CN104591938A - 一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)所示医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，于有机溶剂中，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到所述式(I)化合物，其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；R2为H、C1-C6烷基或卤素；R3为C1-C6烷基；M为碱金属原子。所述方法通过合适催化剂、配体、碱和有机溶剂的合适选择和组合，从而以高产率得到了目的产物，具有良好的应用前景和科研价值。

Description

一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种二芳基甲烷类化合物的合成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域。
背景技术
二芳基甲烷及其衍生物是药物设计与合成中的重要结构单元，在该类化合物的合成方法和路径中，传统的制备方法主要是Friedel-Crafts苄基化反应，但该方法具有许多缺陷，例如区域选择性差、需要大量的Lewis酸或碱，这些缺陷显著地妨碍了该方法的实际应用和推广价值。
为了克服该缺陷，人们对此进行了大量的研究。例如，近年来，金属催化的偶联反应是广大研究人员所普遍关注和发展的一种有效的合成方法，科学家们也将其应用于二芳基甲烷类化合物的构建之中，并相继开发了多种该类化合物的合成方法，例如：
Gary A.Molander等人(“Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions ofBenzyl Halides with Potassium Aryltrifluoroborates”,J.Org.Chem.,2006,71,9198-9202)报道了一种钯催化的芳基三氟硼酸钾与苄基卤化合物的Suzuki-Miyaura反应，并且成功制备得到了二芳基甲烷类产物。在该研究中，研究者证实了芳基三氟硼酸钾相比其它硼类偶联试剂具有更好的稳定性，同时该方法具对于多种官能团均具有良好的耐受性，因而是一种十分有效的构建亚甲基连接的二芳基化合物，具有广泛的工业应用价值。
Ryoichi Kuwano等人(“Suzuki-Miyaura Cross-Coupling of BenzylicCarbonates with Arylboronic Acids”,Organic Letters,2005,7,945-947)公开了一种苄基碳酸酯与芳基硼酸的交叉偶联反应，该反应是以[Pd(η3-C3H5)Cl]2为催化剂、DPPPent为配体而大幅提高了产品收率，可用于合成各种各样的二芳基甲烷功能化合物，同时芳基硼酸价格便宜可在大规模生产中节省一定成本，具有极大的市场潜力。
Guan Bing-Tao等人(“Direct Benzylic Alkylation via Ni-CatalyzedSelective Benzylic sp3C-O Activation”,J.Am.Chem.Soc,2008,130,3268-3269)报道了一种Ni-催化的苄基烷基或芳基化反应，该反应通过催化剂活化苄基醚的sp3C-O键而使其与格氏试剂相反应，并顺利制备得到亚甲基连接的芳基烷基化合物，该制备工艺新颖有趣，为芳基烷基甲烷或二芳基甲烷的合成提供了一种新的思路。
如上所述，尽管现有技术中已经存在了一系列可用于制备二芳基甲烷类化合物的工艺或方法，但这些方法仍存在一些缺点，例如收率仍不够理想、反应条件不够温和以及反应进程需要加快的问题。
因此，对于用作医药中间体的二芳基甲烷类化合物的新颖合成方法，仍存在继续研究和改进的必要，这也正是本发明得以完成的基础所在和动力所倚。
发明内容
如上所述，为了克服上述所指出的现有技术中的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量的创造性劳动后，而开发了一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，进而完成了本发明。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，
所述方法包括：在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，于有机溶剂中，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到所述式(I)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；
R2为H、C1-C6烷基或卤素；
R3为C1-C6烷基；
M为碱金属原子。
在本发明的所述合成方法中，除另有规定外，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除另有规定外，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，M为碱金属原子，例如可为Li、Na或K。
在本发明的所述合成方法中，其中的和分别表示正电荷和负电荷。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂为钯化合物，例如可为硫酸钯、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酰丙酮钯、乙酸钯、PdCl2(CH3CN)2(双乙腈氯化钯)或二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)。
其中，所述钯催化剂优选为PdCl2(CH3CN)2(双乙腈氯化钯)或二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)；最优选为二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)。
在本发明的所述合成方法中，所述有机膦配体为下式L1、L2或L3：
其中，所述有机膦配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为有机胺化合物，例如可为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二乙醇胺、六亚甲基四胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
其中，所述碱优选为优选为DABCO或DIPEA，最优选为DABCO。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，其中DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的体积比1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述惰性氛围例如可为氮气氛围或氩气氛围。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.02-0.08，例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与有机膦配体的摩尔比为1:0.05-0.12，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09、1:0.11或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.4-1，例如可为1:0.4、1:0.6、1:0.8或1:1。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂的用量并无严格的限定，只要其能够使得反应正常进行，以及易于后处理即可，本领域技术人员可根据常规知识进行合理的选择和确定。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-90℃，例如可为60℃、70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为7-12小时，例如可为7小时、9小时、11小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理为：反应结束后，加入乙酸乙酯淬灭，用去离子水洗涤，分层，取上层有机相，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱分离，使用丙酮与正丁醇的混合溶剂作为洗脱液(丙酮与正丁醇的体积比为1:0.4-0.8，例如可为1:0.4、1:0.6或1:0.8)，即得到目标产物式(I)化合物。
如上所述，本发明提供了一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，在该方法中，通过催化剂、有机配体、碱以及有机溶剂的合适选择和/或组合，从而取得了良好的产物产率，具有广泛的工业应用价值和市场潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，所使用的有机配体L1、L2或L3即为上述的L1、L2或L3。
实施例1
将适量有机溶剂(为DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，其中DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的体积比为1:0.15)加入到反应器中，然后通入氮气，完全置换两次，使得反应器中的氛围为氮气氛围；然后加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、2mmol二(氰基苯)二氯化钯、5mmol配体L1和40mmol碱DABCO，升高温度至60℃，并在该温度下反应12小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯淬灭，用去离子水洗涤，分层，取上层有机相，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱分离，使用丙酮与正丁醇的混合溶剂作为洗脱液(丙酮与正丁醇的体积比为1:0.4)，即得到目标产物式(I)化合物，产率为98.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.32-7.18(m,6H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.05(s,1H),4.14(s,2H)。
MS m/z：235.11(M+1,100)。
实施例2
将适量有机溶剂(为DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，其中DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的体积比为1:0.1)加入到反应器中，然后通入氮气，完全置换两次，使得反应器中的氛围为氮气氛围；然后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、5mmol二(氰基苯)二氯化钯、9mmol配体L1和70mmol碱DABCO，升高温度至70℃，并在该温度下反应10小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯淬灭，用去离子水洗涤，分层，取上层有机相，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱分离，使用丙酮与正丁醇的混合溶剂作为洗脱液(丙酮与正丁醇的体积比为1:0.6)，即得到目标产物式(I)化合物，产率为98.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.35-7.13(m,7H),7.08(dd,J＝8.8,2.6Hz,2H),4.14(s,2H),3.89(s,2H)。
MS m/z：249.13(M+1,100)。
实施例3
将适量有机溶剂(为DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，其中DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的体积比为1:0.2)加入到反应器中，然后通入氮气，完全置换两次，使得反应器中的氛围为氮气氛围；然后加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、8mmol二(氰基苯)二氯化钯、12mmol配体L1和100mmol碱DABCO，升高温度至80℃，并在该温度下反应8小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯淬灭，用去离子水洗涤，分层，取上层有机相，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱分离，使用丙酮与正丁醇的混合溶剂作为洗脱液(丙酮与正丁醇的体积比为1:0.8)，即得到目标产物式(I)化合物，产率为98.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85-7.71(m,3H),7.64(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.31(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.18-7.06(m,4H),4.15(s,2H),2.34(s,3H)。
MS m/z：232.12(M+1,100)。
实施例4
将适量有机溶剂(为DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，其中DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的体积比为1:0.15)加入到反应器中，然后通入氮气，完全置换两次，使得反应器中的氛围为氮气氛围；然后加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、5mmol二(氰基苯)二氯化钯、9mmol配体L1和50mmol碱DABCO，升高温度至90℃，并在该温度下反应7小时。
反应结束后，加入乙酸乙酯淬灭，用去离子水洗涤，分层，取上层有机相，减压浓缩，残留物过200-300目的硅胶柱色谱分离，使用丙酮与正丁醇的混合溶剂作为洗脱液(丙酮与正丁醇的体积比为1:0.5)，即得到目标产物式(I)化合物，产率为98.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88-7.72(m,3H),7.64(s,1H),7.52-7.36(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.21-7.12(m,4H),4.13(s,2H)。
MS m/z：255.11(M+1,100)。
实施例5-9：催化剂的影响
除采用不同的钯催化剂外，分别以与实施例1-4相同的方式而实施了实施例5-9，所使用催化剂、对应关系和产物产率见下表1：
表1：催化剂的影响
由实施例1-4及上表1可见，当将二(氰基苯)二氯化钯替换为其它钯化合物时，产率均有降低，但Pd(PhCN)2Cl2仍保持了相当高的产率，而其它钯化合物的产率有大幅度降低，这证明了PdCl2(CH3CN)2(双乙腈氯化钯)或二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)具有优异的催化效果，而二(氰基苯)二氯化钯具有最好的效果。
实施例10-17：膦配体的影响
实施例10-13：分别将实施例1-4中的配体L1替换为配体L2，其它条件均不变，而得到了实施例10-13。
实施例14-17：分别将实施例1-4中的配体L1替换为配体L3，其它条件均不变，而得到了实施例14-17。
结果见下表2：
表2：配体的影响
由实施例1-4及上表2可见，配体对最终的结果有着显著的影响，即便是L1-L3的结构均非常类似(都属于苯基膦结构)，尤其是L1与L2高度类似，但L2的产率也有着显著的降低，这证明了配体L1具有最好的协同催化效果。
实施例18-23：碱的影响
除采用不同的碱外，分别以与实施例1-4相同的方式而实施了实施例18-23，所使用碱、对应关系和产物产率见下表3：
表3：碱的影响
由实施例1-4及上表3可见，碱同样对反应结果有着显著的影响，其中N,N-二异丙基乙胺和DABCO具有特别好的效果，而DABCO具有最好的效果。
实施例24-27：溶剂的影响
实施例24-27：分别将实施例1-4中的混合有机溶剂替换为N,N-二甲基甲酰胺，其它条件均不变，而得到了实施例24-27。
实施例28-31：分别将实施例1-4中的混合有机溶剂替换为1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐，其它条件均不变，而得到了实施例28-31。
也就是使用了单一组分作为溶剂，从而考察了溶剂的影响，结果见下表4：
表4：溶剂的影响
由实施例1-4及上表4可见，在本发明的方法中，有机溶剂并非仅仅简单的作为分散介质使用，而是对反应结果有着显著的影响，只有同时采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，才能取得本发明的优异效果。
综上所述，本发明通过合适催化剂、配体、碱和有机溶剂的合适选择和组合，从而以高产率得到了目的产物，而当改变其中的任何一种组分时，均导致了产率有一定程度甚至是显著的大幅度降低，这证明本发明的反应体系中各个组分具有相互的协同作用。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，
所述方法包括：在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，于有机溶剂中，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到所述式(I)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；
R2为H、C1-C6烷基或卤素；
R3为C1-C6烷基；
M为碱金属原子。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：钯催化剂为钯化合物，例如可为硫酸钯、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酰丙酮钯、乙酸钯、PdCl2(CH3CN)2(双乙腈氯化钯)或二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)；优选为PdCl2(CH3CN)2(双乙腈氯化钯)或二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)；最优选为二(氰基苯)二氯化钯(Pd(PhCN)2Cl2)。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机膦配体为下式L1、L2或L3：
其中，所述有机膦配体最优选为L1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为有机胺化合物，例如可为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二乙醇胺、六亚甲基四胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；优选为DABCO或DIPEA，最优选为DABCO。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为体积比为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的混合溶剂，其DMF与1-羧乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐的体积比1:0.1-0.2。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.02-0.08。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与有机膦配体的摩尔比为1:0.05-0.12。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.4-1。
10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90℃；反应时间为7-12小时。
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