CN102786502B - 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 - Google Patents

一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法。以7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1,CAS号:95603-44-4)为起始原料，通过三乙基硅基保护，脱三氯乙氧羰基保护基，二甲硫醚化，氢化还原，脱三乙基硅基保护基，侧链缩合，侧链脱保护6步反应，制备得到纯度大于99%的7,10-甲氧基多西他赛的合成方法。所述方法的反应条件简便温和，具有所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的优点，适于工业化生产。

Description

一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法
技术领域
本发明涉及一种可用于治疗前列腺癌的药物即7,10-甲氧基多西他赛的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
7,10-甲氧基多西他赛是由法国赛诺菲·安万特公司研制开发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局( FDA)批准上市的药物。该药为注射剂, 主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌。 
                                                 
Figure 611309DEST_PATH_IMAGE001
结构式1  7,10-甲氧基多西他赛的结构。
前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高。据报道仅次于肺癌，在男性是癌症死亡的第二位。我国以前发病率较低，但由于人口老龄化，我国前列腺癌发病率不断增加，1993年我国前列腺癌发病率为每年每10万人中1.71个病人，因前列腺癌死亡的人数每年每10万人中1.2个人。1997年发病率升至每年每10万人中2.0个病人,至2000年则上升到了4.55人。
7,10-甲氧基多西他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药物，是继紫杉醇、多西他赛后上市的又一个紫杉烷类抗肿瘤药物。它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它可与游离的微管蛋白结合, 促进微管蛋白装配成稳定的微管, 同时抑制其解聚, 导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定, 从而抑制细胞的有丝分裂。7,10-甲氧基多西他赛与泼尼松联合用药, 用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性激素难治性前列腺癌患者。在全球进行的多中心双盲Ⅲ期临床研究结果证实了7,10-甲氧基多西他赛的安全性和有效性。与接受有效化疗方案(由标准剂量的米托蒽醌与泼尼松构成) 的患者相比, 服用7,10-甲氧基多西他赛配伍泼尼松的患者死于转移性激素难治性前列腺癌的风险减少30%。7,10-甲氧基多西他赛推荐剂量为每3 周给药1 次, 每次剂量为25 mg /m2。7,10-甲氧基多西他赛临床试验常见的不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、便秘以及肾衰。因此不能用于治疗中性粒细胞计数小于1500mm3 以及对7,10-甲氧基多西他赛或山梨醇80有严重超敏史的患者。另外, 大于65岁的患者更易经受致死结局, 在使用时应密切监察。7,10-甲氧基多西他赛已成为晚期、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌的首选药物。它为医疗专业人员治疗最晚期阶段的前列腺癌提供了一个新的选择, 也为晚期前列腺癌患者带来了新的希望。
现有技术公开了多种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，如中国申请201110293499.6公开了一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法,包括:(1)将化合物1通过脱保护，将7,10位的羟基释放出来;(2)在紫杉烷13位已接上侧链,再在7,10位双甲基化;(3)再将13位上的侧链开环，得到7,10-甲氧基多西他赛。
中国申请201110298014.2一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，包括如下步骤：步骤1：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，式II所示化合物与过量的无机碱或有机碱混合后，与过量的甲基化试剂进行甲基化反应；步骤2：在醚类溶剂或DMSO、DMF、DMA中，将上述反应产物与过量的无机碱或有机碱混合，在过量NaH的作用下进行缩合反应；步骤3：将上述反应产物在酸性条件下进行水解，得到7,10-甲氧基多西他赛。
中国申请201110339593.0公开了一种以10-去乙酰基巴卡亭III为原料制备7,10-甲氧基多西他赛的方法，其先将10-DAB与氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应，所得产物与DMAP、DCC和(4S, 5R)-2, 2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3, 5-氧氮杂环戊烷甲酸反应，得到的物质与醋酸和锌粉反应，然后将其甲基化，最后加入对甲基苯磺酸反应即得产物7,10-甲氧基多西他赛。
上述制备方法虽然步骤较少，但存在需要使用强低温制冷设备及剧毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的缺点，有鉴于此，特提出本发明，涉及一种无需使用剧毒的碘甲烷和强低温冷却设备，可在温和条件下制备得到7,10-甲氧基多西他赛的合成方法。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，所述的制备方法克服了现有技术在工业生产中存在需要使用强低温制冷设备及剧毒的碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的缺点缺陷，与现有制备方法相比，具有所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的优点。
为实现发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种7,10-甲氧基多西他赛的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：
（1）7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在硅烷保护剂和碱的作用下，在二甲基甲酰胺中反应，萃取得到的粗产物，再在锌粉和醋酸的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（2）13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在二甲亚砜、乙酸和乙酸酐的作用下，反应得到13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（3）13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氢气的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（4）13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在含氟试剂作用下，在反应溶剂中反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（5）7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶作用下，在反应溶剂中与(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯)（CAS号，155396-69-3或196404-55-4）反应得到二甲氧基紫杉烷化合物；
（6）二甲氧基紫杉烷化合物在酸的作用下经过脱缩醛保护反应得到7,10-甲氧基多西他赛粗品，经柱层析，结晶，得7,10-甲氧基多西他赛。
上述方法的合成路线如下：
Figure 964668DEST_PATH_IMAGE002
反应式1 7,10-甲氧基多西他赛的合成路线
其中13位保护基团R1可为三乙基硅基（-Si(Et)3）、三甲基硅基（-Si(Me)3）、叔丁基二甲基硅基（-Si(Me)2 t-Bu）、叔丁基二苯基硅基（-Si(Ph)2 t-Bu）；7位与10位基团R2与R3可为氢（-H），甲基（-Me）或甲硫醚基（-CH2SMe）。
本发明要求保护的合成方法以7,10-TrocO-10-DAB(化合物1, CAS号: 95603-44-4)为起始原料，通过硅基保护，脱三氯乙氧羰基保护基，二甲硫醚化，氢化还原，脱硅基保护基，侧链缩合，侧链脱保护6步反应，制备得到纯度大于99%的7,10-甲氧基多西他赛。
本发明中7,10-甲氧基多西他赛的制备方法，按照下述步骤进行
（1）7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1)在硅烷保护剂和碱的作用下，在DMF中反应，萃取得到的粗产物再在锌粉、醋酸的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)。
其中所述的步骤1中，所述的硅烷保护剂为三乙基氯硅烷和叔丁基二甲基氯硅烷，所述的碱为咪唑，2-甲基咪唑，吡啶或三乙胺中的一种或多种。
7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与硅烷保护剂的摩尔比为1:1-50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1-100；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:1-50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:1-100；优选7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:1-1:3；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1-1:5；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:1-1:3；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:1-1:4。
所述反应溶剂为乙酸乙酯或甲醇或乙酸乙酯和甲醇以任意比例组成的混合溶剂。
所述的步骤1反应温度为20℃-40℃，反应时间为4小时-168小时，优选反应温度为25℃，反应时间为48小时。
（2）13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)在二甲亚砜、乙酸和乙酸酐的作用下，反应得到13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)。其中化合物2与二甲亚砜的摩尔比为1:1-1000，优选1:5；化合物2与乙酸酐的摩尔比为1:1-1000，优选1:2.5；化合物2与乙酸的摩尔比为1:1-1000，优选1:1。
该步骤反应温度为0℃-80℃，优选25℃；反应时间为2-120小时，优选48小时。
（3）13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)在合金和氢气的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)。
其中13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:1-10000，优选1:100；氢气压力为0.1MPa至10MPa，优选1MPa；反应温度为25℃-150℃，优选80℃。
所述的合金为雷尼镍RTH-2110 、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一种或几种，反应溶剂为甲醇、乙醇、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸甲酯中的一种或几种；优选所述的合金为雷尼镍RTH-3110；反应溶剂为乙醇。 
（4）13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)在含氟试剂作用下，在反应溶剂中反应得到7,10-MeO-10-DAB(化合物5)。
该步骤4中13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与氟试剂的摩尔比为1:1-100，优选1:2；反应温度为0℃-80℃，优选25℃。
所述的氟试剂为四丁基氟化胺、吡啶氢氟酸盐、氢氟酸、氟化钾或氟化钠中的一种或几种；反应溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或乙酸乙酯中的一种或几种；优选所述的氟试剂为吡啶氢氟酸；反应溶剂为四氢呋喃。
（5）7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)在DCC（CAS号，538-75-0）和4-二甲氨基吡啶作用下，在反应溶剂中与化合物6（CAS号，155396-69-3或196404-55-4）反应得到二甲氧基紫杉烷化合物7。
    本步骤中，所述的化合物6为(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯)。
本步骤中，所述的反应溶剂可采用无水甲苯。
（6）二甲氧基紫杉烷化合物7在酸的作用下经过脱缩醛保护反应得到7,10-甲氧基多西他赛粗品，经柱层析，结晶，得到纯度高于99%的7,10-甲氧基多西他赛。
    本步骤中，所述的酸可选甲苯磺酸。
本发明以7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1, CAS号: 95603-44-4)为起始原料，通过硅烷基保护，脱三氯乙氧羰基保护基，二甲硫醚化，氢化还原，脱硅烷基保护基，侧链缩合，侧链脱保护6步反应，制备得到纯度大于99%的7,10-甲氧基多西他赛，反应条件简便温和，具有所需设备简单，易于操作，且无需使用剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂的优点，较现有方法更适于工业化生产。
附图说明
图1是中间体4的核磁共振氢谱。
图2是中间体4的核磁共振碳谱。
图3是中间体5的核磁共振氢谱。
图4是7,10-甲氧基多西他赛的核磁共振氢谱。
图5是7,10-甲氧基多西他赛的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下列实施例有助于理解本发明，但本发明不局限于下列实施例。
实施例1 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1: 7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)的制备
将7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1)（50克，55.9 mmol）投入DMF( 500 mL )中充分溶解后，加入2-甲基咪唑（6.9克，83.8 mmol），滴加三乙基氯硅烷（11.3mL，67.0 mmol）室温搅拌反应12小时后，向反应液中加入2000mL水，以乙酸乙酯萃取( 300 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。向滤液中加入锌粉（4.4克，67.0 mmol），甲醇( 18 mL )，醋酸( 3.8 mL，67.0 mmol )，室温搅拌反应12小时后，抽滤，浓缩，向反应液中加入500mL乙腈，反应液中有大量固体析出，抽滤，滤饼以水洗后，干燥得26.7克7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)，HPLC纯度95.6%，收率72.5%。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 0.68 (q, J=8, 6H);1.02 (t, J=8, 9H);1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.55 (m, 1H); 3.93 (d, J=8, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.29 (m, 3H); 5.00 (m, 2H); 5.23 (s, 1H);5.59 (d, J=8, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H) . 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 4.84, 6.91, 9.95, 14.94, 20.86, 22.27, 26.39, 36.75, 40.34, 42.83, 46.61, 57.46, 68.42, 71.89, 74.96, 75.42, 76.54, 79.56, 80.70, 84.22, 128.63, 129.45, 130.06, 133.65, 144.08, 167.09, 170.08, 211.99.
步骤2: 7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)的制备
将7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)（1.4克，2.12 mmol）投入二甲亚砜( 0.75 mL, 10.6mmol )中充分溶解后，加入乙酸酐( 0.5 mL, 5.3mmol )，乙酸( 0.12 mL, 2.12mmol )，反应室温搅拌48小时后，向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取( 15 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3) 1.36克，收率81.2%。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 0.68 (q, J=8, 6H);1.02 (t, J=8, 9H);1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.20 (m, 11H); 2.29 (s, 3H); 2.81 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.62 (dd, J=12, J=18, 2H); 4.70 (dd, J=12, J=18, 2H); 5.00 (m, 2H); 5.59 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H). 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 4.88, 6.94, 10.79, 10.93, 13.93, 14.79, 14.90, 15.15, 15.49, 20.98, 22.36, 26.57, 33.00, 39.89, 43.08, 47.30, 57.06, 68.52, 72.02, 73.82, 75.17, 76.46, 76.84, 77.25, 78.37, 79.54, 80.93, 83.92, 128.58, 129.50, 130.06, 132.17, 133.56, 145.33, 167.07, 170.02, 205.03.
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升无水乙醇中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-3110（7.04克，120 mmol），通入1MPa氢气后，加热至80℃反应12小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.57克，收率68.9%。化合物4的核磁共振氢谱和碳谱图见图1和图2。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 0.68 (q, J=8, 6H);1.02 (t, J=8, 9H);1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.83 (d, J=8, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.29 (d, J=8, 1H); 4.84 (s, 1H); 5.00 (m, 2H); 5.59 (d, J=8, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H). 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 4.87, 6.94, 10.38, 15.23, 21.09, 22.42, 26.80, 31.96, 39.89, 43.08, 47.54, 56.63, 57.08, 57.39, 68.56, 75.10, 76.43, 77.23, 79.56, 80.82, 81.29, 83.16, 84.15, 128.57, 129.52, 130.05, 133.45, 133.54, 144.29, 167.05, 170.10, 205.68.
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL四氢呋喃中，加入吡啶氢氟酸盐（0.14克，1.46 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.38克，收率91.2%。化合物5的核磁共振氢谱见图3。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.79 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.26 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.93 (m, 2H); 4.14 (m, 1H); 4.31 (d, J=8, 1H); 4.84 (s, 1H); 4.89 (m, 1H); 5.01 (d, J=8, 1H); 5.59 (d, J=8, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H)                          
步骤5: 二甲氧基紫杉烷化合物7的制备
将7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) （0.30克，0.67 mmol）和化合物6（0.27克，0.67 mmol）投入10毫升无水甲苯中，加入4-二甲氨基吡啶（8.1毫克，0.067 mmol）充分溶解搅拌后，加入DCC（0.14克，0.67 mmol）,室温反应4小时后，反应液抽滤，滤液浓缩后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）得产物0.58克，收率90.1%。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 1.09 (s, 9H); 1.18 (s, 3H); 1.27 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.72 (s, 3H); 1.82 (s, 3H); 1.90 (s, 3H);  2.02 (m, 2H); 2.13 (dd, J=15.9, 1H); 2.25 (dd, J=15.9, 1H); 2.60 (mt, 1H); 3.83 (d, J=7, 1H); 3.83 (s, 3H); 4.12 (d, J=8, 1H); 4.26 (d, J=8, 1H); 4.60 (d, J=5, 1H); 4.61 (d, J=5, 1H); 4.78 (ab, J=11, 2H); 4.90 (bd, J=10, 1H); 4.90 (d, J=12, 1H); 5.45 (bd, J=5, 1H); 5.50 (dd, J=11.7, 1H); 5.66 (d, J=7, 1H); 6.12 (t, J=9, 1H); 6.18 (s, 1H); 6.39(bs); 6.94 (d, J=7.5, 2H); 7.42 (d, J=7, 2H); 7.35-7.50 (mt, 5H); 7.49 (t, J=5, 2H); 7.63 (t, J=7.5, 1H); 8.03 (d, J=7.5, 2H)
步骤6: 7,10-甲氧基多西他赛的制备
将二甲氧基紫杉烷化合物7（0.50克，0.52 mmol）投入10毫升甲醇中充分溶解后，加入对甲苯磺酸（34.4毫克，0.2 mmol）后，室温反应4小时后，向反应液中加入足量水至有白色固体析出，抽滤，滤饼干燥后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得产物0.38克，收率87.2%。化合物7的核磁共振氢谱和碳谱图见图4和图5。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 1.22 (s, 6H); 1.37 (s, 9H); 1.65 (s, 2H); 1.66 (s, 3H); 1.76 (dd, J=16.2, 1H); 1.86 (s, 3H); 2.09 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 2.65 (dd, J=16.2, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.45 (s, 3H); 3.83 (m, 2H); 4.12 (d, J=8, 1H); 4.29 (d, J=8, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.80 (s, 1H); 4.95 (d, J=12.8, 1H); 5.26 (bs, 1H); 5.44 (d, J=12.4, 1H); 5.62 (d, J=8, 1H); 6.19 (t, J=10, 1H); 7.24-7.64 (mt, 8H); 8.08 (d, J=10, 2H). 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 10.36, 4.61, 20.72, 22.67, 25.28, 26.83, 26.91, 28.22, 32.11, 35.28, 43.30, 47.39, 56.26, 56.91, 57.03, 57.31, 72.45, 73.75, 74.60, 76.53, 77.30, 78.72, 80.16, 80.75, 81.70, 82.63, 84.12, 126.85, 128.01, 128.64, 128.78, 129.25, 130.14, 133.63, 135.57, 138.76, 155.36, 166.94, 170.41, 172.71, 204.99. ESI-MS 836.2 m/z [M+H]+.
实施例2 (R为叔丁基二甲基硅基保护基，TBS-)
步骤1: 7,10-羟基-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)的制备
将7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1)（50克，55.9 mmol）投入DMF( 500 mL )中充分溶解后，加入2-甲基咪唑（6.9克，83.8 mmol），滴加叔丁基二甲基氯硅烷（11.3mL，67.0 mmol）室温搅拌反应12小时后，向反应液中加入2000mL水，以乙酸乙酯萃取( 300 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。向滤液中加入锌粉（4.4克，67.0 mmol），甲醇( 18 mL )，醋酸( 3.8 mL，67.0 mmol )，室温搅拌反应12小时后，抽滤，浓缩，向反应液中加入500mL乙腈，反应液中有大量固体析出，抽滤，滤饼以水洗后，干燥得23.6克7,10-羟基-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)，HPLC纯度95.6%，收率64.1%。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 0.21 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.55 (m, 1H); 3.93 (d, J=8, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.29 (m, 3H); 5.00 (m, 2H); 5.23 (s, 1H);5.59 (d, J=8, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H). 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): -1.90, 9.95, 14.94, 20.86, 22.27, 25.92, 26.39, 36.75, 40.34, 42.83, 46.61, 57.46, 68.42, 71.89, 74.96, 75.42, 76.54, 79.56, 80.70, 84.22, 128.63, 129.45, 130.06, 133.65, 144.08, 167.09, 170.08, 211.99.
步骤2: 7,10-二甲硫醚-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)的制备
将7,10-羟基-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)（1.4克，2.12 mmol）投入二甲亚砜( 0.75 mL, 10.6mmol )中充分溶解后，加入乙酸酐( 0.5 mL, 5.3mmol )，乙酸( 0.12 mL, 2.12mmol )，反应室温搅拌48小时后，向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取( 15 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得7,10-MeSCH2O-13-TBSO-10-DAB(化合物3) 1.09克，收率65.1%。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ):0.21 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.20 (m, 11H); 2.29 (s, 3H); 2.81 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.62 (dd, J=12, J=18, 2H); 4.70 (dd, J=12, J=18, 2H); 5.00 (m, 2H); 5.59 (m, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H). 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): -1.91, 10.79, 10.93, 13.93, 14.79, 14.90, 15.15, 15.49, 20.98, 22.36, 25.91, 26.57, 33.00, 39.89, 43.08, 47.30, 57.06, 68.52, 72.02, 73.82, 75.17, 76.46, 76.84, 77.25, 78.37, 79.54, 80.93, 83.92, 128.58, 129.50, 130.06, 132.17, 133.56, 145.33, 167.07, 170.02, 205.03.
步骤3: 7,10-甲氧基-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升无水甲醇中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-2110（7.04克，120 mmol），通入1MPa氢气后，加热至80℃反应12小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.62克，收率74.9%。1H-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): 0.21 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.07 (s, 3H); 1.17 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 3.32 (s, 3H); 3.46 (s, 3H); 3.83 (d, J=8, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.14 (d, J=8, 1H); 4.29 (d, J=8, 1H); 4.84 (s, 1H); 5.00 (m, 2H); 5.59 (d, J=8, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.61 (m, 1H); 8.09 (d, J=7.5, 2H). 13C-NMR ( 400 MHz, CDCl3 ): -1.91, 10.38, 15.23, 21.09, 22.42, 25.91, 26.80, 31.96, 39.89, 43.08, 47.54, 56.63, 57.08, 57.39, 68.56, 75.10, 76.43, 77.23, 79.56, 80.82, 81.29, 83.16, 84.15, 128.57, 129.52, 130.05, 133.45, 133.54, 144.29, 167.05, 170.10, 205.68.
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-叔丁基二甲基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL甲醇中，加入四丁基氟化胺（1.0 M in THF, 1.46 mL，1.46 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.36克，收率86.4%。核磁共振谱图数据同实施例1。                  
步骤5: 二甲氧基紫杉烷化合物7的制备
将7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) （0.30克，0.67 mmol）和化合物6（0.27克，0.67 mmol）投入10毫升无水甲苯中，加入4-二甲氨基吡啶（8.1毫克，0.067 mmol）充分溶解搅拌后，加入DCC（0.14克，0.67 mmol）,室温反应4小时后，反应液抽滤，滤液浓缩后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）得产物0.58克，收率90.1%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤6: 7,10-甲氧基多西他赛的制备
将二甲氧基紫杉烷化合物7（0.50克，0.52 mmol）投入10毫升甲醇中充分溶解后，加入对甲苯磺酸（34.4毫克，0.2 mmol）后，室温反应4小时后，向反应液中加入足量水至有白色固体析出，抽滤，滤饼干燥后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得产物0.38克，收率87.2%。相关检测谱图数据同实施例1。
实施例3 (R为三乙基硅基保护基，TES-) 
步骤1: 7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)的制备
将7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1)（50克，55.9 mmol）投入DMF( 500 mL )中充分溶解后，加入2-甲基咪唑（4.6克，55.9 mmol），滴加三乙基氯硅烷（9.4mL，55.9 mmol）室温搅拌反应12小时后，向反应液中加入2000mL水，以乙酸乙酯萃取( 300 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。向滤液中加入锌粉（3.7克，55.9mmol），甲醇( 18 mL )，醋酸( 3.2 mL，55.9 mmol )，20℃搅拌反应12小时后，抽滤，浓缩，向反应液中加入500mL乙腈，反应液中有大量固体析出，抽滤，滤饼以水洗后，干燥得18.6克7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)，HPLC纯度95.2%，收率50.5%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤2: 7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)的制备
将7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)（1.4克，2.1 mmol）投入二甲亚砜( 0.15 mL, 2.1mmol )中充分溶解后，加入乙酸酐( 0.2 mL, 2.1mmol )，乙酸( 0.12 mL, 2.12mmol )，反应0℃搅拌2小时后，向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取( 15 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3) 0.68克，收率40.8%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升二苯基醚中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-2124（0.05克，1.2mmol），通入0.1MPa氢气后，25℃反应2小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量甲醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.7克，收率89.0%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL乙醇中，加入40%氢氟酸水溶液（1.5 mL）后，反应0℃搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.37克，收率87.6%。核磁共振谱图数据同实施例1。                    
步骤5: 二甲氧基紫杉烷化合物7的制备
将7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) （0.30克，0.67 mmol）和化合物6（0.27克，0.67 mmol）投入10毫升无水甲苯中，加入4-二甲氨基吡啶（8.1毫克，0.067 mmol）充分溶解搅拌后，加入DCC（0.14克，0.67 mmol）,室温反应4小时后，反应液抽滤，滤液浓缩后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）得产物0.58克，收率90.1%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤6: 7,10-甲氧基多西他赛的制备
将二甲氧基紫杉烷化合物7（0.50克，0.52 mmol）投入10毫升甲醇中充分溶解后，加入对甲苯磺酸（34.4毫克，0.2 mmol）后，室温反应4小时后，向反应液中加入足量水至有白色固体析出，抽滤，滤饼干燥后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得产物0.38克，收率87.2%。相关检测谱图数据同实施例1。
实施例4 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1: 7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)的制备
将7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物1)（50克，55.9 mmol）投入DMF( 500 mL )中充分溶解后，加入2-甲基咪唑（460克，5590mmol），滴加三乙基氯硅烷（471mL，2795mmol）40℃搅拌反应168小时后，向反应液中加入2000mL水，以乙酸乙酯萃取( 300 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤。向滤液中加入锌粉（4.4克，67.0 mmol），甲醇( 18 mL )，醋酸( 3.8 mL，67.0 mmol )，室温搅拌反应12小时后，抽滤，浓缩，向反应液中加入500mL乙腈，反应液中有大量固体析出，抽滤，滤饼以水洗后，干燥得33.6克7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)，HPLC纯度95.8%，收率91.3%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤2: 7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)的制备
将7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物2)（1.4克，2.12 mmol）投入二甲亚砜( 150 mL, 2120mmol )中充分溶解后，加入乙酸酐( 200mL, 2120mmol )，乙酸(120 mL, 2120 mmol )，反应80℃搅拌120小时后，向反应液中加入5000mL水，以乙酸乙酯萃取( 1500 mL×3 )后，有机相以饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3) 0.97克，收率57.7%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入3000毫升苯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-2146（35.2克，600 mmol），通入10MPa氢气后，加热至80℃反应120小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.4克，收率50.5%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于100mL甲基叔丁基醚中，加入氟化钾（4.2克，73 mmol）后，反应80℃搅拌1小时，向反应液中加入500mL水，500mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.3克，收率83.0%。核磁共振谱图数据同实施例1。                    
步骤5: 二甲氧基紫杉烷化合物7的制备
将7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) （0.30克，0.67 mmol）和化合物6（0.27克，0.67 mmol）投入10毫升无水甲苯中，加入4-二甲氨基吡啶（8.1毫克，0.067 mmol）充分溶解搅拌后，加入DCC（0.14克，0.67 mmol）,室温反应4小时后，反应液抽滤，滤液浓缩后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1）得产物0.58克，收率90.1%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤6: 7,10-甲氧基多西他赛的制备
将二甲氧基紫杉烷化合物7（0.50克，0.52 mmol）投入10毫升甲醇中充分溶解后，加入对甲苯磺酸（34.4毫克，0.2 mmol）后，室温反应4小时后，向反应液中加入足量水至有白色固体析出，抽滤，滤饼干燥后，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得产物0.38克，收率87.2%。相关检测谱图数据同实施例1。
实施例5 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1与步骤2同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升甲苯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-3146（7.04克，120 mmol），通入0.1MPa氢气后，加热至80℃反应8小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.50克，收率60.4%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL乙酸乙酯中，加入氟化钠（0.06克，1.46 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.30克，收率72.2%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤5与步骤6同实施例1。
实施例6 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1与步骤2同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升二甲苯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-2161（7.04克，120 mmol），通入1MPa氢气后，加热至130℃反应12小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.72克，收率87.0%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化胺（1.0 M in THF, 0.73 mL，0.73 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.40克，收率96.0%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤5与步骤6同实施例1。
实施例7 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1与步骤2同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升均三甲苯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-3124（7.04克，120 mmol），通入0.1MPa氢气后，加热至150℃反应8小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.37克，收率44.7%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化胺（1.0 M in THF, 0.73 mL，0.73 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)0.25克，收率61.6%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤5与步骤6同实施例1。
实施例8 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1与步骤2同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升乙酸乙酯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-3161（7.04克，120 mmol），通入1MPa氢气后，加热至80℃反应8小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.48克，收率58.0%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化胺（1.0 M in THF, 0.73 mL，0.73 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) 0.25克，收率61.6%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤5与步骤6同实施例1。
实施例9 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1与步骤2同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升乙酸叔丁酯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-4110（7.04克，120 mmol），通入0.1MPa氢气后，加热至80℃反应8小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.67克，收率81.0%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化胺（1.0 M in THF, 0.73 mL，0.73 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) 0.25克，收率61.6%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤5与步骤6同实施例1。
实施例10 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
步骤1与步骤2同实施例1。
步骤3: 7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4)的制备
将7,10-二甲硫醚-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物3)（0.95克，1.2 mmol）加入20毫升乙酸甲酯中充分溶解后，加入雷尼镍RTH-5110（7.04克，120 mmol），通入0.1MPa氢气后，加热至80℃反应8小时后，小心倾出反应液，雷尼镍以少量乙醇洗后，合并有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:1）得7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) 0.76克，收率91.9%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤4: 7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5)的制备
将7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物4) （0.50克，0.73 mmol）溶于5mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化胺（1.0 M in THF, 0.73 mL，0.73 mmol）后，反应室温搅拌16小时，向反应液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯分液后，有机相以饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产品。粗产品以10mL二氯甲烷打浆后，抽滤，得7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(化合物5) 0.25克，收率61.6%。核磁共振谱图数据同实施例1。
步骤5与步骤6同实施例1。
实施例11 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤1中，7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:1；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:1；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:1。反应温度为35℃，反应时间为8小时所得化合物2 HPLC纯度92.6%，收率70.2%。
实施例12 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤1中，7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三乙基氯硅烷的摩尔比为1:50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:100；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:100；反应温度为20℃，反应时间为168小时所得化合物2 HPLC纯度95.6%，收率74.9%。
实施例13 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤2中，7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与二甲亚砜的摩尔比为1:1；7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸酐的摩尔比为1:1；7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸的摩尔比为1:1； 反应温度为0℃℃；反应时间为120小时，所得化合物3收率为76.2%。
实施例14 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤2中，7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与二甲亚砜的摩尔比为1:1000；7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸酐的摩尔比为1:1000；7,10-羟基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸的摩尔比为1:1000； 反应温度为80℃；反应时间为2小时，所得化合物3收率为82.1%。
实施例15 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤3中，化合物3的合金的摩尔比为1:1；氢气压力为0.1MPa；反应温度为25℃℃；反应时间为120小时。化合物4的收率为63.1%。
实施例16 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤3中，化合物3的合金的摩尔比为1: 500；氢气压力为10MPa；反应温度为150℃；反应时间为2小时。化合物4的收率为70.1%。
实施例17 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤4中，7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与吡啶氢氟酸盐的摩尔比为1:1，反应温度为0℃℃，化合物5的收率为89.0%
实施例18 (R为三乙基硅基保护基，TES-)
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例步骤4中，7,10-甲氧基-13-三乙基硅氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与吡啶氢氟酸盐的摩尔比为1: 100，反应温度为80℃，化合物5的收率为92.3%
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括如下步骤：
（1）7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在硅烷保护剂和碱的作用下，在二甲基甲酰胺中反应，萃取得到的粗产物，再在锌粉和醋酸的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（2）13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在二甲亚砜、乙酸和乙酸酐的作用下，反应得到13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（3）13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在合金和氢气的作用下，在反应溶剂中反应得到13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（4）13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在含氟试剂作用下，在反应溶剂中反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
（5）7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在N,N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶作用下，在反应溶剂中与(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯)反应得到二甲氧基紫杉烷化合物；
（6）二甲氧基紫杉烷化合物在酸的作用下经过脱缩醛保护反应得到7,10-甲氧基多西他赛粗品，经柱层析，结晶，得7,10-甲氧基多西他赛；
其中，所述的硅烷保护剂为三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，所述的碱为咪唑，2-甲基咪唑，吡啶或三乙胺中的一种或多种；
所述的合金为雷尼镍RTH-2110 、RTH-2124、RTH-2146、RTH-2161、RTH-3110、RTH-3124、RTH-3146、RTH-3161、RTH-4110或RTH-5110中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1中，7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与硅烷保护剂的摩尔比为1:1-50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:1-100；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与锌粉的摩尔比为1:1-50；7,10-三氯乙氧羰基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与醋酸的摩尔比为1:1-100；所述反应溶剂为乙酸乙酯或甲醇或乙酸乙酯和甲醇以任意比例组成的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤1反应温度为20℃-40℃，反应时间为4小时-168小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤2中，13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与二甲亚砜的摩尔比为1:1-1:1000；13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸酐的摩尔比为1:1-1:1000；13位硅烷基保护的7,10-羟基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与乙酸的摩尔比为1:1-1:1000。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤2反应温度为0℃-80℃；反应时间为2-120小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤3中，13位硅烷基保护的7,10-二甲硫醚-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与的合金的摩尔比为1:1-500；氢气压力为0.1MPa至10MPa；反应温度为25℃-150℃；反应时间为2-120小时。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤3中，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、二苯基醚、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸甲酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤4中，13位硅烷基保护的7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与氟试剂的摩尔比为1:1-100；反应温度为0℃-80℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的步骤4中所述的氟试剂为四丁基氟化胺、吡啶氢氟酸盐、氢氟酸、氟化钾或氟化钠中的一种或几种；反应溶剂为甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、或乙酸乙酯中的一种或几种。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044364B (zh) * 2013-01-07 2016-01-20 重庆泰濠制药有限公司 一种卡巴他赛无定形晶及其制备方法
CN103450117A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法
CN104557798A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 神威药业集团有限公司 一种二甲氧基多西紫杉醇的制备方法
CN113666889B (zh) * 2021-09-07 2023-09-29 无锡紫杉药业有限公司 一种10-甲氧基多西他赛的制备方法
CN113754614B (zh) * 2021-09-29 2023-09-29 无锡紫杉药业有限公司 一种7-甲氧基多西他赛的制备方法
CN114751876A (zh) * 2022-01-24 2022-07-15 上海健佑生物科技有限公司 从9-双氢-13-乙酰基巴卡亭iii合成卡巴它赛和多西它赛的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1270586A (zh) * 1997-11-18 2000-10-18 阿文蒂斯药物股份有限公司 紫杉化合物类衍生物的制备方法
US6201140B1 (en) * 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US6218553B1 (en) * 1993-02-01 2001-04-17 The State University Of New York At Stony Brook Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6232477B1 (en) * 1996-03-25 2001-05-15 Aventis Pharma S.A. Methods of preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US20120149925A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-14 Liang-Rern Kung Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218553B1 (en) * 1993-02-01 2001-04-17 The State University Of New York At Stony Brook Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
US6201140B1 (en) * 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US6232477B1 (en) * 1996-03-25 2001-05-15 Aventis Pharma S.A. Methods of preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
CN1270586A (zh) * 1997-11-18 2000-10-18 阿文蒂斯药物股份有限公司 紫杉化合物类衍生物的制备方法
US20120149925A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-14 Liang-Rern Kung Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst

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