CN105237549A - 一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法。现有的多种合成方法中，其中关键中间体性质过于活泼，在后处理操作过程以及后续的反应中很容易降解，反应步骤相对较多，反应收率较低。本发明采用的技术方案为：西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物与卤素化合物与三氟甲磺酸银在缚酸剂作用下反应，经后处理后得到西罗莫司40－醚衍生物。本发明采用新的合成路线，省略合成并分离关键中间体的反应，极大简化了反应步骤，提高了收率。

Description

一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法。
背景技术
西罗莫司40－醚衍生物是一类西罗莫司衍生物，属于新一代大环内酯类免疫抑制剂和抗肿瘤药物。该类化合物由瑞士Sandoz公司发现，主要适用于器官移植接受者的免疫抑制和抗癌作用。西罗莫司40－醚衍生物中包括依维莫司，于2009年3月，由诺华公司获FDA批准上市，用于治疗那些使用常规抗癌药物如舒尼替尼和索拉菲尼治疗无效的晚期肾癌，此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用，具有非常广泛的临床应用前景，因而受到了全世界医药界的普遍重视。
由于西罗莫司不耐酸、碱、高温，有其分子结构中有多个活性反应基团，因此常规的成醚方法如Williamson反应，很难应用于西罗莫司40－醚衍生物的合成，必须选择条件温和的成醚方法。
目前关于这类物质合成的专利文献有WO9409010、CN102127092A和CN102268015A。
专利文献WO9409010中关于这一类结构化合物的合成均采用西罗莫司与三氟甲磺酸酯在缚酸剂存在下反应，再脱去保护基而得到目标产物。如40-O-(4-羟甲基)苄基-西罗莫司，先合成结构式Ⅴ，再脱去硅醚保护基得结构式Ⅵ。
此专利中的合成方法有几个缺陷：1、三氟甲磺酸酯必须单独合成并分离出来；2、三氟甲磺酸酯性质极其不稳定，在用于与西罗莫司反应时，三氟甲磺酸酯必需除水，否则反应无法进行，因此对于三氟甲磺酸酯的除水后处理很重要，但由于这需要一定的时间，但三氟甲磺酸酯性质不稳定，在室温下5-7天内会降解完全；3、三氟甲磺酸酯要现做现用，即使保存在低温下也会降解；4、三氟甲磺酸酯与西罗莫司反应时，由于三氟甲磺酸酯随时间降解，因此要不断添加三氟甲磺酸酯和缚酸剂；5、由于三氟甲磺酸酯会降解，导致反应收率低，西罗莫司反应不完全，要回收。
CN102127092A提到一种合成西罗莫司40－醚衍生物之一的依维莫司的方法。此合成路线与WO9409010相似(路线如反应式1)，主要是所采用的硅烷试剂和反应条件不一样。第一步反应以甲苯为溶剂，在50℃-60℃间反应，后处理经一次柱层析的中间体，收率为32％。第二步以四氢呋喃为溶剂，在0℃反应过夜，后处理经一次柱层析得产物，收率为66％，总收率为21.1％。
反应式1：
由于该专利方法所述合成路线方法与专利WO9409010相似类似，因此存在的缺陷与专利WO9409010类似，如上所述。
CN102268015A公布了一种依维莫司的合成方法。第一步以西罗莫司或西罗莫司衍生物为原料，在-20℃下滴加三氟甲磺酸酐并保温反应3小时，分离得中间体02，收率为87.4％或95.32％。第二步中间体02与单保护的乙二醇在50℃反应，分离得中间体03，产率为79.0％或76.78％。第三步中间体03室温滴加稀盐酸脱保护得产品依维莫司。总收率分别为48.4％或52.5％。合成路线见反应式2。
反应式2：
上述方法存在的缺陷为：1、此路线从合成机理上分析，主要是西罗莫司与三氟甲磺酸酐反应生成西罗莫司三氟甲磺酸酯这一步反应是SN2反应，会将西罗莫司42的手性翻转，因此要进行异构体分离操作。2、反应同样产生活性中间体，存在上述两个专利同样的问题，即活性中间体性质不稳定，反应时要除水，无法保存，要现做现用，不稳定导致反应收率不高等问题。
以上各法中，其中活性中间体如三氟甲磺酸酯必须单独合成出来，由于三氟甲磺酸酯性质活泼，后处理操作对水分，温度，氧气等均较敏感，很易降解，非常不利于后处理除水除盐等操作；在与西罗莫司或其衍生物反应时，由于西罗莫司性质不稳定，不耐高温，因此使反应温度不能太高，导致反应时间长，而三氟甲磺酸酯又容易降解，导致反应收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其采用新的合成路线，省略合成三氟甲磺酯酸活性酯的反应，以简化反应步骤，提高收率。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：
西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物(结构式Ⅰ)与卤素化合物(结构式Ⅱ)与三氟甲磺酸银在缚酸剂作用下反应，经后处理后得到西罗莫司40－醚衍生物(结构式Ⅲ)；
上述的各结构式中，R1为苄基、4'-(甲基)苄基、烯丙基、(2-乙氧基)乙基、(乙酰氧基)乙基、[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基、(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基、[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、2-对甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氢吡喃基等。
X为氯或溴或碘原子；R为氢原子或羟基保护基。
上述合成方法的路线如下：
作为进一步的技术方案，卤素化合物Ⅱ与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物的摩尔比为5-20:1，优选10：1，以免反应过快；三氟甲磺酸银与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物的摩尔比为5-20:1，优选10：1。
作为进一步的技术方案，反应温度为-10℃～40℃，优选-10℃～10℃；所述的缚酸剂优选为有机碱催化剂。
作为进一步的技术方案，所述的R为四氢吡喃基或硅烷SiR’R”R”’，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1-C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
作为进一步的技术方案，所述的有机碱催化剂优选为吡啶、取代吡啶、咪唑、取代咪唑、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
作为进一步的技术方案，所述的反应在有机溶剂存在的条件下进行，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或二种以上的混合溶剂。
作为进一步的技术方案，所述的西罗莫司40－醚衍生物为40-O-苄基-西罗莫司、40-O-(4'-甲基)苄基-西罗莫司、40-O-烯丙基-西罗莫司、40-O-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司、40-O-(乙酰氧基)乙基-西罗莫司、40-O-[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、40-O-(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基-西罗莫司、40-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、40-O-(2-氨基乙基)-西罗莫司、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-西罗莫司、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-西罗莫司、40-O-(2-对甲苯磺酰氨基乙基)-西罗莫司、40-O-叔丁基二苯基硅烷基-西罗莫司或40-O-(2-乙氧基四氢吡喃基)-西罗莫司等。
作为进一步的技术方案，所述的R1为苄基、4'-甲基-苄基、烯丙基、(2-乙氧基)乙基、(乙酰氧基)乙基、[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基、(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基、[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、2-对甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氢吡喃基等。
作为进一步的技术方案，所述的卤素化合物为1-碘-2-甲氧基乙烷、溴甲苯、3-氯丙烯、3-溴丙烯或叔丁基二苯基氯硅烷或2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃等。
与现有的合成路线相比，本发明具有的优点是：1、不用合成并分离得到活性中间体三氟甲磺酸酯，避免了单独分离所带来的各种麻烦，简化了反应步骤，简化了生产工艺；2、反应操作时容易控制；3、提高了收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1.40-O-(2-甲氧基乙基)-西罗莫司的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入西罗莫司2.0g(2.2mmol)、4-二甲氨基吡啶2.8g、三氟甲磺酸银5.9g(23.0mmolMW:256.9)、1-碘-2-甲氧基乙烷4.3g(23.1mmolMW:186.0)和乙酸异丙酯20ml，0-10℃下搅拌反应24小时结束。将反应液倒入等体积的饱和氯化钠溶液中萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得棕色液体。硅胶柱层析分离，乙酸乙酯为展开剂，旋蒸得40-O-(2-甲氧基乙基)-西罗莫司1.5g(产率：70.2％)。HPLC检测显示：纯度为86.8％。
实施例2.40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司的合成
卤素化合物的合成：在100ml的三口烧瓶中，加入2-碘乙醇5ml，乙酸乙酯40ml，在室温下加入咪唑5.5g，滴加入叔丁基二苯基氯硅烷22.0g，反应至2-碘乙醇反应完全后，饱和氯化钠溶液洗二次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到叔丁基-(2-碘乙氧基)二苯基硅烷中间体。
40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司的合成：在100ml的三口烧瓶中，加入西罗莫司2.0g(2.2mmol)、二氯甲烷40ml、2,6-二甲吡啶3ml、三氟甲磺酸银2.8g(11.0mmol)、叔丁基(2-碘乙氧基)二苯基硅烷4.6g，20-30℃下搅拌反应48小时结束。将反应液倒入等体积的饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得棕色液体。硅胶柱层析分离，乙酸乙酯为展开剂，旋蒸得40-O-(2-叔丁基二苯基硅烷乙基)-西罗莫司1.8g(收率69.3％)。
40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司的应用：取上述40-O-(2-叔丁基二苯基硅烷乙基)-西罗莫司1.4g，加入THF20ml，氢氟酸吡啶溶液2.7ml，于-10-0℃下反应12小时，反应结束后用将反应液倒入等体积的饱和碳酸氢钠溶液中萃取，饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，得到白色固体，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯为展开剂，得到依维莫司1.0g(收率87.8％)。
实施例3.40-O-苄基-西罗莫司的合成
100ml三口烧瓶投入西罗莫司2g(2.2mmol)、甲苯50ml、三氟甲磺酸银11.3g(44mmol)、溴甲苯7.5g、咪唑1.5g，于35～40℃左右下反应，48h后反应结束。先过滤，将三氟甲磺酸银等固体物质过滤掉，用饱和氯化钠50ml洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后过柱，可得到40-O-苄基-西罗莫司2g。
实施例4.40-O-烯丙基-西罗莫司的合成
100ml三口烧瓶投入西罗莫司2g(2.2mmol)、甲基叔丁基醚50ml、三氟甲磺酸银11.3g(44mmol)、3-氯丙烯3.4g、三乙胺3.0ml，于0～10℃左右下反应，48h后反应结束。先过滤，将三氟甲磺酸银等固体物质过滤掉，用50ml饱和氯化钠洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后过柱，可得到40-O-烯丙基-西罗莫司1.2g。
实施例5.40-O-烯丙基-西罗莫司的合成
100ml三口烧瓶投入西罗莫司2g(2.2mmol)、N,N-二甲基乙酰胺50ml、三氟甲磺酸银11.3g(44mmol)、3-溴丙烯5.3g、N,N-二异丙基乙胺4.0ml，于0～10℃左右下反应，48h后反应结束。先过滤，将三氟甲磺酸银等固体物质过滤掉，用乙酸乙酯100ml萃取，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后过柱，可得到40-O-烯丙基-西罗莫司1.3g。
实施例6.40-O-(2-乙酰氨基乙基)-西罗莫司的合成
100ml三口烧瓶投入西罗莫司2g(2.2mmol)、丙酮50ml、三氟甲磺酸银5.7g(22mmol)、N-(2-碘乙基)乙酰胺4.7g、N,N-二异丙基乙胺4.0ml，于0～10℃左右下反应，48h后反应结束。先过滤，将三氟甲磺酸银等固体物质过滤掉，用乙酸异丙酯200ml萃取，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干后过柱，可得到40-O-(2-乙酰氨基乙基)-西罗莫司0.98g。

Claims (9)

1.一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：
西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物(结构式Ⅰ)与卤素化合物(结构式Ⅱ)与三氟甲磺酸银在缚酸剂作用下反应，经后处理后得到西罗莫司40－醚衍生物(结构式Ⅲ)；
上述的各结构式中，R1为苄基、4'-(甲基)苄基、烯丙基、(2-乙氧基)乙基、(乙酰氧基)乙基、[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基、(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基、[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、2-对甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氢吡喃基；
X为氯或溴或碘原子；R为氢原子或羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的卤素化合物与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物的摩尔比为5-20:1，所述的三氟甲磺酸银与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物的摩尔比为5-20:1。
3.根据权利要求2所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的卤素化合物与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物的摩尔比为10:1，所述的三氟甲磺酸银与西罗莫司或28位带保护的西罗莫司衍生物的摩尔比为10:1。
4.根据权利要求2所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：反应温度为-10℃～30℃；所述的缚酸剂为有机碱催化剂。
5.根据权利要求4所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的缚酸剂为吡啶、取代吡啶、咪唑、取代咪唑、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的R为四氢吡喃基或硅烷SiR’R”R”’，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1-C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
7.根据权利要求1所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的反应在有机溶剂存在的条件下进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或二种以上的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的西罗莫司40－醚衍生物为40-O-苄基-西罗莫司、40-O-(4'-甲基)苄基-西罗莫司、40-O-烯丙基-西罗莫司、40-O-(2-乙氧基)乙基-西罗莫司、40-O-(乙酰氧基)乙基-西罗莫司、40-O-[2-(N-吗啉)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、40-O-(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基-西罗莫司、40-O-[2-(N-甲基-N'-哌嗪)乙酰氧基]乙基-西罗莫司、40-O-(2-氨基乙基)-西罗莫司、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-西罗莫司、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-西罗莫司、40-O-(2-对甲苯磺酰氨基乙基)-西罗莫司、40-O-叔丁基二苯基硅烷基-西罗莫司或40-O-(2-乙氧基四氢吡喃基)-西罗莫司。
9.根据权利要求1所述的西罗莫司40－醚衍生物的合成方法，其特征在于：所述的卤素化合物为1-碘-2-甲氧基乙烷、溴甲苯、3-氯丙烯、3-溴丙烯、叔丁基二苯基氯硅烷或2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃。
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