hidroxi-ecetsav optikailag aktív amidjának anionizálását a nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid, • · · · · um-bisz(trimetil-szilil)-amid, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, lítium-diizopropil-amid, 11tium-dietil-amid, lítium-diciklohexil-amid, és a (CH3) 3SiN (R')Li általános képletű vegyület — ahol R' jelentése alkil-, cikloalkil-, arilcsoport — vagy a terc-butil-lítium közül választott alkálifém-amid segítségével végezzük.
  5. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-amid a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid.
  6. 7. Az 5. vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anionképzést valamilyen inért szerves oldószerben, -30°C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  7. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer valamilyen éter, például tetrahidrofurán.
  8. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -78°C-on dolgozunk.
  9. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, az adott esetben in situ előállított N-karbonil-aril-iminnek a védett hidroxi-ecetsav optikailag aktív amidjából képezett anionnal való reakcióját valamilyen inért szerves oldószerben, 0 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  10. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer valamilyen éter, például tetrahidrofurán.
  11. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű kondenzációs termék hidrolízisét — amelyben R, Ar, Gj. és -*NR2R3 jelentése azonos az 1-4. igénypontokban megadottakkal — valamilyen szervetlen bázis segítségével, vizes vagy vizes-szerves közegben hajtjuk végre.
    • * · · · « ··« · · · · ··· • · «···· * • * ·· « · ·
  12. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azonkívül hidrogén-peroxid jelenlétében hajtjuk végre.
  13. 15. A 13. vagy 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -10°C és 20°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
  14. 16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis a lítium-hidroxid.
  15. 17. A β-fenil-izoszerin (I) általános képletű származékai só- vagy észterformában, ahol
    R és Ar jelentése azonos az 1-3. igénypontok bármelyikében megadottakkal, és
    Gr jelentése olyan benzilcsoport, amelynek fenilrésze adott esetben szubsztituálva lehet az alábbiak közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal: halogénatomok, 1-4 szénatomos alkilcsoportok,
    1-4 szénatomos alkoxicsoportok.
  16. 18. A (II) általános képletű N-karbonil-aril-imin, amelyben
    Ar jelentése azonos az 1. vagy 2. igénypontok bármelyikében megadottakkal, és
    R jelentése terc-butoxi-csoport.
  17. 19. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott termék felhasználása a (XI) általános képletű taxánszármazékok — amely képletben Ar és R jelentése azonos az 1-3. igénypontok bármelyikében megadottakkal, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsport — előállításában.
  18. 20. Egy 17. igénypont szerinti terméknek egy 19. igénypontban meghatározott taxánszármazék előállításában való felhasználása, azzal jellemezve, hogy egy 17. igénypont szerinti « · ♦ · · · 4 • 9 · · « « •·· « « · · ··♦ • · · ···· · ·♦ ·· · *· terméket reagáltatunk egy baccatin IH-származékkal vagy egy (XII) általános képletű 10-dezacetil-baccatin IH-származékkal — amelyben
    G2 jelentése a hiroxifunkció egy védőcsoportja, így (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport vagy trialkil-szilil-csoport, és
    R'4 jelentése acetilcsoport vagy a hidroxifunkció egy védőcsoportja, így (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilcsoport — egy (XIII) általános képletű vegyületté — amelyben
    Ar, R és Gx jelentése azonos a 17. igénypontban megadottakkal, és G2 és R'4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — majd a G2 és adott esetben az R'4 védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük, és így egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek G2 védőcsoportját hidrogénatomra cseréljük, és az így kapott terméket izoláljuk.
  19. 21. A 20. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy az észterezést valamilyen kondenzációs ágens, így egy karbodiimid vagy egy reakcióképes karbonát és valamilyen aktivációs ágens, így egy amino-piridin-származék jelenlétében, egy az aromás szénhidrogének, éterek, nitrilek és észterek közül választott oldószerben, 0°C és 90°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  20. 22. A 20. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy a G2 és adott esetben az R'4 védőcsoportoknak hidrogénatomra való kicserélését cinkkel, adott esetben rézzel együtt, ecetsav vagy valamilyen szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, valamilyen alifás alkoholos oldatban hajtjuk végre, amikor G2 és/vagy • · · · · ’ ♦ ·· · ··· * · · • · «···· · ·· ·· · > ·
    R'4 jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport, vagy savas közegben való kezeléssel, amikor a védőcsoportok egyikének jelentése valamilyen szililezett csoport.
  21. 23. A 20. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy a Gx védőcsoportnak hidrogénatomra kicserélését valamilyen katalizátor, így palládiumfekete jelenlétében hidrogéngázzal végzett hidrogenolízissel, vagy diklór-diciano-benzokinonnal (DDQ-val) valamilyen szerves oldószerben, így metilén-dikloridban vagy acetonitrilben hajtjuk végre.
  22. 24. A taxán (XIII) általános képletű származékai, amely képletben
    R, Ar és G4 jelentése azonos a 17. igénypontban megadottakkal, és G2 és R'4 jelentése azonos a 20. igénypontban megadottakkal.
  23. 25. A taxán (XIV) általános képletű származékai, amely képletben
    R, Ar és G: jelentése azonos a 17. igénypontban megadottakkal, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsport.
  24. 26. A taxán (XI) általános képletű származékai, amely képletben R és Ar jelentése azonos 1-3. igénypontok bármelyikében megadottakkal, és R4 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, ha azokat az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott β-fenil-izoszerin egy származékából állítjuk elő.
HU9500966A 1992-10-05 1993-10-04 Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta-phenylisoserine and its use in the preparation of taxane derivatives HUT73171A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211740A FR2696454B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500966D0 HU9500966D0 (en) 1995-06-28
HUT73171A true HUT73171A (en) 1996-06-28

Family

ID=9434118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500966A HUT73171A (en) 1992-10-05 1993-10-04 Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta-phenylisoserine and its use in the preparation of taxane derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5726346A (hu)
EP (1) EP0663901B1 (hu)
JP (1) JPH08502051A (hu)
KR (1) KR100290664B1 (hu)
AT (1) ATE150451T1 (hu)
AU (1) AU682011B2 (hu)
CA (1) CA2146374A1 (hu)
CZ (1) CZ283290B6 (hu)
DE (1) DE69309086T2 (hu)
DK (1) DK0663901T3 (hu)
ES (1) ES2099479T3 (hu)
FI (1) FI951589A0 (hu)
FR (1) FR2696454B1 (hu)
GR (1) GR3022872T3 (hu)
HU (1) HUT73171A (hu)
MX (1) MX9305765A (hu)
NZ (1) NZ256444A (hu)
PL (2) PL173791B1 (hu)
RU (1) RU2109010C1 (hu)
SK (1) SK280576B6 (hu)
TW (1) TW436476B (hu)
WO (1) WO1994007847A1 (hu)
ZA (1) ZA937317B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
WO2010024762A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Organoclick Aktiebolag PREPARATION OF β-PHENYL-ISOSERINE DERIVATIVES
WO2010062239A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Cordova Armando A catalytic asymmetric method for the preparation of the paclitaxel (taxol) c-13 side-chain derivatives and its use in the preparation of taxane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
IL95436A (en) * 1989-08-23 1996-07-23 Centre Nat Rech Scient Process for preparing the history of phenylisosarine
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2662441B1 (fr) * 1990-05-22 1992-10-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor

Also Published As

Publication number Publication date
NZ256444A (en) 1996-06-25
TW436476B (en) 2001-05-28
CA2146374A1 (fr) 1994-04-14
ATE150451T1 (de) 1997-04-15
DE69309086D1 (de) 1997-04-24
SK280576B6 (sk) 2000-04-10
EP0663901A1 (fr) 1995-07-26
FI951589A (fi) 1995-04-04
RU2109010C1 (ru) 1998-04-20
FR2696454A1 (fr) 1994-04-08
CZ283290B6 (cs) 1998-02-18
HU9500966D0 (en) 1995-06-28
KR950703499A (ko) 1995-09-20
AU682011B2 (en) 1997-09-18
CZ84095A3 (en) 1995-09-13
KR100290664B1 (ko) 2001-09-17
PL176503B1 (pl) 1999-06-30
DK0663901T3 (da) 1997-04-14
PL308240A1 (en) 1995-07-24
GR3022872T3 (en) 1997-06-30
RU95111377A (ru) 1996-12-27
FI951589A0 (fi) 1995-04-04
WO1994007847A1 (fr) 1994-04-14
ZA937317B (en) 1994-04-22
SK43795A3 (en) 1995-09-13
DE69309086T2 (de) 1997-09-25
FR2696454B1 (fr) 1994-11-25
US6114550A (en) 2000-09-05
ES2099479T3 (es) 1997-05-16
PL173791B1 (pl) 1998-04-30
MX9305765A (es) 1994-05-31
EP0663901B1 (fr) 1997-03-19
US5726346A (en) 1998-03-10
AU5114993A (en) 1994-04-26
JPH08502051A (ja) 1996-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5254703A (en) Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones
US5274124A (en) Metal alkoxides
CA2098568C (en) Metal alkoxides
US5284864A (en) Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
JP3085710B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼および１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼の誘導体類の製造方法
HU226369B1 (en) Process for preparing substituted isoserine-esters using metal alkoxides and beta-lactams
HU210187B (en) Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives
JP2008540557A (ja) フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
RU2103258C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА И ЕГО АНАЛОГОВ, ПРОИЗВОДНЫХ α -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНОНА
JP3933196B2 (ja) アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物
HUT73171A (en) Method for the stereoselective preparation of a derivative of beta-phenylisoserine and its use in the preparation of taxane derivatives
JPH08508281A (ja) β−フェニルイソセリン誘導体の製造法
HUT73972A (en) Method for preparing an oxazolidinecarboxylic acid useful for preparing therapeutically active taxoids
US5637753A (en) Process for the preparation of N-carbonylarylimines useful in the synthesis of therapeutically active taxoids
EP1713796A1 (en) Process for preparing substituted benzopyran compounds
KR101014438B1 (ko) 탁산 유도체의 제조방법
JPH08508471A (ja) ピリジル置換側鎖を有するタキサン