CN101531645B - 一种多西他赛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多西他赛的合成方法，对7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被三乙基硅基保护的多西他赛中间体，或7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被(1-乙氧基)乙基保护的多西他赛中间体进行脱保护基反应合成多西他赛时，分两步先脱去所述多西他赛中间体13位侧链上2’位羟基保护基，后脱去7、10位上的羟基保护基，所得到的多西他赛粗品易于纯化，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及多西他赛原料药的合成方法，进一步涉及的是对多西他赛中间体进行脱保护基反应合成多西他赛的方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxel，简称DOC)为半合成紫杉类抗肿瘤药，其结构式为：
多西他赛的来源为由红豆杉中提取的前体10-去乙酰基浆果赤霉素(10-deacetylbaccatinIII，简称10-DABIII)半合成而来。以10-DABIII(1)为母体，在C-13位引入活性侧链中间体(2)而得到，中间体(2)含有羟基保护基R。
由于10-DABIII为多元醇，在引入C-13位侧链之前需把其它位游离羟基保护起来。C-1位活性较低，通常保护7、10位的羟基。在引入C-13侧链之后，需要将7、10位的羟基保护基以及所引入侧链2’上的羟基保护基脱保护才能得到多西他赛。
常用的羟基保护基有许多，中国专利CN101128449中公开了多西他赛7、10和2’位的保护基可选自硅烷基或氯化基团，其中硅烷基包括三乙基硅基、三甲基硅基、三苯基硅基等，氯化基团包括2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基等。不同类羟基保护基的活性不一样，脱保护方法不尽相同，如羟基保护基为2，2，2-三氯乙氧羰基时，脱保护基反应需加入锌粉，而羟基保护基为三乙基硅基时，脱保护基反应无需加入锌粉。而实际生产中由于原料及中间体的来源不一样，7、10位的羟基保护基与2’位的保护基有时会互不相同，例如市售的多西他赛母体中间体10-DABIII(1)的7、10位的羟基保护基多为2，2，2-三氯乙氧羰基，市售的与多西他赛母体13位相接的侧链中间体(2)的羟基保护基R多为三乙基硅基，而将这两种中间体对接进行缩合反应，对生成的中间体进行脱保护基反应合成多西他赛时，以同样的方法同时脱掉所有羟基保护基，会导致产物复杂，不易纯化。而且已公开的多西他赛合成方法均用柱层析法纯化多西他赛，工业成本较高。
因此对于7、10和2’位的羟基保护基不同的多西他赛中间体，需要有适当的方法进行脱保护基反应，以得到较高纯度的多西他赛粗品，易于纯化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种多西他赛的合成方法，特别是将7、10和2’位的羟基保护基不同的多西他赛中间体通过脱保护基反应合成多西他赛的方法，该方法得到的多西他赛粗品易于纯化，有利于工业化生产。
本发明的技术方案对如下结构的多西他赛中间体进行脱保护基反应制备多西他赛，
其中X为三氯乙氧羰基，Y为三乙基硅基或(1-乙氧基)乙基，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将所述多西他赛中间体溶解于冰醋酸中，加入甲醇和水；
(2)搅拌反应，直至多西他赛中间体13位侧链上2’位羟基保护基被脱掉；
(3)加入锌粉，搅拌反应至脱去多西他赛中间体7、10位上的羟基保护基；
(4)过滤，所得滤液在搅拌下滴加纯水析出固体，直至固体完全析出；
(5)过滤得到多西他赛粗品；
进一步优化，所述步骤(1)中多西他赛中间体与冰醋酸的质量体积比为1∶1～20，优选1∶4；冰醋酸与甲醇和水的体积比分别为2∶0.5～1和1∶0.025～0.1。
所述步骤(2)中反应温度为10～60℃。
所述步骤(3)中锌粉的加入量与步骤(1)所述多西他赛中间体的质量比为0.25～1∶1；反应温度为10～60℃。
所述步骤(2)和步骤(3)中以高效液相色谱法监测反应进度，每步脱保护基的反应液中原料含量到0.5％以下时为反应终点。HPLC条件如下：色谱柱SUPELCO C18(250×4.6mm，5μm)，流动相水-乙腈(5∶95，V/V)，进样量10μL，检测波长231nm，柱温：25℃，流速：1.0ml/min。
本发明的方法还包括多西他赛粗品的纯化。
所述多西他赛粗品的纯化包括如下步骤：
(1)将多西他赛粗品用乙酸乙酯溶解；
(2)搅拌下滴加石油醚，析出固体，石油醚与所述步骤(1)中乙酸乙酯的体积比为1～4∶1；
(3)继续搅拌2～10小时至固体析出完全；
(4)过滤，干燥。
本发明人在研究过程中为了确定分步骤脱保护基的可行性，对所述多西他赛合成方法步骤(2)得到的中间体进行了结构确证。
取适量所述步骤(2)得到的附图3所示多西他赛中间体纯化后，经质谱，核磁共振波谱，元素分析，确认为目标中间体结构。附图3所示中间体分子式C49H55C16NO18，相对分子质量：1158.67(按35Cl算：1155.16)，测试结果如下：
质谱：电喷雾质谱图中m/z1177.9([M+Na]+即相对分子质量M测试值为1155。与理论值(按35Cl算)相符。
有机元素分析：C、H、N元素的百分含量，测试值为C50.57、H4.85、N1.13，理论值为C50.74、H4.75、N1.21。测试值与理论值接近。
核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：1.20(s，3H，CH3)，1.27(s，3H，CH3)，1.35(s，9H，3×CH3)，1.86(s，3H，CH3)，1.95(s，3H，CH3)，2.06(m，1H，CH2之一)，2.33(m，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.62(m，1H，CH2之一)，3.39(br，2H，OH和NH)，3.91(d，1H，J＝7，CH)，4.18(d，1H，J＝8.5，CH2之一)，4.32(d，1H，J＝8.5，CH2之一)，4.60(d，1H，J＝12，CH2之一)，4.64(brs，1H，CH)，4.77(d，1H，J＝12，CH2之一)，4.79(d，1H，＝12，CH2之一)，4.90(d，1H，J＝12，CH2之一)，4.95(brs，1H，J＝8，CH)，5.26(brs，1H，J＝7.5，CH)，5.42(brs，1H，J＝9，OH-2’位)，5.54(dd，1H，J＝10.5，J＝7.5，CH)，5.69(d，1H，J＝7，CH)，6.21(brt，1H，J≈9，CH-13位)，6.24(s，1H，CH)，7.33(m，2H，CH)，7.39(m，2H，CH)，7.40(m，2H，CH)，7.50(m，2H，CH)，7.62(tt，1H，J＝7.5，1.5，CH)，8.10(brd，2H，J＝7.5，CH).
本发明的合成多西他赛的合成方法操作简单，反应条件温和，对7、10和2’位的羟基保护基不同的多西他赛中间体进行有步骤的脱保护基反应，合成得到的的多西他赛粗品易于纯化。无需用柱层析法纯化，用混合溶剂法纯化就能使多西他赛纯度达到98％以上，操作简单，节约时间和设备，有利于工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例及附图对本发明作进一步详细说明。
附图说明
附图1为7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被三乙基硅基保护的多西他赛中间体。
附图2为7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被(1-乙氧基)乙基保护的多西他赛中间体。
附图3为实施例1、2、3中的多西他赛2’位脱保护基的目标中间体。
具体实施方式
实施例1
将7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被三乙基硅基保护的多西他赛中间体100g搅拌溶于冰醋酸400ml中，加入甲醇200ml，加入纯化水30ml，20℃搅拌。HPLC确定2’位羟基保护基被脱掉时为反应终点。
反应完毕，加入锌粉50g，20～30℃继续搅拌。HPLC确定7、10位羟基保护基被脱掉为反应终点。反应完毕，抽滤，滤液在搅拌下，滴加纯化水1.2L，析出固体。过滤，得到多西他赛粗品。
多西他赛粗品加入乙酸乙酯500ml溶解，搅拌下，滴加石油醚1000ml。滴完继续搅拌1小时，析出固体，过滤，40℃真空减压烘干，得多西他赛52.3g，HPLC检测含量为98.5％，收率75.5％。
实施例2
将7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被(1-乙氧基)乙基保护的多西他赛中间体100g搅拌溶于冰醋酸400ml中，加入甲醇200ml，加入纯化水20ml，15℃搅拌。HPLC确定2’位羟基保护基被脱掉时为反应终点。
反应完毕，加入锌粉50g，40～50℃搅拌。HPLC确定7、10位羟基保护基被脱掉时为反应终点。反应完毕，抽滤，滤液在搅拌下，滴加纯化水1.2L，析出固体。过滤，得到多西他赛粗品。
多西他赛粗品加入乙酸乙酯500ml溶解，搅拌下，滴加石油醚1000ml。滴完继续搅拌1小时，析出固体，过滤，40℃真空减压烘干，得多西他赛53.0g，HPLC检测含量为98.8％，收率75.5％。
实施例3
将7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被三乙基硅基保护的多西他赛中间体100g搅拌溶于冰醋酸2000ml中，加入甲醇500ml，加入纯化水50ml，60℃搅拌。HPLC确定2’位羟基保护基被脱掉时为反应终点。
反应完毕，加入锌粉100g，10～20℃搅拌。HPLC确定7、10位羟基保护基被脱掉时为反应终点。反应完毕，抽滤，滤液在搅拌下，滴加纯化水1.2L，析出固体。过滤，得到多西他赛粗品。
多西他赛粗品加入乙酸乙酯500ml溶解，搅拌下，滴加石油醚1000ml。滴完继续搅拌1小时，析出固体，过滤，40℃真空减压烘干，得多西他赛51.2g，HPLC检测含量为98.2％，收率73.8％。
实施例4
将7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被(1-乙氧基)乙基保护的多西他赛中间体100g搅拌溶于冰醋酸200ml中，加入甲醇100ml，加入纯化水20ml，30℃搅拌。HPLC确定2’位羟基保护基被脱掉时为反应终点。
反应完毕，加入锌粉25g，50～60℃搅拌，HPLC确定7、10位羟基保护基被脱掉时为反应终点。反应完毕，抽滤，滤液在搅拌下，滴加纯化水1.2L，析出固体。过滤，得到多西他赛粗品。
多西他赛粗品加入乙酸乙酯500ml溶解，搅拌下，滴加石油醚1000ml。滴完继续搅拌1小时，析出固体，过滤，40℃真空减压烘干，得多西他赛49.6g，HPLC检测含量为98.0％，收率70.7％。
实施例1-4得到的多西他赛纯品(分子式：C43H53NO14·3H2O，相对分子质量M为861.9)结构确证结果如下：
质谱：FAB质谱图中m/z 808([M+H]+，加上三个结晶水54(结晶水在FAB质谱中不显示)，即相对分子质量M测试值为861。
有机元素分析：C、H、N元素的百分含量，测试值为C59.93、H6.85、N1.63，理论值为C59.87、H6.84、N1.62。测试值与理论值接近。
核磁共振氢谱1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)：0.99(s，3H，CH3)，1.02(s，3H，CH3)，1.35～1.23(brs，9H，3×CH3)，1.53(s，3H，CH3)，1.66(ddd，1H，J＝14.5，11.5，2，CH2之一)，1.75(s，3H，CH3)，1.92(dd，1H，CH2之一)，2.22(s，3H，CH3)，2.28(ddd，1H，J＝14.5，1，6，CH2之一)，3.67(d，1H，J＝7，CH)，4.00(d，1H，J＝8，CH2之一)，4.04(d，1H，J＝8，CH2之一)，4.06(dd，1H，J＝11，7，CH)，4.34(m，1H，CH)，4.49(s，1H，OH)，4.91(m，2H，2×CH)，4.92(d，1H，J＝2.5，OH-10位)，5.00(d，1H，J＝7，OH-7位)，5.10(d，1H，J＝2.5，CH)，5.42(d，1H，J＝7，CH)，5.85(m，1H，OH-2’位)，5.87(m，1H，CH)，7.20(brt，1H，J＝7.5，CH)，7.30(brt，2H，J＝7.5，CH)，7.37(brt，2H，J＝7.5，CH)，7.39(d，1H，J＝6.5，NH)，7.61(m，2H，CH)，7.70(m，1H，CH)，7.98(brd，2H，J＝7，CH)。
对照实施例
此实施例为同时脱掉7、10和2’位羟基保护基合成多西他赛的方法。
将7、10位羟基被三氯乙氧羰基保护且13位侧链上2’位羟基被三乙基硅基保护的多西他赛中间体100g搅拌溶于冰醋酸400ml中，加入甲醇200ml，纯化水20ml，加入锌粉45g，40～60℃搅拌4-6小时。HPLC确定反应终点。反应完毕，抽滤，滤液在搅拌下，滴加纯化水，析出固体。过滤，得到多西他赛粗品。
多西他赛粗品加入乙酸乙酯500ml溶解，搅拌下，滴加石油醚1000ml。滴完继续搅拌1小时，析出固体，过滤，40℃真空减压烘干，得多西他赛30.0g，HPLC检测含量为96.5％，收率43.2％。
对照实施例表明不分步骤脱保护，采取同时脱去7、10和2’位羟基保护基反应合成多西他赛，得到的多西他赛粗品用溶剂法纯化，得到的多西他赛纯度及收率都较低。
Claims (5)
1.一种多西他赛的合成方法，对如下结构的多西他赛中间体进行脱保护基反应制备多西他赛，
其中X为三氯乙氧羰基，Y为三乙基硅基或(1-乙氧基)乙基，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将所述多西他赛中间体溶解于冰醋酸中，加入甲醇和水，所述多西他赛中间体与冰醋酸的质量体积比为1∶1～20，冰醋酸与甲醇和水的体积比分别为2∶0.5～1和1∶0.025～0.1；
(2)搅拌反应，直至多西他赛中间体13位侧链上2’位羟基保护基被脱掉；
(3)加入锌粉，搅拌反应至脱去多西他赛中间体7、10位上的羟基保护基，锌粉的加入量与步骤(1)所述多西他赛中间体的质量比为0.25～1∶1；
(4)过滤，所得滤液在搅拌下滴加纯水析出固体，直至固体完全析出；
(5)过滤得到多西他赛粗品；
(6)粗品纯化：将多西他赛粗品用乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加石油醚，析出固体，石油醚与乙酸乙酯的体积比为1～4∶1，继续搅拌2～10小时至固体析出完全，过滤，干燥。
2.根据权利要求1所述的一种多西他赛的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中多西他赛中间体与冰醋酸的质量体积比为1∶4。
3.根据权利要求1所述的一种多西他赛的合成方法，其特征在于所述步骤(2)的反应温度为10～60℃。
4.根据权利要求1所述的一种多西他赛的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中反应温度为10～60℃。
5.根据权利要求1所述的一种多西他赛的合成方法，其特征在于所述步骤(2)和(3)中，由高效液相色谱法确定反应终点。
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