CN104649934A - 一种医药中间体三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(I)所示三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法，所述方法包括：室温避光下，向有机溶剂中加入下式(II)化合物、式(III)化合物、催化剂和碱，升高温度至30-40℃，并搅拌20-30分钟，然后加入促进剂，升温至70-80℃并保温反应搅拌反应3-5小时，从而得到式(I)化合物，其中，R为C1-C6烷基、氰基、卤素或酯基。芳烃类化合物的三氟甲基化方法，该方法采用特定的反应底物、催化剂、碱、促进剂和有机溶剂，通过这些因素的相互协同，取得了良好的区域定位性，使得三氟甲基以高产率被引入到特定的位置(即取代芳烃的邻位)，同时取得了良好的产率，具有良好的研究价值和使用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代芳烃类化合物的合成方法，更具体地涉及一种用作医药中间体的三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法，属于有机合成领域和医药中间体技术领域。
背景技术
在医药合成领域，通过向有机分子中引入三氟甲基可赋予母体结构或母体化合物以十分有益的功用，在许多药物化合物中，都包含用来修饰或改善效果的三氟甲基。因此，三氟甲基常作为一种特定的结构单元出现在众多的药物化合物之中。
也正是由于三氟甲基如此的重要作用，人们对于可用作医药中间体化合物的三氟甲基芳烃类化合物的合成进行了大量的深入研究，有关其合成和制备的工艺受到研究人员的广泛关注。
该类化合物合成，通过需要使用三氟甲基化试剂来向底物分子中引入三氟甲基，科学工作者已经开发了多种三氟甲基化试剂。其中，芳基C-H的直接三氟甲基化反应是当前该领域中的研究热点和重点，并取得了多种成果，例如：
Seo Sangwon等(“Silver-catalysed trifluoromethylation of arenes at room temperature”,Chem.Comm.,2013,46,6385-6387)报道了一种银(AgF)催化的三氟甲基化反应，其以TMSCF3为三氟甲基化试剂，适用于富电子性的芳族和杂芳族底物，并可在室温的空气氛围下反应而无需过量的底物或试剂，具有广泛的工业应用价值。
Esteban Mejia等(“Rhenium-Catalyzed Trifluoromethylation of Arenes and Heteroarenes by Hypervalent Iodine Reagents”,ACS Catal.,2012,2,521-527)公开了一种以甲基三氧铼为催化剂、多价碘试剂为三氟甲基化试剂的芳烃和杂芳烃的三氟甲基化反应。
Ye Yingda等(“Silver-Mediated Trifluoromethylation of Arenes Using TMSCF3”,Organic Letters,2011,13,5464-5467)报道了一种以Me3SiCF3为三氟甲基化试剂、AgOTf催化的芳烃的三氟甲基化反应。
Xie Jin等(“Visible-Light-Promoted Radical C-H Trifluoromethylation ofFree Anilines”,Organic Letters,2014,16,1768-1771)报道了一种可见光诱导的苯胺类化合物的三氟甲基化反应，其采用Ir(ppy)3为催化剂，且反应条件温和，具备一定的市场潜力。
如上所述，现有技术中已经记载了多种三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法，这些方法均在药物中间体的合成中发挥了重要的作用。但这些方法仍存在一定的缺陷，例如通常使用昂贵的、毒性较大的试剂，同时在生产操作上也存在诸多不便。
有鉴于此，为了克服上述问题，本发明人旨在开发一种可用作医药中间体的三氟甲基取代芳烃类化合物的新颖合成方法，从而可以高产率而得到三氟甲基取代芳烃类医药中间体，并达到高收率、工艺简化以及高区域选择性的目的，在医药中间体合成领域具有十分广泛的实际应用价值。
发明内容
如上所述，为了开发用作医药中间体的三氟甲基取代芳烃类化合物的新颖合成方法，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而完成了本发明。
具体而言，本发明提供了一种下式(I)所示三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法，
所述方法包括：室温避光下，向有机溶剂中加入下式(II)化合物、式(III)化合物、催化剂和碱，升高温度至30-40℃，并搅拌20-30分钟，然后加入促进剂，升温至70-80℃并保温反应搅拌反应3-5小时，从而得到式(I)化合物，
其中，R为C1-C6烷基、氰基、卤素或酯基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述酯基为-COOR1，其中R1为上述定义的C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为苯并三氮唑银、甲基苯并三氮唑银、邻苯二甲酸银、四氯邻苯二甲酸银、水杨酸银、丁二酸银、三氟乙酸银中的任何一种或任何多种的混合物。
所述催化剂优选为苯并三氮唑银或甲基苯并三氮唑银，最优选为甲基苯并三氮唑银。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、KOH或二乙醇胺中的任何一种或任何多种的混合物。
所述碱最优选为叔丁醇钾。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为大环冠醚类化合物，例如为12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6，最优选为二苯并-18-冠-6。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙腈与二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂，乙腈与DMSO的体积比为1:0.3-0.5，例如可为1:0.3、1:0.4或1:0.5。
其中，该有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合适的确定，例如其量可为便于反应、易于后处理等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.08，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.4，例如可为1:0.1、1:0.2、1:0.3或1:0.4。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，向反应液中加入为其1-2倍体积的乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，将其用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱分离，即得到所述式(I)化合物。
其中，硅胶柱色谱分离时的洗脱液为乙酸乙酯与正丁醇的混合溶剂，乙酸乙酯与正丁醇的体积比为2-4:1，例如可为2:1、3:1或4:1。
如上所述，本发明提供了一种用作医药中间体的三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、反应底物、碱和促进剂的选择与组合，从而取得了良好的产率，尤其是得到了具有高区域选择性(三氟甲基被引入到芳烃底物的取代基邻位)的三氟甲基取代芳烃类化合物，明显改善了现有技术反应性差、选择性不够理想的缺点，具有一定的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：邻三氟甲基苯甲腈
在室温避光下，向适量有机溶剂(为乙腈与DMSO的混合溶剂，两者体积比为1:0.3)中加入100mmol上式(II)化合物、150mmol式(III)化合物、2mmol甲基苯并三氮唑银和200mmol叔丁醇钾，升高温度至30℃，并搅拌30分钟，然后加入二苯并-18-冠-6，升温至70℃并保温反应搅拌反应5小时；
反应结束后，向反应液中加入为其1倍体积的乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，将其用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱分离(洗脱液为乙酸乙酯与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为2:1)，得到上式(I)化合物即邻三氟甲基苯腈(该邻位产物的产率为92.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,1H),7.74(m,1H),7.69(m,1H)。
19F NMR(350MHz,CDCl3):δ＝-62.27(s,3F)。
实施例2：邻三氟甲基苯甲酸乙酯
在室温避光下，向适量有机溶剂(为乙腈与DMSO的混合溶剂，两者体积比为1:0.5)中加入100mmol上式(II)化合物、200mmol式(III)化合物、5mmol甲基苯并三氮唑银和400mmol叔丁醇钾，升高温度至40℃，并搅拌20分钟，然后加入二苯并-18-冠-6，升温至75℃并保温反应搅拌反应4小时；
反应结束后，向反应液中加入为其2倍体积的乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，将其用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱分离(洗脱液为乙酸乙酯与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为3:1)，得到上式(I)化合物即邻三氟甲基苯甲酸乙酯(该邻位产物的产率为91.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(m,1H),7.71(m,1H),7.56(m,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).。
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-59.67(s,3F)。
实施例3：邻三氟甲基叔丁基苯(其中t-Bu为叔丁基)
在室温避光下，向适量有机溶剂(为乙腈与DMSO的混合溶剂，两者体积比为1:0.4)中加入100mmol上式(II)化合物、250mmol式(III)化合物、8mmol甲基苯并三氮唑银和300mmol叔丁醇钾，升高温度至35℃，并搅拌25分钟，然后加入二苯并-18-冠-6，升温至80℃并保温反应搅拌反应3小时；
反应结束后，向反应液中加入为其1倍体积的乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，将其用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱分离(洗脱液为乙酸乙酯与正丁醇的混合溶剂，两者体积比为4:1)，得到上式(I)化合物即邻三氟甲基叔丁基苯(该邻位产物的产率为91.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(1H),7.46(1H),7.37(1H),7.21(1H),1.36(3×3H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ＝-53.13(s,3F)。
实施例4-21
实施例4-6：除分别将实施例1-3中的甲基苯并三氮唑银替换为苯并三氮唑银外，其它操作均不变，得到实施例4-6。
实施例7-9：除分别将实施例1-3中的甲基苯并三氮唑银替换为邻苯二甲酸银外，其它操作均不变，得到实施例7-9。
实施例10-12：除分别将实施例1-3中的甲基苯并三氮唑银替换为四氯邻苯二甲酸银外，其它操作均不变，得到实施例10-12。
实施例13-15：除分别将实施例1-3中的甲基苯并三氮唑银替换为水杨酸银外，其它操作均不变，得到实施例13-15。
实施例16-18：除分别将实施例1-3中的甲基苯并三氮唑银替换为丁二酸银外，其它操作均不变，得到实施例16-18。
实施例19-21：除分别将实施例1-3中的甲基苯并三氮唑银替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，得到实施例19-21。
所得的邻位产物的产率如下表1所示。
表1：不同银催化剂的影响
由上表1可见，在所有的银催化剂中，甲基苯并三氮唑银具有最好的催化效果，即便是与与其非常类似的苯并三氮唑银，其催化效果也显著低于甲基苯并三氮唑银，而其它的银催化剂则邻位产物的产率更低。
实施例22-27
除使用不同碱代替叔丁醇钾外，分别以与实施例1或2或3的相同方式，操作了实施例22-27，所使用碱、对应关系(即相同于某个实施例)和相应的邻位产物的产率见下表2。
表2：不同碱的影响
由上表2可见，叔丁醇钾具有最好的技术效果，即便是与其非常类似的叔丁醇钠，产物产率也有相当程度的降低。
实施例28-36
实施例28-30：除分别将实施例1-3中的二苯并-18-冠-6替换为12-冠-4外，其它操作均不变，得到实施例28-30。
实施例31-33：除分别将实施例1-3中的二苯并-18-冠-6替换为15-冠-5外，其它操作均不变，得到实施例31-33。
实施例34-36：除分别将实施例1-3中的二苯并-18-冠-6替换为18-冠-6外，其它操作均不变，得到实施例34-36。
所得的邻位产物的产率如下表3所示。
表3：不同促进剂的影响
由上表3可见，在促进剂中，二苯并-18-冠-6具有最好的协同促进效果，即使是与其非常类似的18-冠-6，其产率也显著低于二苯并-18-冠-6，而其它冠醚则产率更低。
实施例37-42
实施例37-39：除分别将实施例1-3中的混合溶剂替换为单一组分乙腈外，其它操作均不变，得到实施例37-39。
实施例40-42：除分别将实施例1-3中的混合溶剂替换为单一组分DMSO外，其它操作均不变，得到实施例40-42。
所得的邻位产物的产率如下表4所示。
表4：溶剂的影响
由此可见，溶剂的组成、种类同样对于产物产率有着显著的影响，只有采用乙腈与DMSO的双组分溶剂体系时，才能取得本发明的良好产率。而当使用单一组分时，产率均有显著降低。
实施例43-45
除未加入促进剂外，分别以与实施例1-3的相同方式而实施了实施例43-45，结果见下表5。
表5：不存在促进剂时的结果
由此可见，促进剂的存在可以大大提高目的产物的产率，而当不存在促进剂时，产率有大幅度降低。此外，结合表3可以看出，当加入12-冠-4、15-冠-5时，其产率与未加入时相差不大，这证明此时促进剂的加入并没有起到任何促进效果。而只有当加入18-冠-6或二苯并-18-冠-6时，才能显著促进反应，取得了更好的产率，尤其是二苯并-18-冠-6具有最好的促进效果。
实施例46-48
除使用不同的三氟甲基试剂外，分别以与实施例1或2或3的相同方式，操作了实施例46-48，所使用三氟甲基试剂、对应关系(即相同于某个实施例)和相应的邻位产物的产率见下表6。
表6：不同三氟甲基试剂的影响
由此可见，其它的三氟甲基试剂的效果要大幅度低于本发明的式(III)化合物，这证明在本发明的催化剂、碱、促进剂和溶剂所组成的复合反应体系中，只有式(III)化合物才具有最好的底物反应活性。
综上所述，本发明创造性地采用特定的三氟甲基试剂、催化剂、碱、促进剂和有机溶剂，通过这些因素的相互协同，取得了良好的区域定位性，使得三氟甲基以高产率被引入到特定的位置(即取代芳烃的邻位)，同时取得了良好的产率，这在医药中间体领域具有重要的意义，可以将三氟甲基引入到特定的位置，从而可用于后续医药化合物的合成，具有良好的研究价值和使用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(I)所示三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法，
所述方法包括：室温避光下，向有机溶剂中加入下式(II)化合物、式(III)化合物、催化剂和碱，升高温度至30-40℃，并搅拌20-30分钟，然后加入促进剂，升温至70-80℃并保温反应搅拌反应3-5小时，从而得到式(I)化合物，
其中，R为C1-C6烷基、氰基、卤素或酯基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为苯并三氮唑银、甲基苯并三氮唑银、邻苯二甲酸银、四氯邻苯二甲酸银、水杨酸银、丁二酸银、三氟乙酸银中的任何一种或任何多种的混合物；优选为苯并三氮唑银或甲基苯并三氮唑银，最优选为甲基苯并三氮唑银。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、KOH或二乙醇胺中的任何一种或任何多种的混合物；最优选为叔丁醇钾。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为大环冠醚类化合物，例如为12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6，最优选为二苯并-18-冠-6。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈与二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂，乙腈与DMSO的体积比为1:0.3-0.5。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.08。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-4。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.4。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，向反应液中加入为其1-2倍体积的乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分出有机相，将其用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱分离，即得到所述式(I)化合物。
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