CN103848849B - 依维莫司的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种依维莫司的制备工艺，包括两个步骤：1).雷帕霉素与三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在适当溶剂与有机碱存在下反应得到中间体A；2).中间体A与无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司；其中：步骤1)中所用有机碱选自三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、1,8‐二氮杂二环十一碳‐7‐烯或N‐甲基吗啉等大位阻或非亲核性碱，步骤2)中所用酸为盐酸、硫酸或磷酸。本发明工艺通过反应条件的优化及选择，两步骤总收率以及终产物纯度都较现有文献报道有大幅度提高，工艺路线短、反应条件温和且反应结果也稳定可靠。

Description

依维莫司的制备工艺

技术领域

[0001] 本发明属于医药合成领域，具体设及依维莫司的制备工艺。

背景技术

[0002] 依维莫司巧verolimus)是由瑞±诺华（Novartis)公司研发的一种口服有效的雷 帕霉素（Rapamycin)衍生物，属于新一代的大环内醋类免疫抑制剂及抗肿瘤药物。依维莫 司于2003年首先在瑞典上市，作为免疫抑制剂用于预防器官移植中出现的排异反应W及 作为涂层药物用于血管支架的药物涂层。于2008年及2009年，依维莫司分别获得欧洲药品 管理局（EMEA)及美国食品药品监督管理局（抑A)批准，作为抗肿瘤药物用于治疗乳腺癌、 神经内分泌瘤及肾细胞癌。依维莫司结构式是由雷帕霉素的40 -0H衍生为40 - 0 - (2 -径 乙基），故依维莫司又称40 - 0 - (2 -径乙基）-雷帕霉素。

[0003]

[0004] 专利US5665772最早报道了依维莫司W及其合成工艺。该方法W雷帕霉素为原料 经两步反应得到依维莫司，先将雷帕霉素与Ξ氣甲横酸2 -(叔下基二甲基娃氧基）乙醋在 甲苯中且在2, 6 -二甲基化晚存在下反应得到中间体A，再将中间体A的娃酸键在1N肥1/ 甲醇中断裂得到目标产物（详见路线1)。但是该方法中：第一步反应收率低（5%左右），大 部分原料未转化，同时原料及产物有明显的降解；第二步反应中极易产生降解产物，所得产 物纯度较低，不利于产物的纯化；所W此方法不适合于放大生产。 阳0化]

[0006] 中国专利CN201010017955报道了一种改进的依维莫司合成工艺，区别在于：在上 述步骤一中，用Ξ氣甲横酸2-[叔下基二苯基娃基（缩写为TBDP巧]乙醋替代Ξ氣甲横酸 2-[叔下基二甲基娃基（缩写为TBDM巧]乙醋，从而相应地改进了取代反应条件制备得到 中间体B;再将中间体B的娃酸键采用了氣化氨/化晚中断裂得到目标产物（详见路线2)。 产率较US5665772的方法有一定提高，且部分雷帕霉素可W通过柱层析回收利用，但是一 次性反应收率仍然较低（两步合计收率21%)，且回收得到的雷帕霉素再投入使用时反应收 率及雷帕霉素原料回收率明显下降（反应收率由32%下降至27%，雷帕霉素的回收率由66% 下降至15%)，因此仍然不能满足实际生产的需要。

[0007]

[0008] 中国专利CN201210168250报道了另外一种依维莫司合成工艺，采用路线1 ;区别 在于，在步骤1中是将雷帕霉素与Ξ氣甲横酸2-(叔下基二甲基娃氧基）乙醋在丙酬中且 在碳酸钟存在下反应得到中间体A。反应收率有较大提高（中间体A收率为30%)，但是第 一步反应的转化率及雷帕霉素利用率均低于CN201010017955 (只得到30%中间体A，未回收 或无法回收雷帕霉素），第二步反应沿用了US5665772,所得依维莫司粗品的纯度较低，不 利于W较高的收率得到高纯度的依维莫司。

[0009]

[0010] 综上看来，改进依维莫司合成的工艺及条件，一方面提高反应收率及雷帕霉素的 综合利用率、提高依维莫司的总收率及产品纯度并大大降低工业化合成依维莫司的成本； 另一方面使整体工艺操作简便、部分反应条件更加溫和、同时降低能耗及Ξ废的排放；仍然 是依维莫司工业放大生产中的迫切需要解决的问题。

发明内容

[0011] 本发明提供了一种依维莫司的制备工艺，包括两个步骤：1).雷帕霉素与Ξ氣甲 横酸2-(叔下基二甲基娃氧基）乙醋在适当溶剂与有机碱存在下反应得到中间体A;2).中 间体A与无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司；其中：步骤1)中所用有机碱选自Ξ乙 胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8 -二氮杂二环十一碳-7 -締或N-甲基吗嘟等大位阻或非亲 核性碱，步骤2)中所用无机酸为盐酸、硫酸或憐酸。

[0012] 一种优选实施方式中，所述步骤1)中所用有机碱选自N，N-二异丙基乙胺。

[0013] 一种优选实施方式中，所述步骤2)中所用酸选自盐酸或硫酸。

[0014] 一种优选实施方式中，所述步骤1)中所用适当溶剂选自Ξ氯甲烧、二氯乙烧、苯、 甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯；优选为甲苯。

[0015] 一种优选实施方式中，所述步骤1)中所用雷帕霉素与Ξ氣甲横酸2 -(叔下基二 甲基娃氧基）乙醋的摩尔比为1 :1~1 :1〇 ;优选为1 :3~1 :6。

[0016] 一种优选实施方式中，所述步骤1)中所用Ξ氣甲横酸2 -(叔下基二甲基娃氧基） 乙醋与有机碱的摩尔比为1 :1~1 :3 ;优选为1 :1. 1~1 :2。

[0017] -种优选实施方式中，所述步骤1)中所用反应溫度为40~70°C;优选为55~ 65 °C。

[0018] 一种优选实施方式中，所述步骤2)中所用酸的浓度为0. 05~2M;优选为0. 2~ 1.OMo

[0019] 一种优选实施方式中，所述步骤2)中所用有机溶剂为乙醇、叔下醇、丙酬、四氨巧 喃或二氧六环等与水混溶的混合溶剂；优选为丙酬或四氨巧喃与水混溶的混合溶剂。

[0020] 一种优选实施方式中，所述步骤2)所用反应溫度为0~35°C;优选为0~20°C。

[0021] 在本发明工艺中，所述步骤1)得到的中间体A可通过柱层析纯化。纯化后的中间 体A与无机酸在有机溶剂中反应，可高收率（>90%)、高纯度（粗品纯度>90%)的得到依维莫 司。

[0022] 本发明制备工艺的优点在于：1).在反应步骤1中用较强的大位阻、非亲核性 N，N-二异丙基乙胺替代US5665772中的2,6 -二甲基化晚，从而提高了反应收率；2).步骤 1中改变了试剂的加入顺序及加入溫度，提高反应转化率的同时减少了反应过程中的降解； 3).在本发明制备工艺中用叔下基二甲基娃基作为保护基，而不是路线2中采用的叔下基 二苯基娃基，一方面提高了步骤1的反应活性，另一方面也使步骤2中娃酸键的断裂在更溫 和条件下且更容易进行。4).在步骤2中经过纯化的中间体A能在较为溫和的条件下使反 应更为完全进行，且溫和的反应条件也使得得到的依维莫司产物极少降解，从而大大提高 了反应收率及产物纯度。

[0023] 综上所述，本发明工艺通过反应条件的优化及选择，两步骤总收率W及终产物纯 度都较现有文献报道有大幅度提高，工艺路线短、反应条件溫和且反应结果也稳定可靠。

[0024]W下通过实施例W进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可W做出若干改进和润饰，运些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。

具体实施方式

[0025] 雷帕霉素与Ξ氣甲横酸2-(叔下基二甲基娃氧基）乙醋在适当溶剂与选自Ξ乙胺 (缩写为TEA)、N，N-二异丙基乙胺（缩写为DIPEA)、1，8 -二氮杂二环十一碳-7 -締（缩 写为DBU)或N-甲基吗嘟（缩写为NMM)等大位阻或非亲核性碱等有机碱存在下反应得到 中间体A; 阳0%] 2)中间体A与选自盐酸、硫酸或憐酸的无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司。

[0027]

[0028] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说 明书选择。本发明所用试剂和原料均市售获得或按照已知文献方法制备。

[0029] 实施例1.中间体A的合成

[0030] 将雷帕霉素（29.99g)、N，N-二异丙基乙胺（25.75g)溶于甲苯（80血）中，加热至 60°C，揽拌下加入Ξ氣甲横酸2-(叔下基二甲基娃氧基）乙醋（48.44g)，反应4.化，减压 浓缩得到粗产物。粗产物经柱层析纯化得到中间体A(23. 35g，产率：66. 4%)，回收雷帕霉素 (5. 03g，回收率：16. 8%)。实施例2.依维莫司的合成

[0031] 将中间体A(12. 98g)溶解于240ml丙酬，加入48ml0. 5M的盐酸，于20°C反应0.化 后，用乙酸乙醋萃取，浓缩后得到依维莫司粗品（12. 35g)，高效液相色谱检测显示粗产品纯 度大于 90%。1HNMR(CDC13) :δ0.71 (1H，dd)，0.83 ~1.60 (m)，1.64 (3H，8),1.73 (3H，S)， 1. 75 ~2. 40 (m)，2. 52 - 2. 90 (m)，3. 00 ~3. 20 巧H，s和m)，3. 32 (3H，s)，3. 35 - 3. 48 巧Η,s 和d)，3. 52 - 3. 95 (8Η,m)，4. 18 (IH，m)，5. 08 - 5. 60 (4Η，m)，5. 84 - 6. 40 (4Η，m)。

[0032] 实施例3.依维莫司的合成

[0033] 将中间体A(l.OOg)溶解于20ml丙酬，加入4ml0. 5M的盐酸，35°C反应0.2化后， 用乙酸乙醋萃取，浓缩后得到依维莫司粗品（〇.98g)，高效液相色谱检测显示粗产品纯度 82〇/〇。

[0034] 实施例4.中间体A的合成 阳03引将雷帕霉素（3.00g)、S乙胺化68g)溶于甲苯（10血）中，加热至40°C，揽拌下加 入Ξ氣甲横酸2-(叔下基二甲基娃氧基）乙醋（4.65g)，反应化，减压浓缩得到粗产物。粗 产物经柱层析纯化得到中间体A (1. 13g，产率：32%)，回收雷帕霉素（1. 65g，回收率：55%)。

[0036] 实施例5.依维莫司的合成

[0037] 将中间体A(l. 20g)溶解于25ml四氨巧喃，加入5ml0. 25M的硫酸，10°C反应0. 75h 后，用乙酸乙醋萃取，浓缩后得到依维莫司粗品（1. 13g)，高效液相色谱检测显示粗产品纯 度大于90%。 阳03引实施例6.中间体A的合成

[0039]将雷帕霉素（3. 02g)、N，N-二异丙基乙胺化87g)溶于甲苯（10血）中，加热至 70°C，揽拌下加入Ξ氣甲横酸2 -(叔下基二甲基娃氧基）乙醋（4. 73g)，反应地，减压浓缩 得到粗产物。粗产物经柱层析纯化得到中间体A(1. 73g，产率：49. 2%)，未回收到雷帕霉素。 W40] 实施例7.依维莫司的合成

[0041] 将中间体A(l. 50g)溶解于50ml丙酬，加入lml2M的盐酸，30°C反应0. 2化后，用乙 酸乙醋萃取，浓缩后得到依维莫司粗品（1.43g)，高效液相色谱检测显示粗产品纯度64%。

Claims (11)

1. 依维莫司的制备工艺，包括两个步骤： 1) .雷帕霉素与三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基）乙酯在适当溶剂与有机碱存在 下反应得到中间体A; 2) .中间体A与无机酸在有机溶剂中反应得到依维莫司；其中： 步骤1)中所用有机碱选自N，N-二异丙基乙胺，步骤1)中所用适当溶剂选自苯、甲苯 或乙苯； 步骤2)中所用酸选自盐酸或硫酸，步骤2)中所用有机溶剂选自丙酮或四氢呋喃。

2. 权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所用雷帕霉素与三氟甲磺酸2 -(叔丁基二甲基硅氧基）乙酯的摩尔比为1 :1~1 :1〇。

3. 权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所用雷帕霉素与三氟甲磺酸2 -(叔丁基二甲基硅氧基）乙酯的摩尔比为1 :3~1 :6。

4. 权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所用三氟甲磺酸2 -(叔丁基二 甲基硅氧基）乙酯与有机碱的摩尔比为1 :1~1 :3。

5. 权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所用三氟甲磺酸2 -(叔丁基二 甲基硅氧基）乙酯与有机碱的摩尔比为1 :1. 1~1 :2。

6. 权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所用反应温度为40~70°C。

7. 权利要求6所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所用反应温度为55~65°C。

8. 权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中所用酸的浓度为0. 05~2M。

9. 权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中所用酸的浓度为0. 2~1. 0M。

10. 权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)所用反应温度为0~35°C。

11. 权利要求10所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)所用反应温度为0~20°C。