CN105294638A - 一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法 - Google Patents

一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，该方法采用新型碳酸酯反应原料，并创造性地使用了多元复合催化体系，实现了物料的温和、高效转化，大幅提高了反应收率。该工艺具有反应速度快、反应条件温和、反应收率优异等优点，节约了生产成本，对医药合成大有裨益，工业应用前景广阔。

Description

一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法
技术领域
本发明涉及一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
2H-吡喃并萘醌类化合物是一类特殊的醌类化合物，其具有多种生物活性，例如抗炎、抗癌、抗菌等。最为常见的就是去氢α-拉帕醌(α-xyloidone)，其作为一种重要的抗肿瘤、抗癌药物的活性成分，表现出了十分广泛的应用前景。然而，现有的获得该化合物的方法主要是采用天然植物分离的方法，而对于去氢α-拉帕醌的化学合成工艺却鲜有报道。因此，开发去氢α-拉帕醌的新型合成方法对医药的生产和研发将是十分有意义的。
迄今为止，已知的合成去氢α-拉帕醌的方法主要有以下几种，例如：
LeeYongRok等(“Environmentallybenign,one-potsynthesisofpyransbydominoKnoevenagel/6π-electrocyclizationinwaterandapplicationtonaturalproducts”,GreenChem.,2010,12,2003–2011)报道了一种采用Knoevenagel法合成去氢α-拉帕醌的方法，其反应式如下：
SundarababuBaskaran等(“Semisynthesisandantitumoralactivityof2-acetylfuranonaphthoquinoneandothernaphthoquinonederivativesfromlapachol”,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2008,18,5387–5390)报道了一种采用拉帕醇制备去氢α-拉帕醌的方法，其反应式如下：
然而，上述工艺方法存在着固有的反应收率低、底物适用范围窄等缺点，不利于大规模的工业化生产。有鉴于此，本发明人基于多年科研实践和理论研究的基础上，成功开发了一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，该方法采用新型复合催化体系，以复合催化剂、助剂、氧化剂等多种成分的复合使用，大幅促进了物料的转化，获得了十分理想的反应收率，并拓展了底物的应用范围，具有广泛的市场应用价值。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，所述方法包括：向反应釜中加入式(I)化合物、碱和溶剂，搅拌下继续加入催化剂、氧化剂和助剂，然后再加入式(II)化合物，于室温下搅拌反应120-180min，反应完毕后冷却至室温，过滤，依次用冷水洗涤、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水溶液洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，再经硅胶柱分离即得式(III)化合物，其反应式如下所示：
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为THF、乙酸、DMF中的任意一种，优选为乙酸。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比为3:1的Pd(acac)2与CeCl3的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为醋酸钠、醋酸钾中的任意一种。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为Cu(OAc)2、Cu(OTf)2中的任意一种。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1-戊基3-甲基咪唑溴盐、1-己基-3-甲基咪唑氯盐中的任意一种。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与溶剂的摩尔体积比为1:25-30mmol/ml，例如可为1:25、1:26、1:27、1:28、1:29或1:30。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.08，例如可为1:0.06、1:0.07或1:0.08，摩尔比以催化剂所有成分的总摩尔数计。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2.2-2.4，例如可为1:2.2、1:2.3或1:2.4。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-2.2，例如可为1:2、1:2.1或1:2.2。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.12，例如可为1:0.1、1:0.11或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:4-4.2，例如可为1:4、1:4.1或1:4.2。
在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料或试剂均可通过现有技术制备得到和/或购买使用。
综上所述，本发明人提供了一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，该方法首次采用碳酸酯类原料，并使用了由催化剂、碱、助剂等多种试剂构建的复合催化体系，实现了物料的温和、高效转化，达到了高收率的技术目的，解决了现有技术反应冗长、收率低下的缺点。该工艺优势明显、反应迅速，适合于放大化的工业级生产，具有广泛的市场前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、2.3mmol醋酸钾和28ml溶剂乙酸，搅拌下继续加入0.07mmol催化剂、2.1mmol氧化剂Cu(OTf)2和0.11mmol助剂，然后再加入4.1mmol式(II)化合物，于室温下搅拌反应150min，反应完毕后冷却至室温，过滤，依次用冷水洗涤、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水溶液洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，再经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯)分离即得式(III)化合物，产率为98.1％。
其中，催化剂为摩尔比为3:1的Pd(acac)2与CeCl3的混合物；助剂为1-己基-3-甲基咪唑氯盐。
实施例2
向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、2.4mmol醋酸钾和30ml溶剂乙酸，搅拌下继续加入0.08mmol催化剂、2.2mmol氧化剂Cu(OTf)2和0.12mmol助剂，然后再加入4.2mmol式(II)化合物，于室温下搅拌反应180min，反应完毕后冷却至室温，过滤，依次用冷水洗涤、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水溶液洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，再经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯)分离即得式(III)化合物，产率为97.6％。
其中，催化剂为摩尔比为3:1的Pd(acac)2与CeCl3的混合物；助剂为1-己基-3-甲基咪唑氯盐。
实施例3
向反应釜中加入1mmol式(I)化合物、2.2mmol醋酸钾和25ml溶剂乙酸，搅拌下继续加入0.06mmol催化剂、2mmol氧化剂Cu(OTf)2和0.1mmol助剂，然后再加入4mmol式(II)化合物，于室温下搅拌反应120min，反应完毕后冷却至室温，过滤，依次用冷水洗涤、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水溶液洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，再经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯)分离即得式(III)化合物，产率为97.5％。
其中，催化剂为摩尔比为3:1的Pd(acac)2与CeCl3的混合物；助剂为1-己基-3-甲基咪唑氯盐。
本发明对所有实施例和对比例的目标产物均进行了结构的确认和表征，数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(dd,J1＝6.4Hz,J2＝2.5Hz,2H),7.72-7.69(m,2H),6.67(d,J＝10.0Hz,1H),5.73(d,J＝10.0Hz,1H),1.58(s,6H)。
13CNMR(75MHz,CDCl3):δ＝181.2,179.4,151.8,133.3,132.6,130.9,130.9,130.4,125.6,117.2,114.9,79.8,27.9。
HRMS(ESI+)[M+H]+:241.0856。
熔点：143–144℃。
实施例4-6
除采用不同的溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例4-6，实验结果如下表1所示。
表1
本发明筛选了适宜的溶剂环境，以此来利于物料与催化体系相融合、促进反应。表1的结果显示，本发明的工艺中最佳的溶剂为乙酸，其次为THF，而DMF和甲苯的反应效果显著降低。
实施例7-9
除采用不同的催化剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例7-9，实验结果如下表2所示。
表2
“--”表示不添加。
本发明采用钯盐与铈盐混合而成的组合式催化剂，并通过实验筛选出催化效果最为优异的钯盐。表2显示，Pd(acac)2与CeCl3的组合具有显著优异其它组合的催化效果，产物收率最高。
实施例10-15
除采用不同的助剂、氧化剂、碱外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例10-15，实验结果如下表3所示。
表3
本发明采用单因素实验的方式对助剂、氧化剂和碱分别进行了研究，实验显示各组分均会对反应过程产生影响。表3的结果显示，采用醋酸盐作为碱能取得更加的效果，氧化剂采用Cu(OTf)2时效果优于Cu(OAc)2和AgOAc，而助剂的使用能够有效提升催化体系的催化效果，且种类的改变会导致产物收率的明显差异。上述均证实了各组分种类的特定选择和组合产生了令人惊讶的技术效果。
综合上述，本发明人提出了一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，该方法采用新型反应原料，并创造性地使用了多元复合催化体系，实现了物料的温和、高效转化，大幅提高了反应收率。该工艺具有反应速度快、反应条件温和、反应收率优异等优点，表现出广泛的市场前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种去氢α-拉帕醌的催化合成方法，所述方法包括：向反应釜中加入式(I)化合物、碱和溶剂，搅拌下继续加入催化剂、氧化剂和助剂，然后再加入式(II)化合物，于室温下搅拌反应120-180min，反应完毕后冷却至室温，过滤，依次用冷水洗涤、乙酸乙酯萃取、饱和食盐水溶液洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，再经硅胶柱分离即得式(III)化合物，其反应式如下所示：
其中，所述助剂为1-戊基3-甲基咪唑溴盐、1-己基-3-甲基咪唑氯盐中的任意一种；式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.08；式(I)化合物与碱的摩尔比为1:2.2-2.4。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为THF、乙酸、DMF中的任意一种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述催化剂为摩尔比为3:1的Pd(acac)2与CeCl3的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述碱为醋酸钠、醋酸钾中的任意一种。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述氧化剂为Cu(OAc)2、Cu(OTf)2中的任意一种。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-2.2。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：式(I)化合物与溶剂的摩尔体积比为1:25-30mmol/ml。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:4-4.2。
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