JP3085710B2 - バッカチン▲ｉｉｉ▼および１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼の誘導体類の製造方法 - Google Patents
バッカチン▲ｉｉｉ▼および１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼の誘導体類の製造方法Info
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- JP3085710B2 JP3085710B2 JP05502037A JP50203793A JP3085710B2 JP 3085710 B2 JP3085710 B2 JP 3085710B2 JP 05502037 A JP05502037 A JP 05502037A JP 50203793 A JP50203793 A JP 50203793A JP 3085710 B2 JP3085710 B2 JP 3085710B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： ［式中、 Ｒはターシャリー−ブトキシまたはフェニル基を表し、 R1はアセチル基またはエーテル、エステルもしくはカー
ボネートの形状のヒドロキシル官能基の保護基を表し、
そして G1はエーテル、エステルまたはカーボネートの形状のヒ
ドロキシル官能基の保護基を表す］ の、２′Ｒ、３′Ｓまたは２′S,3′Ｓ形の、バッカチ
ンIIIおよび10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体類の
製造方法に関するものである。
ボネートの形状のヒドロキシル官能基の保護基を表し、
そして G1はエーテル、エステルまたはカーボネートの形状のヒ
ドロキシル官能基の保護基を表す］ の、２′Ｒ、３′Ｓまたは２′S,3′Ｓ形の、バッカチ
ンIIIおよび10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体類の
製造方法に関するものである。
特に、本発明はＲがターシャリー−ブトキシまたはフ
ェニル基を表し、R1がアセチルまたは2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニル基を表し、そしてG1が2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル基を表す、２′Ｒ、３′Ｓ
または２′S,3′Ｓ形の、一般式（Ｉ）の生成物の製造
方法に関するものである。
ェニル基を表し、R1がアセチルまたは2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニル基を表し、そしてG1が2,2,2−ト
リクロロエトキシカルボニル基を表す、２′Ｒ、３′Ｓ
または２′S,3′Ｓ形の、一般式（Ｉ）の生成物の製造
方法に関するものである。
一般式（Ｉ）の生成物は、一般式： ［式中、 Ｒは以上で定義されている如くであり、そして Ｒ′１は水素原子またはアセチル基を表す］ の生成物の合成において特に有用である。
Ｒがフェニル基を表す一般式（II）の生成物はタキソ
ールおよび10−デアセチルタキソールに相当し、そして
Ｒがターシャリー−ブトキシ基を表す一般式（II）の生
成物はヨーロッパ特許EP0,253,738の主題であるものに
相当する。
ールおよび10−デアセチルタキソールに相当し、そして
Ｒがターシャリー−ブトキシ基を表す一般式（II）の生
成物はヨーロッパ特許EP0,253,738の主題であるものに
相当する。
一般式（II）の生成物は特に有利な抗腫瘍活性および
抗白血病活性を示す。
抗白血病活性を示す。
Ｒがターシャリー−ブトキシ基を表す一般式（Ｉ）の
生成物は、ヨーロッパ特許EP0,253,738中に記載されて
いる条件下で、一般式： ［式中、 R1はアセチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル基を表し、そして G1は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基を表す］ の生成物のヒドロキシアミノ化から生ずる生成物の分離
後に得られる。
生成物は、ヨーロッパ特許EP0,253,738中に記載されて
いる条件下で、一般式： ［式中、 R1はアセチルまたは2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル基を表し、そして G1は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基を表す］ の生成物のヒドロキシアミノ化から生ずる生成物の分離
後に得られる。
Ｒがターシャリー−ブトキシ基を表す一般式（Ｉ）の
生成物を、R1およびG1により表される保護基の除去によ
り、対応する一般式（II）の生成物に転化させる。特
に、R1およびG1が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル基を表す時には、この置換は酢酸の存在下での30〜60
℃の間の温度における亜鉛の作用によりまたはヨーロッ
パ特許EP0,253,738中に記載されている条件下における
亜鉛の存在下での炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中
溶液状の例えば塩酸または酢酸の如き無機または有機酸
を用いて行われる。
生成物を、R1およびG1により表される保護基の除去によ
り、対応する一般式（II）の生成物に転化させる。特
に、R1およびG1が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル基を表す時には、この置換は酢酸の存在下での30〜60
℃の間の温度における亜鉛の作用によりまたはヨーロッ
パ特許EP0,253,738中に記載されている条件下における
亜鉛の存在下での炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中
溶液状の例えば塩酸または酢酸の如き無機または有機酸
を用いて行われる。
一般式： ［式中、 Ｒは前記で定義されている如くであり、そして R2は特にメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジ
ルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メ
チル、テトラヒドロピラニルまたは2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル基から選択されるヒドロキシル官能
基の保護基を表す］ のβ−フェニルイソセリン誘導体と一般式： ［式中、 R3はアセチル基または2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル基からもしくは各アルキル部分中の炭素数が１〜
３のトリアルキルシリル基から選択されるヒドロキシル
官能基の保護基を表し、そして G1は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基からまた
は各アルキル部分中の炭素数が１〜３のトリアルキルシ
リル基から選択されるヒドロキシル官能基の保護基を表
す］ のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIと
の縮合、並びにその後の水素原子によるヒドロキシル官
能基の保護基の置換による一般式（II）の生成物の製造
は、米国特許US4,924,011およびUS4,924,012から既知で
ある。
ルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メ
チル、テトラヒドロピラニルまたは2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニル基から選択されるヒドロキシル官能
基の保護基を表す］ のβ−フェニルイソセリン誘導体と一般式： ［式中、 R3はアセチル基または2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル基からもしくは各アルキル部分中の炭素数が１〜
３のトリアルキルシリル基から選択されるヒドロキシル
官能基の保護基を表し、そして G1は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基からまた
は各アルキル部分中の炭素数が１〜３のトリアルキルシ
リル基から選択されるヒドロキシル官能基の保護基を表
す］ のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIと
の縮合、並びにその後の水素原子によるヒドロキシル官
能基の保護基の置換による一般式（II）の生成物の製造
は、米国特許US4,924,011およびUS4,924,012から既知で
ある。
保護基の性質により、この置換は酢酸の存在下で亜鉛
を用いてまたは保護基が少なくとも１個の2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基を表す時には亜鉛の存在下
で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中の溶液状の例え
ば塩酸または酢酸の如き無機もしくは有機酸を用いてま
たは保護基が少なくとも１個のトリアルキルシリル基を
表す時には約０℃の温度における炭素数が１〜３の脂肪
族アルコール中の溶液状の例えば塩酸または酢酸の如き
酸を用いて行うことができる。
を用いてまたは保護基が少なくとも１個の2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基を表す時には亜鉛の存在下
で炭素数が１〜３の脂肪族アルコール中の溶液状の例え
ば塩酸または酢酸の如き無機もしくは有機酸を用いてま
たは保護基が少なくとも１個のトリアルキルシリル基を
表す時には約０℃の温度における炭素数が１〜３の脂肪
族アルコール中の溶液状の例えば塩酸または酢酸の如き
酸を用いて行うことができる。
これらのこれまでに既知の方法を行うことにより得ら
れる一般式（II）の生成物は、特に２′R,3′Ｓおよび
２′S,3′Ｓエピマー類を分離するために、一般的には
クロマトグラフィーによりまたは結晶化により精製しな
ければならない。この分離は一般式（II）の生成物の細
胞毒性のために工業的に実施することが困難である。
れる一般式（II）の生成物は、特に２′R,3′Ｓおよび
２′S,3′Ｓエピマー類を分離するために、一般的には
クロマトグラフィーによりまたは結晶化により精製しな
ければならない。この分離は一般式（II）の生成物の細
胞毒性のために工業的に実施することが困難である。
一般式（Ｉ）の生成物の予備精製およびその後の精製
された一般式（Ｉ）の生成物からの非−エピマー化条件
下でのR1およびG1により表される保護基の除去により一
般式（II）の実質的に純粋な生成物が得られるというこ
とが今見いだされた。
された一般式（Ｉ）の生成物からの非−エピマー化条件
下でのR1およびG1により表される保護基の除去により一
般式（II）の実質的に純粋な生成物が得られるというこ
とが今見いだされた。
本発明は、一般式： ［式中、 R1およびG1は前記で定義されている如くであり、そして R2はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル
またはテトラヒドロピラニル基から選択されるヒドロキ
シル官能基の保護基を表す］ のタキサン誘導体から０〜30℃の間の温度における酸媒
体中での処理により一般式（Ｉ）の生成物を製造する方
法に関するものである。好適には、塩酸のエタノール溶
液が使用される。
キシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル
またはテトラヒドロピラニル基から選択されるヒドロキ
シル官能基の保護基を表す］ のタキサン誘導体から０〜30℃の間の温度における酸媒
体中での処理により一般式（Ｉ）の生成物を製造する方
法に関するものである。好適には、塩酸のエタノール溶
液が使用される。
一般的にはクロマトグラフィーまたは結晶化により精
製されたR1がアセチルまたは2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基を表しそしてG1が2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル基を表す、２′R,3′Ｓまたは２′S,
3′Ｓ形の、一般式（Ｉ）の生成物を酢酸中でアルコー
ル媒体中で20℃〜反応混合物の還流温度の間の温度にお
いて亜鉛で処理することにより、一般式（II）の生成物
が得られる。好適には、温度は約65℃である。
製されたR1がアセチルまたは2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル基を表しそしてG1が2,2,2−トリクロロエ
トキシカルボニル基を表す、２′R,3′Ｓまたは２′S,
3′Ｓ形の、一般式（Ｉ）の生成物を酢酸中でアルコー
ル媒体中で20℃〜反応混合物の還流温度の間の温度にお
いて亜鉛で処理することにより、一般式（II）の生成物
が得られる。好適には、温度は約65℃である。
米国特許US4,924,011およびUS4,924,012中に記載され
ている条件下での一般式： ［式中、 R1およびG1は前記で定義されている如くである］ のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIII誘
導体に対する一般式： の酸の作用により、一般式（VI）の生成物が得られる。
ている条件下での一般式： ［式中、 R1およびG1は前記で定義されている如くである］ のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIII誘
導体に対する一般式： の酸の作用により、一般式（VI）の生成物が得られる。
一般式（Ｉ）の生成物は細胞毒性がないため、クロマ
トグラフィーまたは結晶化によるそれらの精製には特別
な安全および産業衛生処理を必要としない。
トグラフィーまたは結晶化によるそれらの精製には特別
な安全および産業衛生処理を必要としない。
限定用ではない下記の実施例は本発明の実施方法を示
すものである。
すものである。
実施例１ 23gの（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェ
ニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オ
キソ−７β,10β−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシ）
カルボニルオキシ−11−タキセニ−13α−ル、200cm3の
メタノールおよび18.7cm3の1Nエタノール性塩酸を、窒
素雰囲気下で、スタラーおよび滴下漏斗が備えられた50
0cm3丸底フラスコ中に加えた。混合物を約20℃の温度に
おいて30分間撹拌した。完全には乾燥していない残渣
（40g）が得られるまで反応混合物を減圧下で25℃より
低い温度で濃縮した後に、残渣を200cm3の塩化メチレン
で抽出し、そして次に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
した。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過および減圧下
（25mmの水銀、3.3kPa、次に1mmの水銀、0.13kPa）での
25℃における濃縮乾固後に、無色の油（25g）が得ら
れ、それをシクロヘキサン−酢酸エチル（70−30容量）
混合物で溶離させる610gのシリカ（40−63μｍ）上での
クロマトグラフィーにより精製した。14.2gの（2R,3S）
−３−ターシャリー−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１−
ヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β−ビス（2,2,2−ト
リクロロエトキシ）カルボニルオキシ−11−タキセニ−
13α−ルがこのようにして得られた。
ニルアミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェ
ニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオ
キシ−５β,20−エポキシ−１β−ヒドロキシ−９−オ
キソ−７β,10β−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシ）
カルボニルオキシ−11−タキセニ−13α−ル、200cm3の
メタノールおよび18.7cm3の1Nエタノール性塩酸を、窒
素雰囲気下で、スタラーおよび滴下漏斗が備えられた50
0cm3丸底フラスコ中に加えた。混合物を約20℃の温度に
おいて30分間撹拌した。完全には乾燥していない残渣
（40g）が得られるまで反応混合物を減圧下で25℃より
低い温度で濃縮した後に、残渣を200cm3の塩化メチレン
で抽出し、そして次に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
した。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過および減圧下
（25mmの水銀、3.3kPa、次に1mmの水銀、0.13kPa）での
25℃における濃縮乾固後に、無色の油（25g）が得ら
れ、それをシクロヘキサン−酢酸エチル（70−30容量）
混合物で溶離させる610gのシリカ（40−63μｍ）上での
クロマトグラフィーにより精製した。14.2gの（2R,3S）
−３−ターシャリー−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ
−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20−エポキシ−１−
ヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β−ビス（2,2,2−ト
リクロロエトキシ）カルボニルオキシ−11−タキセニ−
13α−ルがこのようにして得られた。
Rf＝0.29［シクロヘキサン−酢酸エチル（70−30容量
％）］。
％）］。
実施例２ 実施例１で得られたエステル（11.9g）、次に200cm3
のメタノール−酢酸（１−１容量）混合物そして最後に
6gの亜鉛粉末を、アルゴン雰囲気下で、スタラーが備え
られた三首丸底フラスコ中に加えた。混合物を60℃に２
時間加熱し、そして次に25℃に冷却した。濾過後に、沈
澱を20cm3のメタノール−酢酸エチル（１−１容量）混
合物で４回洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にし、そ
して次に濃縮乾固した。残渣を200cm3のトルエンで抽出
し、そして次に減圧下（35℃における25mmの水銀、3.3k
Pa、次に25℃における1mmの水銀、0.13kPa）で濃縮乾固
した。得られた残渣を200cm3の酢酸エチルで抽出した。
溶液を50cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそして次
に100cm3の蒸留水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濾過および減圧下（35℃における25mm
の水銀、3.3kPa、次に25℃における1mmの水銀、0.13kP
a）での濃縮乾固後に、10gの（2R,3S）−３−ターシャ
リー−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾ
イルオキシ−５β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒ
ドロキシ−９−オキソ−11−タキセニ−13α−ルが白色
粉末の形状で得られ、それをシリカ上でのクロマトグラ
フィーにより精製した。
のメタノール−酢酸（１−１容量）混合物そして最後に
6gの亜鉛粉末を、アルゴン雰囲気下で、スタラーが備え
られた三首丸底フラスコ中に加えた。混合物を60℃に２
時間加熱し、そして次に25℃に冷却した。濾過後に、沈
澱を20cm3のメタノール−酢酸エチル（１−１容量）混
合物で４回洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にし、そ
して次に濃縮乾固した。残渣を200cm3のトルエンで抽出
し、そして次に減圧下（35℃における25mmの水銀、3.3k
Pa、次に25℃における1mmの水銀、0.13kPa）で濃縮乾固
した。得られた残渣を200cm3の酢酸エチルで抽出した。
溶液を50cm3の飽和炭酸水素ナトリウム溶液でそして次
に100cm3の蒸留水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濾過および減圧下（35℃における25mm
の水銀、3.3kPa、次に25℃における1mmの水銀、0.13kP
a）での濃縮乾固後に、10gの（2R,3S）−３−ターシャ
リー−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾ
イルオキシ−５β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒ
ドロキシ−９−オキソ−11−タキセニ−13α−ルが白色
粉末の形状で得られ、それをシリカ上でのクロマトグラ
フィーにより精製した。
このようにして得られた生成物は99.5％より高い純度
を有していた。
を有していた。
実施例３ 16.6cm3の塩酸の1Nエタノール溶液を10分間にわた
り、約20℃の温度において、20.3g（16.55ミリモル）の
（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−
５β,20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７
β,10β−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニ
ルオキシ−11−タキセニ−13α−ルの180cm3の無水エタ
ノール中溶液に加えた。30分後に、反応混合物をそれの
容量の4/5に濃縮した。得られた油状残渣を、過剰の塩
酸を中和するのに充分な量の炭酸水素ナトリウムを含有
している200cm3の激しく撹拌されている水に加えた。薄
黄色の沈澱が生成した。濾過、軟水での洗浄および減圧
下での乾燥後に、得られた粗製生成物（25g）をシクロ
ヘキサン−酢酸エチル（70−30容量）混合物を用いて溶
離させるシリカカラム上で精製した。このようにして、
14.5gの（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β
−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニルオキ
シ−11−タキセニ−13α−ルが185℃において融解する
白色固体の形状で得られ、それの旋光度は［α］Ｄ＝−
32.4゜（ｃ＝0.974、メタノール）であった。
り、約20℃の温度において、20.3g（16.55ミリモル）の
（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニルプ
ロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−
５β,20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７
β,10β−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニ
ルオキシ−11−タキセニ−13α−ルの180cm3の無水エタ
ノール中溶液に加えた。30分後に、反応混合物をそれの
容量の4/5に濃縮した。得られた油状残渣を、過剰の塩
酸を中和するのに充分な量の炭酸水素ナトリウムを含有
している200cm3の激しく撹拌されている水に加えた。薄
黄色の沈澱が生成した。濾過、軟水での洗浄および減圧
下での乾燥後に、得られた粗製生成物（25g）をシクロ
ヘキサン−酢酸エチル（70−30容量）混合物を用いて溶
離させるシリカカラム上で精製した。このようにして、
14.5gの（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β,20
−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β,10β
−ビス（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニルオキ
シ−11−タキセニ−13α−ルが185℃において融解する
白色固体の形状で得られ、それの旋光度は［α］Ｄ＝−
32.4゜（ｃ＝0.974、メタノール）であった。
実施例４ 不活性雰囲気中で50℃に加熱されている5g（4.33ミリ
モル）の実施例３で得られたエステルの90cm3の酢酸−
メタノール（１−１容量）混合物中溶液に、2.67g（40.
8ミリモル）の活性化された亜鉛粉末を加えた。冷却後
に、反応混合物を濾過し、そして固体を10cm3のメタノ
ールで洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で30℃におい
て濃縮乾固した。得られた残渣を50cm3のトルエンで抽
出し、そして次に濃縮乾固した。得られた白色のメレン
ゲ状生成物を100cm3の酢酸エチル中に溶解させた。得ら
れた溶液を25cm3の1M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
しそして次に50cm3の水で３回洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上での乾燥、濾過および濃縮乾固に、3.34gの白色固
体が得られた。エタノール−水混合物からの再結晶化後
に、2.7gの（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセニ−13α−ルが196℃において融解
する白色固体の形状で得られた。
モル）の実施例３で得られたエステルの90cm3の酢酸−
メタノール（１−１容量）混合物中溶液に、2.67g（40.
8ミリモル）の活性化された亜鉛粉末を加えた。冷却後
に、反応混合物を濾過し、そして固体を10cm3のメタノ
ールで洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で30℃におい
て濃縮乾固した。得られた残渣を50cm3のトルエンで抽
出し、そして次に濃縮乾固した。得られた白色のメレン
ゲ状生成物を100cm3の酢酸エチル中に溶解させた。得ら
れた溶液を25cm3の1M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
しそして次に50cm3の水で３回洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上での乾燥、濾過および濃縮乾固に、3.34gの白色固
体が得られた。エタノール−水混合物からの再結晶化後
に、2.7gの（2R,3S）−３−ターシャリー−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５
β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−９−
オキソ−11−タキセニ−13α−ルが196℃において融解
する白色固体の形状で得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−305076（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−305077（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−70057（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−232869（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−30479（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏ ｌ．110，Ｎｏ．17，ｐ．5917−5918 （1988) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ. 42，Ｎｏ．16，ｐ．4451−4460（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式： ［式中、 R1はアセチル基またはエーテル、エステルもしくはカー
ボネートの形状のヒドロキシル官能基の保護基を表し、
そして G1はエーテル、エステルまたはカーボネートの形状のヒ
ドロキシル官能基の保護基を表し、そして R2はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオ
キシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル
またはテトラヒドロピラニル基から選択されるヒドロキ
シル官能基の保護基を表す］ のタキサン誘導体を酸媒体中で強酸のアルコール溶液を
用いて処理することを特徴とする、一般式： ［式中、 Ｒはターシャリー−ブトキシまたはフェニル基を表し、 R1およびG1は以上で定義されている如くである］ の、２′Ｒ、３′Ｓまたは２′S,3′Ｓ形の、バッカチ
ンIIIおよび10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体類の
製造方法。 - 【請求項２】Ｒがターシャリー−ブトキシまたはフェニ
ル基を表し、そしてR1がアセチルまたは2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル基を表し、そしてG1が2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル基を表す、２′R,3′Ｓ
または２′S,3′Ｓ形の、一般式（Ｉ）のバッカチンIII
または10−デアセチルバッカチンIIIの誘導体を製造す
るための、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】塩酸のエタノール溶液を使用することを特
徴とする、請求の範囲第１項に記載の方法。
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| Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．１７，ｐ．５９１７−５９１８（１９８８） |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．１６，ｐ．４４５１−４４６０（１９８６） |
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