CN104292188A - 一种卡巴他赛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了第二代紫衫烷类抗癌药物卡巴他赛的合成方法。包括以下步骤：(1)7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与多西紫杉醇侧链偶联，得到化合物I；(2)将化合物I在酸性条件下水解得到化合物Ⅱ；(3)将化合物Ⅱ在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应，保护氨基，得到卡巴他赛。该方法具有原料已经商业化易获得，步骤简短，反应条件温和，副产物少，产品易纯化，适合工业化生产，成本较低等优点。
Description
技术领域
本发明药物合成领域，特别涉及第二代紫衫烷类抗癌药物卡巴他赛的合成方法。
背景技术
卡巴他赛cabazitaxel(商品名：Jevtana)是由法国赛诺菲-安万特制药公司研发的一种“促性腺激素释放激素”受体抑制剂类药物，用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。2010年6月17日被美国FDA批准，作为二线疗法用于治疗前列腺癌。大规模III期癌症试验显示，接受多烯紫杉醇为基础的化疗、且疾病进展的趋势治疗失败转移性前列腺癌男性患者，用cabazitaxel治疗可显著延长总生存期，使死亡风险降低了30％。
目前cabazitaxel合成方法多以10-脱乙酰基巴卡丁III(10-DAB)为起始原料，主要有三种路线，具体如下：
罗钠-布朗克罗莱尔股份有限公司于96年3月25日提交的申请中(公开号为CN117977A)，提到以10-DAB为起始原料，经过保护基离去选择性的分别对7、10位进行甲基化，再与侧链偶联经开环得到卡巴他赛，反应路线如下所示。
该反应路线较长，其中第2步用到强碱NaH，工业化放大存在安全性、反应收率低的不利因素，多步需要柱层析精制不利于工业化生产，生产成本高于原研成本。
梯瓦制药(TEVA Pharmaceuticals)于2012年4月11日提交的国际申请中(国际公开号WO2012142117A)，提到以10-DAB为起始原料，对7、10位用MeI/硫酸二甲酯直接甲基化，或选择用DMSO、乙酸酐对7、10位保护后用雷尼镍还原，再与侧链偶联经开环得到卡巴他赛。反应路线如下所示
该路线中需要用到剧毒试剂硫酸二甲酯，需要高压加氢反应，反应条件苛刻，并且对环境污染太大。在工艺放大过程中存在安全性、稳定性的风险，不利于工业化生产。
上海贝美医药科技有限公司于2011年10月19日提交的申请中(公布号CN102408397A)，提到以10-DAB为起始原料，用氯甲酸三氯乙酯保护7、10位羟基，再与侧链偶联，经过脱保护再对7、10位进行甲基化，最后水解得到卡巴他赛。反应路线如下所示。
该路线反应步骤较长，总收率较低，不利于工业生产。
由上可见，采用10-DAB为起始原料的现有合成路线，无论是经过保护基离去选择性的分别对7，10位进行甲基化；还是经过保护7，13位对10位进行甲基化，再脱保护对7位进行甲基化；还是直接对7，10位进行保护，上侧链，再脱保护进行7，10位甲基化。都存在反应路线长，安全性、稳定性风险，收率低等问题。
为了克服上述问题，我们设计了以10-DAB为起始原料的另一种路线，对7,10位直接通过MeI/原甲酸三甲酯进行甲基化，上侧链，再脱保护得到卡巴他赛。反应路线如下所示。
该反应路线，虽然只需要三步。但是，该路线工艺难度大，需要花费较长的时间攻克工艺，主要难度在step1甲基化的过程中，底物和产物在该条件下不稳定，可能会发生降解反应，导致其收率较低。
由上可见，本领域迫切需要探索出一条收率高，反应步骤简单易实现，成本较低的卡巴他赛合成路线。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种通过简单的三步反应制备卡巴他赛的方法，其反应工艺简单易操作，反应原料已商业化易获得，产物易纯化，产品的收率、纯度都很高。
为了实现上述发明目的，本发明提供一下技术方案：
一种卡巴他赛的合成方法，包括以下步骤：
(1)7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与多西紫杉醇侧链偶联，得到化合 物I；
(2)将化合物I在酸性条件下水解得到化合物Ⅱ；
(3)将化合物Ⅱ在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应，保护氨基，得到卡巴他赛；
具体反应路线如下：
所述的步骤(1)包括以下步骤：
(a)在氮气保护下，1eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与1.9-5.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.1-0.5eq催化剂，0.324g1.2-7.0eq脱水剂，20-30℃下搅拌反应36-48h，得到反应液A；
(b)将步骤(a)得到的反应液A冷冻降温至-15℃～-25℃保持1-1.5h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用酸性水溶液、碱性水溶液，纯化水洗涤之后，收集有机相A；
反应液A冷冻降温的目的是确保最大限度的去除反应产生的副产物二环己基脲(DCU)。
滤液A依次用酸性水溶液、碱性水溶液，纯化水洗涤，能都充分去除反应过量的脱水剂、多西紫杉醇侧链、副产物DCU以及催化剂。(c)将步骤(b)得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥2-24h，过滤得到滤液B，将得到滤液B在20-60℃减压浓缩至干，用体积比为1:1-30的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在20-40℃减压干燥6-24h得到化合物I。
所述的催化剂为2,2-二羟甲基丙酸、1-羟基苯并三唑中的一种或几种。
所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺、碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基中的一种或几种。脱水剂与体系中生成的水进行反应，有助于7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与1.9-5.0eq的多西紫杉醇的反应往正反应方向进行，
所述的步骤(2)包括以下步骤：
(a)将步骤(1)得到的化合物I在3mL95％甲酸中，20℃-25℃搅拌反应8-12h，得到反应液B；
(b)将步骤(a)得到的反应液B加入到10mL-15mL水和25-35mL二氯甲烷中，收集水相；
(c)将步骤(b)得到的水相用碱性水溶液调节pH值为6-7，用二氯甲烷萃取，收集有机相B；
(d)将步骤(c)得到的有机相B用无水硫酸钠干燥2-24h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20-60℃减压浓缩至干，用醇溶剂重结晶，得到化合物Ⅱ。
所述的碱性水溶液为质量百分数为2-15％的碳酸钠、碳酸氢钠水溶液中任意一种。
所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种
所述的步骤(3)包括以下步骤：
(a)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ与0.9-2.0eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮中，用碳酸氢钠调节pH值为8-9，20℃搅拌反应8-24h，得到反应液C；
(b)将步骤(a)得到的反应液C在20-40℃下减压蒸馏30min-2h，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用酸性水溶液，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
选用酸性水溶液洗涤有利于除去过量的二磷酸二叔丁酯。
(c)将步骤(b)得到的有机相C用无水硫酸钠干燥2-24h，过滤得到滤液D，滤液D在20-40℃减压浓缩至干，得到粗产品B；
(d)将步骤(c)得到的粗产品B使用300-400目硅胶柱层析，层析液体积比为1:2-10的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。
所述的酸性水溶液为质量百分数为2-15％的盐酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、饱和氯化铵水溶液中任意一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明以7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III为起始原料，通过与多西紫杉醇侧链偶联，侧链脱保护，二碳酸二叔丁酯保护氨基三步反应，反应条件温和，工艺简单，收率高，副产物少，产品易纯化，产品纯度大于99％。
该反应的原料易获得，反应设备没有特殊要求，适合工业化生产，有利于降低商业化的成本。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
步骤一
(a)在氮气保护下，1.0eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与2.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.25eq2,2-二羟甲基丙酸，2.0eq二环己基碳二亚胺，25℃下搅拌反应48h，得到反应液A；
(b)将步骤(a)得到的反应液A冷冻降温至-20℃保持1h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用10％的柠檬酸、10％碳酸氢钠，纯化水洗涤之后，收集有机相A；
(c)将步骤(b)得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥24h，过滤得到滤液B，将得到滤液B在60℃减压浓缩至干，用体积比为1:1的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在40℃减压干燥6h得到白色粉末状化合物I。收率为77％，经液相色谱检测纯度为98.55％。
步骤二
(a)将步骤(1)得到的化合物I在3mL95％甲酸中，25℃搅拌反应8h，得到反应液B
(b)将步骤(a)得到的反应液B加入到10mL水和30mL二氯甲烷中，收集水相；
(c)将步骤(b)得到的水相用15％碳酸钠调节pH值为6，用二氯甲烷萃取，收集有机相B
(d)将步骤(c)得到的有机相B用无水硫酸钠干燥20h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20℃减压浓缩至干，用甲醇重结晶，得到白色粉末状的化合物Ⅱ。收率为84％，经液相色谱检测纯度为98.16％
步骤三
(a)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ与1.0eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮中，用碳酸氢钠调节pH值为8，20℃搅拌反应15h，得到反应液C；
(b)将步骤(a)得到的反应液C在30℃下减压蒸馏30min，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用2％乙酸，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
(c)将步骤(b)得到的有机相C用无水硫酸钠干燥2h，过滤得到滤液D，滤液D在40℃减压浓缩至干，得到粗产品B,
(d)将步骤(c)得到的粗产品B使用300目硅胶柱层析，层析液体积比为1:5的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。收率为73％，经液相色谱检测纯度为99.39％.
1HNMR(CDCL3,400MHz):δ8.10-8.08(d,2H),7.62-7.58(t,1H),7.50-7.45(T,2H),7.42-7.38(m,4H),7.34-7.32(m,1H),6.23-6.20(t,1H),5.64-5.62(d,1H),5.44-5.42(d,1H),5.27-5.26(d,1H),4.98-4.95(d,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.31-4.28(d,1H),4.18-4.11(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.81-3.80(d,1H),3.45(s,3H),3.44(s,1H),3.30(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.36(s,3H),2.30-2.21(m,1H),1.87(s,3H),1.82-1.76(t,1H),1.71(s,3H),1.65(s,1H),1.36(s,9H),1.21-1.20(d,6H).
实施例2
步骤一
(a)在氮气保护下，1.0eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与3.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.5eq1-羟基苯并三唑，7.0eq碳二亚胺，30℃下搅拌反应36h，得到反应液A；
(b)将步骤(a)得到的反应液A冷冻降温至-15℃保持1.5h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用2％的柠檬酸、15％碳酸氢钠，纯化水洗涤之后，收集有机相A；
(c)将步骤(b)得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥6h，过滤得到滤液B，将得到滤液B在20℃减压浓缩至干，用体积比为1:15的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在40℃减压干燥6h得到白色粉末状的化合物I。收率为81％，进液相色谱检测纯度为97.55％。
步骤二
(a)将步骤(1)得到的化合物I在3mL95％甲酸中，20℃搅拌反应8h，得到反应液B
(b)将步骤(a)得到的反应液B加入到10mL水和25mL二氯甲烷中，收集水相；
(c)将步骤(b)得到的水相用10％碳酸氢钠调节pH值为7，用二氯甲烷萃取，收集有机相B
(d)将步骤(c)得到的有机相B用无水硫酸钠干燥5h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20℃减压浓缩至干，用乙醇重结晶，得到白色粉末状的化合物Ⅱ。收率为85％，经液相色谱检测纯度为97.09％。
步骤三
(a)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ与1.0eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮中，用碳酸氢钠调节pH值为8，20℃搅拌反应8h，得到反应液C；
(b)将步骤(a)得到的反应液C在20℃下减压蒸馏1h，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用10％甲酸，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
(c)将步骤(b)得到的有机相C用无水硫酸钠干燥10h，过滤得到滤液D，滤液D在40℃减压浓缩至干，得到粗产品B,
(d)将步骤(c)得到的粗产品B使用400目硅胶柱层析，层析液体积比为1:5的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。收率为68％，见液相色谱检测 纯度为99.41％。
1HNMR(CDCL3,400MHz):δ8.11-8.08(d,2H),7.62-7.57(t,1H),7.50-7.45(t,2H),7.42-7.38(m,4H),7.34-7.31(m,1H),6.23-6.20(t,1H),5.64-5.61(d,1H),5.44-5.42(d,1H),5.27-5.26(d,1H),4.97-4.95(d,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.31-4.28(d,1H),4.18-4.11(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.81-3.80(d,1H),3.46(s,3H),3.41(s,1H),3.30(s,3H),2.74-2.68(m,1H),2.36(s,3H),2.31-2.21(m,1H),1.90(s,3H),1.82-1.76(t,1H),1.72(s,3H),1.65(s,1H),1.36(s,9H),1.21-1.20(d,6H).
实施例3
步骤一
(a)在氮气保护下，1.0eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与5.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.3eq,2-二羟甲基丙酸，3.0eq六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，30℃下搅拌反应36h，得到反应液A；
(b)将步骤(a)得到的反应液A冷冻降温至-25℃保持1.5h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用8％的柠檬酸、2％碳酸氢钠，纯化水洗涤之后，收集有机相A；
(c)将步骤(b)得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥12h，过滤得到滤液B，将得到滤液B在40℃减压浓缩至干，用体积比为1:10的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在40℃减压干燥12h得到白色粉末状的化合物I。收率为89％，进液相色谱检测纯度为97.46％。
步骤二
(a)将步骤(1)得到的化合物I在3mL95％甲酸中，20℃搅拌反应8h，得到反应液B
(b)将步骤(a)得到的反应液B加入到10mL水和25mL二氯甲烷中，收 集水相；
(c)将步骤(b)得到的水相用10％碳酸氢钠调节pH值为7，用二氯甲烷萃取，收集有机相B
(d)将步骤(c)得到的有机相B用无水硫酸钠干燥5h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20℃减压浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到白色粉末状的化合物Ⅱ。收率为83％，经液相色谱检测纯度为97.59％
步骤三
(a)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ与2.0eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮中，用碳酸氢钠调节pH值为8，20℃搅拌反应8-h，得到反应液C；
(b)将步骤(a)得到的反应液C在20℃下减压蒸馏1h，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用15％乙酸，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
(c)将步骤(b)得到的有机相C用无水硫酸钠干燥10h，过滤得到滤液D，滤液D在40℃减压浓缩至干，得到粗产品B,
(d)将步骤(c)得到的粗产品B使用400目硅胶柱层析，层析液体积比为1:5的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。收率为63％，见液相色谱检测纯度为99.58％。
1HNMR(CDCL3,400MHz):δ8.08-8.06(d,2H),7.63-7.45(t,1H),7.53-7.45(t,2H),7.42-7.38(m,4H),7.34-7.32(m,1H),6.23-6.20(t,1H),5.64-5.62(d,1H),5.44-5.42(d,1H),5.27-5.26(d,1H),4.98-4.95(d,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.31-4.28(d,1H),4.18-4.11(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.81-3.80(d,1H),3.45(s,3H),3.44(s,1H),3.30(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.36(s,3H),2.32-2.21(m,1H),1.87(s,3H),1.82-1.76(t,1H),1.71(s,3H),1.65(s,1H),1.36(s,9H),1.21-1.20(d,6H).
实施例4
步骤一
(a)在氮气保护下，1.0eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与5.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.4eq,2-二羟甲基丙酸，5.0eq六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，30℃下搅拌反应40h，得到反应液A；
(b)将步骤(a)得到的反应液A冷冻降温至--15℃保持1.5h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用15％的柠檬酸、15％碳酸氢钠，纯化水洗涤之后，收集有机相A；
(c)将步骤(b)得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥12h，过滤得到滤液B，将得到滤液B在40℃减压浓缩至干，用体积比为1:30的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在40℃减压干燥12h得到白色粉末状的化合物I。收率为86％，进液相色谱检测纯度为98.17％。
步骤二
(a)将步骤(1)得到的化合物I在3mL95％甲酸中，20℃搅拌反应8h，得到反应液B
(b)将步骤(a)得到的反应液B加入到15mL水和25mL二氯甲烷中，收集水相；
(c)将步骤(b)得到的水相用10％碳酸氢钠调节pH值为7，用二氯甲烷萃取，收集有机相B
(d)将步骤(c)得到的有机相B用无水硫酸钠干燥5h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20℃减压浓缩至干，用甲醇重结晶，得到白色粉末状的化合物Ⅱ。收率为79％，经液相色谱检测纯度为98.25％
步骤三
(a)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ与0.9eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮 中，用碳酸氢钠调节pH值为8，20℃搅拌反应12h，得到反应液C；
(b)将步骤(a)得到的反应液C在20℃下减压蒸馏1h，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用15％盐酸，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
(c)将步骤(b)得到的有机相C用无水硫酸钠干燥10h，过滤得到滤液D，滤液D在40℃减压浓缩至干，得到粗产品B,
(d)将步骤(c)得到的粗产品B使用400目硅胶柱层析，层析液体积比为1:5的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。收率为59％，见液相色谱检测纯度为99.69％。
1HNMR(CDCL3,400MHz):δ8.10-8.08(d,2H),7.62-7.58(t,1H),7.50-7.45(t,2H),7.42-7.38(m,4H),7.38-7.32(m,1H),6.23-6.20(t,1H),5.64-5.62(d,1H),5.44-5.42(d,1H),5.27-5.26(d,1H),4.98-4.95(d,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.31-4.28(d,1H),4.18-4.11(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81-3.80(d,1H),3.45(s,3H),3.44(s,1H),3.30(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.21(m,1H),1.88(s,3H),1.82-1.76(t,1H),1.71(s,3H),1.65(s,1H),1.38(s,9H),1.22-1.20(d,6H).
实施例5
步骤一
(a)在氮气保护下，1eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与2.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.3eq,2-二羟甲基丙酸，3.0eq六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，30℃下搅拌反应36h，得到反应液A；
(b)将步骤(a)得到的反应液A冷冻降温至-20℃保持1.5h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用8％的柠檬酸、2％碳酸氢钠，纯化水洗涤之后，收集有机相A；
(c)将步骤(b)得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥12h，过滤得到滤液 B，将得到滤液B在40℃减压浓缩至干，用体积比为1:10的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在40℃减压干燥12h得到白色粉末状的化合物I。收率为91％，进液相色谱检测纯度为98.04％。
步骤二
(a)将步骤(1)得到的化合物I在3mL95％甲酸中，20℃搅拌反应8h，得到反应液B
(b)将步骤(a)得到的反应液B加入到10mL水和35mL二氯甲烷中，收集水相；
(c)将步骤(b)得到的水相用10％碳酸钠调节pH值为7，用二氯甲烷萃取，收集有机相B
(d)将步骤(c)得到的有机相B用无水硫酸钠干燥5h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20℃减压浓缩至干，用异丙醇重结晶，得到白色粉末状的化合物Ⅱ。收率为79％，经液相色谱检测纯度为97.52％
步骤三
(a)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ与2.0eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮中，用碳酸氢钠调节pH值为8，20℃搅拌反应8-h，得到反应液C；
(b)将步骤(a)得到的反应液C在20℃下减压蒸馏1h，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用15％柠檬酸，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
(c)将步骤(b)得到的有机相C用无水硫酸钠干燥5h，过滤得到滤液D，滤液D在40℃减压浓缩至干，得到粗产品B,
(d)将步骤(c)得到的粗产品B使用300目硅胶柱层析，层析液体积比为1:5的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。收率为63％，见液相色谱检测纯度为99.65％。
1HNMR(CDCL3,400MHz):δ8.11-8.08(d,2H),7.62-7.58(t,1H),7.50-7.45(t,2H),7.42-7.38(m,4H),7.34-7.32(m,1H),6.23-6.20(t,1H),5.64-5.62(d,1H),5.44-5.42(d,1H),5.27-5.26(d,1H),4.98-4.95(d,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.35-4.28(d,1H),4.18-4.13(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.81-3.80(d,1H),3.45(s,3H),3.44(s,1H),3.30(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.21(m,1H),1.87(s,3H),1.82-1.76(t,1H),1.71(s,3H),1.65(s,1H),1.36(s,9H),1.21-1.20(d,6H)。
Claims (9)
1.一种卡巴他赛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与多西紫杉醇侧链偶联，得到化合物I；
（2）将化合物I在酸性条件下水解得到化合物Ⅱ；
（3）将化合物Ⅱ在碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应，保护氨基，得到卡巴他赛；
具体反应路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的步骤（1）包括以下步骤：
（a） 在氮气保护下，1eq7，10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭III与1.9-5.0eq的多西紫杉醇在25mL二氯甲烷中，加入0.1-0.5eq催化剂，1.2-7.0eq脱水剂，20-30℃下搅拌反应36-48h，得到反应液A；
（b）将步骤（a）得到的反应液A冷冻降温至-15℃~-25℃保持1-1.5h，过滤得到滤液A，将滤液A依次用酸性水溶液、碱性水溶液，纯化水洗涤之后，收集有机相A;
（c）将步骤（b）得到的有机相A，用无水硫酸钠干燥2-24h，过滤得到滤液B，将得到滤液B在20-60℃减压浓缩至干，用体积比为1:1-30的乙酸乙酯和正己烷的溶剂打浆，过滤后得到的未干燥的化合物I，在20-40℃减压干燥6-24h得到化合物I。
3.根据权利要求2所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为2,2-二羟甲基丙酸、1-羟基苯并三唑中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺、碳二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的步骤（2）包括以下步骤：
（a）将步骤（1）得到的化合物I在3mL95%甲酸中，20℃-25℃搅拌反应8-12h，得到反应液B；
（b）将步骤（a）得到的反应液B加入到10mL-15mL水和25-35mL二氯甲烷中，收集水相；
（c）将步骤（b）得到的水相用碱性水溶液调节pH值为6-7，用二氯甲烷萃取，收集有机相B；
（d）将步骤（c）得到的有机相B用无水硫酸钠干燥2-24h，过滤得到滤液C，将得到得滤液C在20-60℃减压浓缩至干，用醇溶剂重结晶，得到化合物Ⅱ。
6.根据权利要求2或5所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的碱性水溶液为质量百分数为2-15%的碳酸钠、碳酸氢钠水溶液中任意一种。
7.根据权利要求5所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的步骤（3）包括以下步骤：
（a）将步骤（2）得到的化合物Ⅱ与0.9-2.0eq的二碳酸二叔丁酯在20mL丙酮中，用碳酸氢钠调节pH值为8-9，20℃搅拌反应8-24h，得到反应液C；
（b）将步骤(a)得到的反应液C在20-40℃下减压蒸馏30min-2h，得到粗产物A，粗产品A用二氯甲烷萃取之后，用酸性水溶液，纯化水洗涤之后，收集有机相C；
（c）将步骤（b）得到的有机相C用无水硫酸钠干燥2-24h，过滤得到滤液D，滤液D在20-40℃减压浓缩至干，得到粗产品B；
（d）将步骤（c）得到的粗产品B使用300-400目硅胶柱层析，层析液体积比为1:2-10的乙酸乙酯和正己烷，浓缩得到卡巴他赛。
9.根据权利要求2或8所述的卡巴他赛的合成方法，其特征在于，所述的酸性水溶液为质量百分数为2-15%的盐酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、饱和氯化铵水溶液中任意一种。
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| CN106674157A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-05-17 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种新型卡巴他赛无水化合物及其制备方法和结晶形式 |
| CN115260130A (zh) * | 2022-07-07 | 2022-11-01 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种10-脱乙酰基紫杉醇的制备方法 |
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2014
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