CN103896753B - 一种三级α-羟基羰基类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三级α-羟基羰基类化合物的合成方法，所述方法以羰基化合物为原料、碳酸钠为催化剂，并通过添加剂和助剂种类的合适筛选，而有效构筑了新型的催化反应体系，从而高收率地制备得到三级α-羟基羰基类化合物。该反应无需昂贵的贵金属催化剂或复杂的聚合物催化剂，并表现出反应收率高、时间短的诸多优势，具有十分广泛的工业化应用前景和潜在市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种叔醇类化合物的合成方法，更具体地涉及一种三级α-羟基羰基类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
三级α-羟基羰基官能团是有机化学中的一种特殊构建模块，其存在于许多的生物活性化合物和合成药物之中，例如芍药内酯B、红比霉素、余甘子酸和多四环素等等。此外，该基团还可用作紫外光固化涂层的高效光引发剂用于涂料工业。因此，三级α-羟基羰基化合物的合成已受到广泛的关注。
三级α-羟基羰基化合物的制备主要涉及C-H羟基化的反应。现有技术中已有诸多种类的C-H羟基化反应，例如：
Charles E.Frank(“Hydrocarbon Autoxidation”,Chem.Rev.,1950,46,155-169)早在1950年便综述了各种各样的有关C-H自动氧化反应的相关期刊文献。
Gary Jing Chuang等(“A Dinuclear Palladium Catalyst for α-Hydroxylation of Carbonyls with O2”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,1760-1762)报道了一种采用分子氧作为氧化剂的羰基化合物的α-羟基化反应，其以双核Pd(II)复合物为催化剂实现了该反应的化学选择性和区域选择性，反应式如下所示：
Takayoshi Arai等(“Organic-Inorganic Hybrid Polymer-Encapsulated Magnetic Nanobead Catalysts”,Chem.Eur.J.,2008,14,882-885)报道了一种有机-无机杂化聚合物催化剂{[Cu-(bpy)(BF4)2(H2O)2](bpy)}n(bpy=4,4’-bipyridine)作为硅烯醇化物氧化反应的催化剂用于高收率地制备相应的α-羟基羰基化合物，且催化剂可通过磁性分离回收再利用，其反应式如下所示：
此外，Takayoshi Arai等(“Directα-Hydroxylation of Ketones Catalyzed by Organic-Inorganic Hybrid Polymer”,Chemistry Letters,2006,35,1094-1095)还报道了其他杂化聚合物催化剂用于制备α-羟基羰基化合物的相关方法。
尽管现有技术中已存在诸多羰基化合物的α-羟基化合成工艺，然而，这些方法中有的并非以天然的分子氧作为氧化剂来源，其不够绿色环保，有的方法则使用昂贵的稀有金属催化剂或复杂的聚合物催化剂，其大大增加了企业的生产成本。这些问题的存在使得目前的工艺均不适合当前化工、医药中间体合成领域规模化生产。
本发明人针对现有技术存在的缺陷，旨在开发一种可操作性强、无需贵金属或聚合物催化剂、反应收率高的新型α-羟基羰基化合物的制备方法，从而达到绿色环保、成本降低、收率提高的目的，充分满足有机、医药合成领域的普遍需求。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种构建三级α-羟基羰基化合物的新型合成方法，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式(II)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入式(I)化合物、碳酸钠和添加剂，并在氧气氛围下进行搅拌，然后向其中加入二甲基亚砜(DMSO)和助剂，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌反应，反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物：
其中：
R1为带有取代基或未取代的C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基、带有取代基或未取代的萘基、带有取代基或未取代的噻吩基、带有取代基或未取代的吡啶基，所述取代基为C1-C6烷基或卤素；
R2、R3各自独立地为C1-C6烷基或苯基。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物和碳酸钠的摩尔比为1:2-2.2，例如可为1:2、1:2.05、1:2.1、1:2.15或1:2.2，优选为1:2.05-2.15。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为溴化异丙基三苯基膦鎓。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:1.7-2.2，非限定性地可为1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1或1:2.2，优选为1:1.8-1.9。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、SmI2(二碘化钐)和二茂铁的混合物，其中N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、SmI2和二茂铁的质量比为1:0.5-1:0.4-0.6，优选1:0.7:0.5。
在本发明的所述合成方法中，以毫摩尔计的所述式(I)化合物与以质量克计的助剂的比(即毫摩尔质量比)为1:1-5mmol/g，即每1mmol式(I)化合物使用1-5g的助剂，非限定性地可为1:1mmol/g、1:2mmol/g、1:3mmol/g、1:4mmol/g或1:5mmol/g。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔计的所述式(I)化合物与以体积L计的所述DMSO的比(即摩尔体积比)为1:5-10mol/L，即每1mol式(I)化合物使用5-10L的DMSO，例如可为1:5mol/L、1:5.5mol/L、1:6mol/L、1:6.5mol/L、1:7mol/L、1:7.5mol/L、1:8mol/L、1:8.5mol/L、1:9mol/L、1:9.5mol/L或1:10mol/L，优选为1:7-9mol/L。
在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为 12-24h，非限定性地可为12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h或24h，优选为15-18h。
在本发明的所述合成方法中，柱色谱纯化采用有机化学领域常规的硅胶柱色谱，例如所述柱色谱纯化为：使用200-400目的硅胶进行分离，洗脱液为乙酸乙酯、丙酮和正己烷的混合物，其中乙酸乙酯、丙酮和正己烷的体积比为1:2:1，除非另有规定，在以下的所有实施例的柱色谱纯化中均采用如此操作。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、采用简单的催化体系，无需贵金属催化剂而有效解决了现有技术生产成本较高的问题。
2、筛选了催化剂的复配种类以及助剂的各组分，克服了现有技术反应收率低的问题。
3、采用分子氧为天然氧化剂，使得氧化剂来源丰富，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.05mol碳酸钠和1.9mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后向其中加入8L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、SmI2和二茂铁的混合物助剂(总质量为2000g)，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应18h，反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物，收率为97.5%，纯度为98.7%(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.46-7.41(m,2H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=9.2Hz,1H),3.06(brs,1H),1.53(s,6H)；
MS[M+H]+:182.0。
实施例2
室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.15mol碳酸钠和1.8mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后向其中加入7L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、SmI2和二茂铁的混合物助剂(总质量为4000g)，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应15h，反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物，收率为96.9%，纯度为98.6%(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.26(s,1H),8.73(d,J=4.8Hz,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),3.57(brs,1H),1.61(s,6H)；
MS[M+H]+:166.1。
实施例3
室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.1mol碳酸钠和1.9mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后向其中加入9L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、SmI2和二茂铁的混合物助剂(总质量为5000g)，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应17h，反应完毕后加入乙酸 乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物，收率为96.3%，纯度为98.4%(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91(d,J=3.6Hz,1H),7.67(d,J=5.2Hz,1H),7.14(t,J=5.2Hz,1H),3.42(brs,1H),1.63(s,6H)；
MS[M+H]+:170.0。
实施例4
室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.15mol碳酸钠和1.8mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后向其中加入8L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、SmI2和二茂铁的混合物助剂(总质量为3000g)，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应16h，反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物，收率为96.5%，纯度为98.6%(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.31(m,10H),4.80(brs,1H),2.24(s,3H)；
MS[M+H]+:249.1。
实施例5-8
除将催化剂碳酸钠替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
从实施例1-4和表1的结果可见，本发明人通过对碱性催化剂种类的探索，发现碳酸钠作为整个体系的催化剂具有出乎预料的高收率的技术效果，而其他同族或类似的碱性化合物为催化剂时均无法达到与其相同的技术效果。
实施例9-12
除将溴化异丙基三苯基膦鎓替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
实施例13-16
除将助剂中的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
“--”表示不添加。
实施例17-20
除将助剂中的二茂铁替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同 的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
“--”表示不添加。
实施例21-24
除未添加助剂中SmI2外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例21-24，组分与实验结果的对应关系如下表5所示。
表5
“--”表示不添加SmI2。
从实施例1-4和表2-5的结果可见，添加剂和助剂组分种类是影响整个体系反应性能的关键，本发明人对浩瀚文献的浏览的钻研而发现选择本发明的添加剂和助剂能够有效改善反应进程，例如选择溴化异丙基三苯基膦鎓作为添加剂的效果显著优于其他三苯基膦鎓或三苯基膦化合物。此外，助剂中的各组分均在催化反应中起到重要协同作用，而缺少任一组分或改变某组分的种类时，反应收率均发生大幅降低。以上结果表明，本发明人通过创造性劳动而构筑的新型催化体系[催化剂/添加剂/助剂]能够高效催化羰基化合物的α-羟基化反应，并取得了预料不到的技术效果。
综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，研发了一种三级α-羟基羰基化合物的新型合成工艺，其以催化剂、添加剂和助剂种类的 选择和复配而显而易见地产生了协同增效的作用，克服了技术偏见，实现了促进α-羟基化反应的高收率进行，具有广泛的工业应用前景和市场价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种式(II)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入式(I)化合物、碳酸钠和添加剂，并在氧气氛围下进行搅拌，然后向其中加入二甲基亚砜和助剂，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌反应，反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物：
其中：
R1为未取代的C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基、未取代的噻吩基、未取代的吡啶基，所述取代基为卤素；
R2、R3各自独立地为C1-C6烷基或苯基；
所述添加剂为溴化异丙基三苯基膦鎓；
所述助剂为N,N-二异丙基乙胺、二碘化钐和二茂铁的混合物；其中，N,N-二异丙基乙胺、二碘化钐和二茂铁的质量比为1:0.5-1:0.4-0.6。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物和碳酸钠的摩尔比为1:2-2.2。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物和碳酸钠的摩尔比为1:2.05-2.15。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:1.7-2.2。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:1.8-1.9。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以毫摩尔计的所述式(I)化合物与以克计的助剂的比为1:1-5mmol/g。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以体积L计的所述二甲基亚砜的比为1:5-10mol/L。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以体积L计的所述二甲基亚砜的比为1:7-9mol/L。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂中N,N-二异丙基乙胺、二碘化钐和二茂铁的质量比为1:0.7:0.5。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应时间为12-24h。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于：反应时间为15-18h。
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