CN104788273B - 一种医药中间体酮酯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可用作医药中间体的下式(III)所示酮酯类化合物的合成方法，所述方法包括：向反应釜内的有机溶剂中，加入式(I)化合物、式(II)化合物、三元金属复合催化剂和有机配体，然后在氧气氛围下维持1个大气压，先在室温下搅拌混合1‑2小时，然后升温至70‑80℃搅拌反应2‑4小时，从而得到所述式(III)化合物，
Description
技术领域
本发明涉及一种含有双键化合物的合成方法，尤其是涉及一种医药中间体酮酯类化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
构建酮酯类结构是有机合成领域最为重要的结构转化方式之一，这不仅仅是由于此类结构广泛存在于各种各样的生物活性分子之中，而且因为该结构常常被用于构建各种功能性模块以利于结构转化。
迄今为止，酮酯类结构不但存在在多种药物中，而且在药物合成领域也是重要的中间体转化结构和单元。
正是由于酮酯类结构化合物的如此重要的作用，人们对其合成进行了大量的深入研究，也是广大研究人员所关注的重点问题，其对化工、医药领域的发展影响深远。
经过长期的研究，目前现有技术中已经报道了多种酮酯类结构的合成方法，并且这些方法均采用不同类型的底物。例如：
Zhang Chun等(“Cu-Catalyzed Esterification Reaction via Aerobic Oxygenation and C-C Bond Cleavage:An Approach toα-Ketoesters”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,15257-15262)报道了一种铜催化的由1,3-二酮类化合物与醇的氧化酯化反应，其可用于生物活性分子前体的结构转换之中，反应式如下所示：
Zhang Chun等(“A Cu-catalyzed practical approach toα–ketoesters under air:an efficient aerobic oxidative dehydrogenative coupling of alcohols andα-carbonyl aldehydes”,Org.Chem.Front.,2014,1,109-112)报道了一种新型的α-酮酯类化合物的合成方法，其采用α-羰基醛和醇为原料、以铜类化合物为催化剂，于空气中进行氧化酯化而得到目标产物α-酮酯，其反应式如下所示：
如上所述，尽管现有技术中已经有了这些合成方法或方法，但这些方法或多或少存在着原子经济性较差、需要额外的步骤制备起始原料等缺点，从而限制了这些方法的应用。
有鉴于此，本发明人旨在通过对文献的调研和实验探索而提出一种新型的酮酯类化合物的催化合成方法，力求大幅促进物料转化、降低生产能耗，从而为工业生产提供一种高效、高产的制备路线，满足医药、化工中间体市场的制造需求，具有广泛的应用价值。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而提出了一种新型的酮酯类化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种可用作医药中间体的下式(III)所示酮酯类化合物的合成方法，
所述方法包括：向反应釜内的有机溶剂中，加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、三元金属复合催化剂和有机配体，然后在氧气氛围下维持1个大气压，先在室温下搅拌混合1-2小时，然后升温至70-80℃搅拌反应2-4小时，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为未取代或被取代基取代的苯基；
R2为未取代或被取代基取代的C1-C6烷基、未取代或被取代基取代的C3-C8环烷基、未取代或被取代基取代的苄基；
R1与R2中的所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基是指上述的C1-C6烷基与氧原子相连后形成的基团。
在本发明的所述方法中，C3-C8环烷基是指具有3-8个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在本发明的所述方法中，卤素例如为氟、氯、溴或碘。
在本发明的所述方法中，所述三元金属复合催化剂为铜化合物、二茂铁与氯化铟(InCl3)的混合物，其中，铜化合物、二茂铁与氯化铟的摩尔比为4:1-2:0.5-1。
其中，所述铜化合物为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、CuCl、Cu(NO3)2、三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)中的任意一种，最优选为CuOTf。
在本发明的所述方法中，所述有机配体为2,2’-联吡啶、4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶、4,4’-联吡啶中的任意一种，最优选为4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶。
在本发明的所述方法中，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、氯苯、间二氯苯、二氯甲烷中的任意一种，最优选为间二氯苯。
其中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用量，在此不再一一赘述。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-1.7，例如可为1:1.4、1:1.5、1:1.6或1:1.7。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.08，即所述式(I)化合物的摩尔用量与组成所述催化剂的上述三种金属化合物的总摩尔用量的比为1:0.05-0.08，例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和食盐水，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取，分离出有机层，真空减压浓缩，将残留物过硅胶柱色谱，以体积比为5:1-1.5的丙酮与正己醇混合物作为洗脱液，从而得到目的产物，即所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的酮酯类化合物的合成方法，该方法通过催化剂、有机配体和溶剂的协同作用，能够以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域，具有十分广泛的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应釜内的适量间二氯苯中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、5.5mmol三元金属复合催化剂(其中CuOTf为4mmol、二茂铁为1mmol和氯化铟为0.5mmol)和10mmol 4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶，然后在氧气氛围下维持1个大气压，先在室温下搅拌混合1小时，然后升温至70℃搅拌反应4小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和食盐水，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取，分离出有机层，真空减压浓缩，将残留物过硅胶柱色谱，以体积比为5:1的丙酮与正己醇混合物作为洗脱液，从而得到目的产物，即上式(III)化合物，收率为96.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),8.21(dt,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,2H),5.17-5.04(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.71-1.52(m,3H),1.48-1.25(m,3H)。
HRMS m/z(ESI):300.08。
实施例2
向反应釜内的适量间二氯苯中，加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、7mmol三元金属复合催化剂(其中CuOTf为4mmol、二茂铁为2mmol和氯化铟为1mmol)和20mmol 4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶，然后在氧气氛围下维持1个大气压，先在室温下搅拌混合2小时，然后升温至80℃搅拌反应2小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和食盐水，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取，分离出有机层，真空减压浓缩，将残留物过硅胶柱色谱，以体积比为5:1.5的丙酮与正己醇混合物作为洗脱液，从而得到目的产物，即上式(III)化合物，收率为95.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07-8.00(m,2H),7.68-7.57(m,1H),7.55(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.52-7.48(m,3H),7.32(td,J1＝7.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.26(td,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.53(s,2H)。
HRMS m/z(ESI):340.98。
实施例3
向反应釜内的适量间二氯苯中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、6.5mmol三元金属复合催化剂(其中CuOTf为4mmol、二茂铁为2mmol和氯化铟为0.5mmol)和30mmol 4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶，然后在氧气氛围下维持1个大气压，先在室温下搅拌混合1.5小时，然后升温至75℃搅拌反应3小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和食盐水，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取，分离出有机层，真空减压浓缩，将残留物过硅胶柱色谱，以体积比为5:1.2的丙酮与正己醇混合物作为洗脱液，从而得到目的产物，即上式(III)化合物，收率为95.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3))δ:8.02-7.93(m,2H),7.01-6.95(m,2H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.82-1.71(m,2H),1.53-1.41(m,2H),0.94(d,J＝7.4Hz,3H)。
HRMS m/z(ESI):236.26。
实施例4-15
实施例4-6：除分别将实施例1-3的催化剂中的铜化合物由CuOTf替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而得到了实施例4-6。
实施例7-9：除分别将实施例1-3的催化剂中的铜化合物由CuOTf替换为Cu(acac)2外，其它操作均不变，从而得到了实施例7-9。
实施例10-12：除分别将实施例1-3的催化剂中的铜化合物由CuOTf替换为CuCl外，其它操作均不变，从而得到了实施例10-12。
实施例13-15：除分别将实施例1-3的催化剂中的铜化合物由CuOTf替换为Cu(NO3)2外，其它操作均不变，从而得到了实施例13-15。
具体结果见下表1。
表1：铜化合物的影响
由此可见，在三元金属复合催化剂中，其中的铜化合物对最终结果有着显著的影响，其中CuOTf具有最好的催化效果，即使是与其非常类似的Cu(OTf)2，其产率也有显著降低。
实施例16-21
实施例16-18：除分别将实施例1-3中的有机配体由4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶替换为2,2’-联吡啶外，其它操作均不变，从而得到了实施例16-18。
实施例19-21：除分别将实施例1-3中的有机配体由4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶替换为4,4’-联吡啶外，其它操作均不变，从而得到了实施例19-21。
具体结果见下表2。
表2：有机配体的影响
由此可见，虽然都为吡啶类配体，但其中的4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶具有最好的协同效果，其它的吡啶类化合物如2,2’-联吡啶或4,4’-联吡啶在产率上都有所降低。
实施例22-27
除采用不同的有机溶剂外，分别以实施例1-3的相同方式进行了实施例22-27，所使用有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表3。
表3：有机溶剂的影响
由此可见，溶剂同样对于产率有着一定的影响，其中间二氯苯具有最好的溶剂效果，而与其非常类似的氯苯，在产率上也有一定的降低。
实施例28-39：
实施例28-30：除实施例1-3中分别省略CuOTf外，其它操作均不变，从而得到了实施例28-30。
实施例31-33：除实施例1-3中分别省略二茂铁外，其它操作均不变，从而得到了实施例31-33。
实施例34-36：除实施例1-3中分别省略氯化铟外，其它操作均不变，从而得到了实施例34-36。
实施例37-39：除实施例1-3中分别省略4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶外，其它操作均不变，从而得到了实施例37-39。
所得结果见下表4。
表4：组分存在与否的影响
注：“√”表示存在，“×”表示不存在。
由此可见，三元金属复合催化剂中的三种金属组分以及有机配体，当缺少任何一种时，都导致了产率有一定程度甚至是显著的降低，这证明了它们相互之间发挥了协同作用，从而产生了良好的协同效果。
综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的酮酯类化合物的合成方法，所述方法通过三元金属复合催化剂中各个组分的具体选择、有机配体和溶剂的选择，从而产生了良好的协同效果，取得了优异的产物产率，为医药中间体合成领域提供了该类化合物的全新合成方法，具有良好的应用价值和工业化潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种下式(III)所示酮酯类化合物的合成方法，
所述方法包括：向反应釜内的有机溶剂中，加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、三元金属复合催化剂和有机配体，然后在氧气氛围下维持1个大气压，先在室温下搅拌混合1-2小时，然后升温至70-80℃搅拌反应2-4小时，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为未取代或被取代基取代的苯基；
R2为未取代或被取代基取代的C1-C6烷基、未取代或被取代基取代的C3-C8环烷基、未取代或被取代基取代的苄基；
R1与R2中的所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述三元金属复合催化剂为铜化合物、二茂铁与氯化铟的混合物；
所述三元金属复合催化剂中，铜化合物、二茂铁与氯化铟的摩尔比为4:1-2:0.5-1；
所述铜化合物为三氟甲磺酸铜、乙酰丙酮铜、CuCl、Cu(NO3)2、三氟甲磺酸亚铜中的任意一种；
所述有机配体为2,2’-联吡啶、4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶、4,4’-联吡啶中的任意一种；
所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、氯苯、间二氯苯、二氯甲烷中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述铜化合物为三氟甲磺酸铜。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机配体为4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为间二氯苯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-1.7。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.08。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.3。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和食盐水，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取，分离出有机层，真空减压浓缩，将残留物过硅胶柱色谱，以体积比为5:1-1.5的丙酮与正己醇混合物作为洗脱液，从而得到目的产物，即所述式(III)化合物。
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| A. Sagar, et al..I2-promoted cross-dehydrogenative coupling of α-carbonyl aldehydes with alcohols for the synthesis of α-ketoesters.《RSC Adv.》.2014,第4卷第37047-37050页. * |
| Xiaoqiang Huang, et al..TEMP and copper cocatalyzed oxygenation of ketones with molecular oxygen: chemoselective synthesis of α-ketoesters.《Org. Chem. Front.》.2015,第2卷第S1-S7页. * |
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